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    舒胸片有效成分組微乳化劑型改造后的藥效作用特點

    2010-01-29 08:26:14謝生榮戚建平孫紅爽傅繼華平其能
    中成藥 2010年11期
    關(guān)鍵詞:藥量血小板心肌梗死

    劉 雯, 謝生榮, 戚建平, 孫紅爽, 傅繼華, 平其能

    (中國藥科大學,江蘇南京211100)

    舒胸片(Shuxiong Tablet,SXT)處方由三七、紅花、川芎三味中藥組成,具有活血、祛瘀、止痛等功效,臨床上主要用于冠心病、心絞痛、心律失常等疾病的治療。我們根據(jù)舒胸片有效成分各自在藥材中的含量及舒胸片中各味藥材的比例[1-3],組合成舒胸片有效成分組(Shuxiong Tablet effective compounds group,SECG),包含三七總皂苷(Panax notoginsenosides,PNS),羥基紅花黃色素A(hydroxysaffloryellowA,HSYA),川芎揮發(fā)油(volatile oil of Rhizoma Chuanxiong,CVO)和阿魏酸(Ferulic Acid,F(xiàn)A)。前期研究表明,SXT與SECG在抗炎、鎮(zhèn)痛、抗凝血、抗血栓和心肌保護等方面的作用效果相同并具有相同的量效關(guān)系,提示SECG有可能代替SXT應(yīng)用于治療。

    微乳(ME)是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當?shù)谋壤园l(fā)形成的一種透明或半透明的、低黏度、各相同性且熱力學穩(wěn)定的溶液系統(tǒng),是一種新型給藥系統(tǒng)。本研究將SECG制成微乳劑型(Shuxiong Microemulsion,SME),通過 SECG 和SME在抗炎、抗凝血、活血化瘀和心肌保護作用方面的比較研究,探討進一步提高舒胸片有效成分組藥效作用的可行性。

    1 材料與動物

    1.1 劑量設(shè)置

    根據(jù)前期研究SECG給藥量設(shè)定[4],SECG小鼠給藥量取30.9 mg/kg,其中:PNS 19.5 mg/kg,HSYA 6.0 mg/kg,CVO 3.0 mg/kg,F(xiàn)A 2.4 mg/kg;大鼠給藥量取 20.5 mg/kg,其中:PNS 12.9 mg/kg,HSYA 4.0 mg/kg,CVO 2.0 mg/kg,F(xiàn)A 1.6 mg/kg。

    已制備的含藥微乳中有效成分組的含量為14.12%折算為SME給藥量為218.80 mg/kg,取中劑量的2倍及1/2倍為高、低劑量;大鼠給藥中劑量取 20.5 mg/kg(含 PNS 13.0 mg,HSYA 4.0 mg,CVO 2.0 mg,F(xiàn)A 1.6 mg),折算為 SME給藥量為146.3 mg/kg,取其2倍及1/2倍為高、低劑量。阿司匹林給藥量取200 mg/kg。

    1.2 主要試劑

    PNS,云南昆明制藥股份有限公司產(chǎn)品;HSYA,山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心;CVO,江西吉水同仁天然藥用油廠產(chǎn)品;FA,中國國藥集團上海化學試劑公司產(chǎn)品;含藥微乳,中國藥科大學藥劑實驗室提供,為油包水型(W/O);阿司匹林片,南京白敬宇制藥有限責任公司產(chǎn)品;Miglyol 840,德國sasol公司,批號:040416;一抗 Mouse polyclonal anti NF-(SC-8008,65kD)購自美國Santa Cruz公司,1:500;二抗IRDyeTM800-conjugated aiti-Mouse IgG購自美國Rockland公司,1:10 000。

    1.3 主要儀器

    T6紫外可見光分光光度計,北京普析通用儀器有限責任公司生產(chǎn);FA1004型電子天平,上海恒平科學儀器有限公司;SC—2000血小板聚集儀,北京賽科希德科技發(fā)展有限公司;半干式轉(zhuǎn)膜槽:美國Biorad公司;6131型核酸、蛋白質(zhì)含量測定儀:德國Eppendorf公司;Odyssey近紅外熒光掃描成像系統(tǒng),美國LI-COR公司。

    2 方法

    2.1 小鼠角叉萊膠足趾腫脹試驗

    昆明種小鼠60只,♀♂各半,隨機分為6組,即模型組,陽性對照組,SECG組,SME高、中、低劑組。每天灌胃給藥1次,給藥體積為0.25 mL/10 g。連續(xù)給藥4 d。末次給藥前禁食12 h,末次給藥后1 h,在小鼠的右后足皮下注射1%角叉菜膠0.03 mL,4 h后剪下雙足,稱重,并計算腫脹率。將致炎足充分剪碎,于2 mL生理鹽水中浸泡過夜,3 000 r/min離心5 min,取上清液,于278 nm處測吸光度(A),以吸光度與足重(g)比值作為PGE2含量。

    2.2 小鼠凝血時間試驗

    劑量設(shè)置、分組、給藥方法及禁食處理,參照方法2.1項。給藥1 h后,毛細血管眼眶取血,測定凝血時間。

    2.3 大鼠動靜脈旁路血栓試驗

    SD大鼠40只,♀♂各半,隨機分為5組:對照組,SECG組、SME高、中、低劑量組。每天灌胃給藥1次,連續(xù)14 d,第13天給藥后禁食12 h過夜,次日給藥40 min后,腹腔注射烏拉坦(10 mg/kg)麻醉,分離右頸總動脈和左頸外靜脈,以生理鹽水液充滿聚乙稀管,管中預先放入一段約4 cm長的一號手術(shù)絲線,開放動脈夾,立即開始計時,使血流通15 min后中斷血流,取出絲線稱血栓濕重,計算各組血栓抑制率并與對照組比較。實驗結(jié)果以血栓濕重和血栓抑制率表示。血栓濕重=(血栓+絲線重量)-絲線重量;血栓抑制率=(對照組血栓重-給藥組血栓重)/對照組血栓重×100。

    2.4 大鼠血瘀證模型試驗

    SD大鼠56只,♀♂各半,隨機分為7組,分別為對照組、模型組、阿司匹林組、SECG組、SME高、中、低劑量組。灌胃給藥14 d,每天1次,給藥的第13天按照文獻方法[5]采用皮下注射腎上腺素(Adr)方法造血瘀模型,造模后禁食12h過夜,次日清晨給藥后40min,乙醚麻醉,腹主動脈取血4.5 mL至3.8%0.5 mL枸櫞酸鈉抗凝管中,800 r/min 10 min,吸取黃色上清液,為富含血小板血漿(PRP);剩余液體再3 000 r/min 8 min,吸取上清液為貧血小板血漿(PPP)。使用血小板聚集儀,測定血小板聚集率。

    2.5 大鼠心肌缺血再灌注試驗

    動物分組與2.4項相同。灌胃給藥1次/d,連續(xù)14 d,末次給藥后40 min,大鼠經(jīng)腹腔注射20%戊巴比妥(45 mg/kg)麻醉后,切開氣管進行人工機械通氣(呼吸頻率60次/min,潮氣量1.2 L/kg),沿胸骨左緣第四肋骨間開胸,參照文獻方法[6],建立左冠狀動脈前降支結(jié)扎-開放心肌缺血-再灌注模型。

    (1)生化指標的測定:頸動脈取血按照試劑盒說明分別測定血清乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CK)、超氧化物歧化酶(SOD)活性和丙二醛(MDA)含量,按照說明書使用放免法測定腫瘤壞死因子(TNF-α)。

    (2)心肌梗死面積的測定:取出心臟,切片,TTC磷酸鹽緩沖液染色,10%甲醛固定24 h,呈深紅色區(qū)域為非缺血區(qū),而未被TTC染色的白色區(qū)域代表梗死區(qū)。沿著不同顏色的邊緣切下不同區(qū)域并稱重,分別以心肌梗死區(qū)重量(infarct weight,IW)占左室重量(weight of left ventrieular,WLV)的百一分比(IW/WLV)%、(WR/WLV)%反映心肌梗死范圍。

    (3)聚合酶鏈式反應(yīng)(Polymerase Chain Reaction,PCR):取心肌缺血再灌注區(qū)域的心臟組織,按異硫氰酸胍—酚—氯仿一步法提取總RNA。用核酸、蛋白質(zhì)含量測定儀檢測濃度及純度,并將mRNA調(diào)至1 g/L,-70℃保存?zhèn)溆?。反轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈式反應(yīng)(RT-PCR)中大鼠TNF-α的cDNA引物序列為,上游:5′-GGCTGTACCTTATCTACTCC-3′,下游:5′-TGACTCCAAAGTAGACCTGC-3′,cDNA 擴增產(chǎn)物長度為300 bp;內(nèi)參甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)的 cDNA引物序列為,上游:5′-GGTGCTGAGTATGTCGTGGA-3′,下 游:5′-ATGCAGGGATGATGTTCTGG-3′,cDNA擴增產(chǎn)物長度為356 bp。上述目的cDNA的PCR擴增條件為:分別經(jīng)過94℃ 30sec,60℃ 30sec,72℃ 1 min熱循環(huán),循環(huán) 30輪,終止延伸 72℃5min。PCR產(chǎn)物于1%瓊脂糖凝膠電泳,結(jié)束后于全自動凝膠成像分析系統(tǒng)進行灰度掃描,并計算各組相對灰度值(計算公式:相對灰度值=各組對應(yīng)泳道灰度值/對應(yīng)泳道GAPDH灰度值)。

    (4)免疫印跡分析(Western blot analysis):采用參考文獻方法[7]提取核蛋白,各樣本取定量核蛋白于10%聚丙烯酰胺凝膠進行電泳,分離的核蛋白隨后通過Biorad半干轉(zhuǎn)印系統(tǒng)電轉(zhuǎn)印30 min至PVDF膜,膜在封閉液中(10%脫脂奶粉溶于Tris鹽水緩沖液-PBS定容)37℃作用1 h封阻非特異性結(jié)合。一抗用PBST(PBS 990 mL-1%Tween-20 10 mL)稀釋至工作液濃度,1 500 μL/條,37℃恒溫搖床反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束后,用 PBST清洗3次,每次10 min。用PBST稀釋二抗至工作液濃度,1500 μL/條,37℃恒溫搖床反應(yīng)1 h(避光)。PBST洗膜2次,PBS洗膜一次,每次10 min。用Odyssey近紅外熒光掃描儀掃描進行定量分析。

    2.6 結(jié)果統(tǒng)計學處理

    3 結(jié)果

    3.1 小鼠角叉萊膠足趾腫脹

    試驗結(jié)果表明,SECG組及SME的高、中劑量組均可以抑制角叉萊膠導致的小鼠足趾腫脹,顯著提高小鼠足趾腫脹的炎性滲出物中PGE2含量(P<0.01)。其中SME中劑量組與SECG組具有明顯差異(P<0.01),說明相同劑量下,SME的效果明顯優(yōu)于SECG(見表1)。

    表1 SME對角叉萊膠致小鼠足趾腫脹的影響(±s,n=10)Table.1 Effect of SME on carrageenan-induced paw edema

    表1 SME對角叉萊膠致小鼠足趾腫脹的影響(±s,n=10)Table.1 Effect of SME on carrageenan-induced paw edema

    與對照組比較,*P<0.05;與對照組比較,**P<0.01;與SECG組比較,#P<0.05;與SECG組比較,##P<0.01。

    組別 給藥量/(mg/kg) 腫脹度/% PGE2吸光度/(A/g) PGE2濃度/(A/g)對照組-23.4±3.6 0.170±0.027 1.112±0.211阿司匹林組 200 9.7±3.7** 0.122±0.017** 0.764±0.106**SECG組 30.90 18.8±4.6* 0.140±0.014** 0.896±0.090**SME組 15.45 25.6±7.5 0.155±0.014 1.110±0.100 30.90 14.7±4.6**# 0.123±0.013**## 0.809±0.086**#61.80 8.8±2.6** 0.115±0.016** 0.708±0.081**

    3.2 小鼠凝血時間試驗

    結(jié)果表明,SECG組及SME各個劑量組均可以延長小鼠的凝血時間(P<0.01)。其中SME中劑量組與SECG組具有明顯差異(P<0.01),說明相同給藥劑量下,SME組的效果優(yōu)于SECG組(見表2)。

    表2 SME對小鼠凝血時間的影響(±s,n=10)

    表2 SME對小鼠凝血時間的影響(±s,n=10)

    與對照組比較,**P<0.01;與SECG組比較,##P<0.01。

    組別 給藥量/(mg/kg) 凝血時間/S對照組-77.1±19.7阿司匹林組 200 152.0±30.7**SECG組 30.90 139.9±28.9**SME組 15.45 143.1±17.1**30.90 196.8±49.5**##61.80 233.0±53.7**

    3.3 大鼠動靜脈旁路血栓試驗

    結(jié)果表明,SECG組及SME高、中劑量組均可以抑制血栓形成(P<0.05,P<0.01)。其中SME中劑量組與SECG組具有明顯差異(P<0.05),說明相同劑量下,SME組的效果優(yōu)于SECG組(見表3)。

    表3 SME對大鼠動靜脈旁路血栓形成的影響(ˉx ±s,n=10)Table.3 Effect of SME on thrombus in arteriovenous shut of rats

    3.4 大鼠血瘀證模型試驗

    結(jié)果表明,SECG組及SME高、中、低等劑量組均可以抑制血小板聚集(P<0.01),其中SME中劑量組與SECG組具有明顯差異(P<0.05),說明相同劑量下,SME的抑制血小板聚集的影響強于SECG(見表4)。

    表4 SME對大鼠血瘀證模型血小板聚集的影響(ˉ ±s,n=10)Table.4 Effect of SME on anti-platelet aggregation in modle of blood stasis of rats

    表4 SME對大鼠血瘀證模型血小板聚集的影響(ˉ ±s,n=10)Table.4 Effect of SME on anti-platelet aggregation in modle of blood stasis of rats

    與模型組比較,**P<0.01;與SECG組比較,#P<0.05。

    組別 給藥量/(mg/kg)血小板聚集率/%血小板聚集抑制率/%對照組-32.99±6.19 -模型組 - 65.70±12.14 -阿司匹林組 200 24.10±6.99** 63.29 SECG組 20.50 18.20±8.01** 72.28 SME組 10.25 27.28±8.71** 58.45 20.50 11.20±2.70**# 82.90 41.00 8.76±3.18**86.65

    3.5 大鼠心肌缺血再灌注模型試驗

    3.5.1 SME對大鼠心肌缺血再灌注模型心肌損傷后生化指標的影響

    結(jié)果表明,SECG組、SME組均能明顯抑制大鼠血清LDH、CK活性、MDA含量的升高并增強心肌組織SOD活性(P<0.01);與SECG相比,相同給藥量時SME能更明顯的抑制大鼠血清LDH、CK及心肌組織MDA含量的升高,并增強心肌組織SOD活性(P <0.05,P <0.01)(見表5)。

    表5 SME對大鼠心肌缺血再灌注模型心肌損傷后生化指標的影響(±s,n=8)Table.5 Effect of SME on CK,LDH,SOD activity and the content of MDA of rats in ischemia-reperfusion injury

    表5 SME對大鼠心肌缺血再灌注模型心肌損傷后生化指標的影響(±s,n=8)Table.5 Effect of SME on CK,LDH,SOD activity and the content of MDA of rats in ischemia-reperfusion injury

    與對照組比較,#P<0.05,##P<0.01;與模型組比較,*P<0.05,**P<0.01;與SECG組比較,$P<0.05,$$P<0.01。

    組別 給藥量/(mg/kg) CK/(U/mL) LDH/(U/L) SOD/(U/mL) MDA/(nmol/mL)對照組-1.11±0.24 5409±354 148.1±8.6 2.56±0.41模型組 - 3.26±0.24## 7 525±525## 77.8±5.6## 6.21±0.77##SECG組 20.5 2.12±0.18** 6 125±226** 112.4±10.2** 3.73±0.38**SME組 20.5 1.43±0.25**$$ 5 408±296**$$ 122.6±8.2**$ 2.71±0.48**$$

    3.5.2 SME對心肌缺血再灌注模型造模后心肌梗死面積的影響

    結(jié)果表明,與對照組比較,心肌缺血再灌注造模后,模型組心肌梗死面積急劇升高(P<0.01),SECG組、SME組均能明顯減少心肌梗死面積(P<0.01);相同給藥量時SME比SECG能更明顯的減少心肌梗死面積(P<0.05)(見圖1,表6)。

    3.5.3 SME對心肌缺血再灌注模型造模后血清TNF-α和心肌缺血再灌注區(qū)域TNF-α mRNA表達的影響

    圖1 SME對心肌缺血再灌注造模后心肌梗死面積的影響(±s,n=8)Fig.1 Effect of SME on the infraction size of rats in ischemia-reperfusion injury

    表6 SME對大鼠心肌缺血再灌注模型心肌梗死面積、TNF-α、缺血再灌注區(qū)域TNF-α的mRNA表達和 NF-кB 蛋白表達的影響( ±s,n=8)Table.6 Effect of SME on the infraction size,TNF-α,TNF-α mRNA expression and NF-кB proteins expression of rats in ischemia-reperfusion injury

    表6 SME對大鼠心肌缺血再灌注模型心肌梗死面積、TNF-α、缺血再灌注區(qū)域TNF-α的mRNA表達和 NF-кB 蛋白表達的影響( ±s,n=8)Table.6 Effect of SME on the infraction size,TNF-α,TNF-α mRNA expression and NF-кB proteins expression of rats in ischemia-reperfusion injury

    與對照組比較,*P<0.05,**P<0.01;與模型組比較,#P<0.05,##P<0.01;與SECG組比較,$P<0.05,$$P<0.01。

    組別 給藥量15模型組 - 51.61±7.24** 6.50±1.40** 0.219±0.041* 0.823±0.078**SECG組 20.5 29.17±4.38## 3.77±0.86## 0.129±0.018## 0.587±0.062#SME組 20.5 21.26±6.14##$$ 2.16±0.50##$$ 0.054±0.039##$ 0.437±0.057蛋白表達對照組 - 4.75±1.07 3.52±0.91 0.047±0.069 0.283±0.0/(mg/kg) 心肌梗死面積/% 血清TNF-α表達 缺血再灌注區(qū)域TNF-αmRNA 表達缺血再灌注區(qū)域NF-кB##$

    結(jié)果顯示,與對照組比較,心肌缺血再灌注造模后,模型組大鼠血清中TNF-α含量急劇升高(P<0.01),而SECG、SME均能明顯抑制血清TNF-α含量的升高(P<0.01),并使心肌缺血再灌注區(qū)域TNF-α mRNA表達顯著減少(P <0.05,P <0.01)。與SECG相比,相同給藥量時SME能更明顯抑制血清TNF-α含量的升高(P<0.05),并使心肌缺血再灌注區(qū)域TNF-α mRNA表達顯著減少(P<0.05)(見圖2,表6)。

    圖2 SME對心肌缺血再灌注區(qū)域TNF-α mRNA表達的影響(±s,n=8)Fig.2 Effect of SME on TNF-α mRNA expression of of rats in ischemia-reperfusion injury

    3.5.4 SME對心肌缺血再灌注造模后心肌缺血再灌注區(qū)域NF-кB蛋白表達的影響(圖3)

    圖3 SME對心肌缺血再灌注造模后心肌缺血再灌注區(qū)域NF-кB蛋白表達的影響( ± s,n=8)Fig.3 Effect of SME on NF-кB proteins expression of rats in ischemia-reperfusion injury

    結(jié)果表明,心肌缺血再灌注造模后,模型組大鼠缺血再灌注心肌區(qū)域NF-кB蛋白表達明顯增加(P<0.05),SECG組和SME組均能顯著降低大鼠心肌缺血再灌注區(qū)域NF-кB蛋白表達(P<0.05,P<0.01);與SECG相比,相同給藥量時SME能更明顯的抑制心肌缺血再灌注區(qū)域NF-кB蛋白表達(P<0.05)(見圖 3,表6)。

    4 討論

    中藥制成W/O微乳制劑口服時,不但能夠增加疏水性藥物的溶解度,如 HSYA[8,9];還可以因為將藥物包裹在微乳中從而避免胃腸道中代謝酶的降解,同時因為微乳的表面張力較低而易于通過胃腸壁的水化層,使藥物能夠直接與胃腸上皮細胞接觸,從而促進藥物的吸收。此外,微乳制劑也可經(jīng)淋巴管吸收,克服了肝臟的首過效應(yīng),從而提高了藥物的生物利用度[10]。Lyons等將易受胃腸道酶降解的N-乙?;咸烟?N-乙酰基胞壁酰二肽(GMDP)制成含中等鏈長脂肪酸的W/O微乳劑,其生物利用度從水溶液的(8.3±4.4)%提高到微乳劑型的(80.1 ±30.4)%[11]。

    實驗結(jié)果說明,舒胸片微乳劑型與有效成分組均能夠使前列環(huán)素PGE2升高,抑制足趾腫脹、抑制血栓形成、延長凝血時間和抵抗由ADP引起的血小板聚集,改善血液微循環(huán),并且統(tǒng)計結(jié)果顯示微乳化劑型優(yōu)于有效成分組,微乳化劑型的藥效與劑量呈依賴性,高中低劑量具有明顯的量效關(guān)系。同時微乳化劑型和有效成分組均能使心肌缺血再灌注過程中的各種內(nèi)源性抗氧化酶如SOD升高;使得脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA的生成減少;使肌酸激酶CK、乳酸脫氫酶LDH的活性降低,減少心肌梗死后的染色面積;使炎癥調(diào)節(jié)因子TNF-α血清中水平降低,心肌再灌注區(qū)域TNF-α的mRNA表達減少;使再灌注區(qū)域的核轉(zhuǎn)錄因子NF-кB的蛋白表達抑制。研究結(jié)果提示SME與SECG保護缺血再灌注心肌的作用機理,與抑制NF-кB信號通路活化,阻斷TNF-α的基因表達,從而保護內(nèi)皮細胞和心肌細胞損傷有關(guān)[12-13]。結(jié)果分析說明,微乳化劑型的藥效學作用比有效成分組更加明顯,并且在設(shè)置了高、中、低劑量的實驗中具有良好量效關(guān)系,這可能和微乳化劑型能夠增加其有效成分的體內(nèi)吸收,增加其生物利用度有關(guān)。

    我們前期研究先將SXT制成SECG,兩者在抗炎、鎮(zhèn)痛、抗凝血、抗血栓和心肌保護試驗中作用結(jié)果相同,量效關(guān)系相近,作用結(jié)果一致,研究結(jié)果顯示SECG可代替原處方SXT;此次研究再將SECG制成SME進行研究,得到結(jié)論說明微乳化劑型藥效學作用更佳,說明在中藥制劑中引進微乳技術(shù),可利用其優(yōu)勢解決某些問題,這可能是一個新的方向,但是還需要進一步的研究證明。

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