氟尿嘧啶緩釋劑對(duì)外生型年輕宮頸癌患者的療效

喻金梅 安云婷 郭 晨

目前，對(duì)于外生型的宮頸癌患者，特別是局部腫瘤巨大的患者，通常給予全身靜脈化療[1]或放療(組織間插植)[2]，待局部腫物縮小后再行手術(shù)治療，然而，對(duì)于年輕患者，放化療后的不良反應(yīng)及對(duì)卵巢功能的破壞，使患者生活質(zhì)量受到影響。本文初步比較傳統(tǒng)全身靜脈化療和局部化療及組織間插植三者的臨床療效和不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我們選取2009 年4月至2009 年10 月我院腫瘤科收治的30例宮頸癌患者，病理檢查確診為宮頸鱗狀細(xì)胞癌。均經(jīng)3名以上專業(yè)婦科腫瘤醫(yī)師(副高職稱以上)會(huì)診，F(xiàn)IGO臨床分期均為ⅠB2期-ⅡA期，年齡32～40歲，平均年齡34.5 歲,A組10例為組織間插植組，接受組織間插植；B組10例為TP(紫杉醇+鉑類)靜脈化療組；C組10例為氟尿嘧啶緩釋植入劑。 各組均經(jīng)過系統(tǒng)檢查，一般狀態(tài)良好，心、肝、腎等臟器功能正常，三組患者既往月經(jīng)規(guī)律，近3～6月個(gè)均未接受激素治療。

1.2 方法

將30例患者隨機(jī)分為3組，A組10例為組織間插植組，接受組織間插植。組織間插植治療,視腫瘤體積插植2～5 根針，根據(jù)腫瘤大小每間隔2 cm插入一針，源旁1 cm給予10 Gy，患者取截石位,常規(guī)消毒鋪巾,外生型宮頸癌插植一般不需麻醉，用窺陰器固定瘤體后,根據(jù)腫瘤大小,擬定插植針數(shù)、針間距,并按計(jì)劃進(jìn)行插植，首針應(yīng)從腫瘤中心開始,然后依照先左后右、先下后上的次序插針;插植前確定好進(jìn)針的深度(腫瘤表面至宮頸口的距離) 、針間距,平行進(jìn)針,避免損傷膀胱、直腸;插植完成后于陰道內(nèi)填塞無(wú)菌紗布以達(dá)到止血和固定施源器的作用。選擇相應(yīng)的傳導(dǎo)管與治療主機(jī)連結(jié)進(jìn)行治療。治療結(jié)束,依次拔針,若拔針后針孔出血可用紗布?jí)浩戎寡?/p>

B組10例為TP靜脈化療組，根據(jù)體表面積計(jì)算化療藥物的劑量，紫杉醇135～175 mg/kg，奈達(dá)鉑80～100 mg/kg。

C組10例為氟尿嘧啶緩釋植入組。氟尿嘧啶緩釋劑植入方法：患者取截石位，常規(guī)消毒外陰，用陰道擴(kuò)張器暴露宮頸，再次行陰道宮頸消毒，植入藥物，按照先周邊后中心多點(diǎn)給藥的原則，于腫瘤周邊及中心分多點(diǎn)植入5-Fu(5-氟尿嘧啶)顆粒，按照體表面積給藥600～800 mg。

每組均在治療后觀察放化療不良反應(yīng)，每天按國(guó)際不良反應(yīng)進(jìn)行登記，每3～5天復(fù)查血常規(guī)，治療前及治療后3周經(jīng)CT檢查測(cè)量宮頸腫物，判斷局部腫物消退情況，3個(gè)月后檢測(cè)卵巢血清FSH、LH、E2水平。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 宮頸腫物的評(píng)價(jià) 根據(jù)CT測(cè)定治療前和治療后3周宮頸腫物大小，結(jié)合婦科檢查結(jié)果( 3個(gè)以上婦科醫(yī)生)判斷腫瘤消退程度，以此評(píng)價(jià)臨床療效，參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟International Union Against Cancer(UICC)療效判定標(biāo)準(zhǔn)[3]。完全緩解(CR)：肉眼見腫瘤完全消失，無(wú)新病灶；部分緩解(PR)：腫瘤體積縮小≥50%，且無(wú)新病灶；病情穩(wěn)定(SD)：腫瘤體積縮小<50%，且無(wú)新病灶；病情進(jìn)展(PD)：腫瘤體積無(wú)縮小或有新病灶出現(xiàn)，其中以完全緩解和部分緩解為有效，病情穩(wěn)定和進(jìn)展為無(wú)效。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 參照抗癌藥物不良反應(yīng)的分度標(biāo)準(zhǔn)(WHO標(biāo)準(zhǔn))[4]進(jìn)行評(píng)估。

1.3.3 卵巢功能評(píng)價(jià) 治療前測(cè)定血清激素水平(血清FSH、LH、E2)，治療后3個(gè)月再次隨訪測(cè)定血清FSH、LH、E2水平，規(guī)定抽血時(shí)間均在月經(jīng)來潮的第3～5天上午九點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)用SPSS 13.0分析軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

30例患者年齡32～40 歲，平均年齡34.5 歲，組間比較無(wú)明顯差異，病理類型均為宮頸鱗狀細(xì)胞癌。FIGO臨床分期為ⅠB2期～ⅡA期,A組ⅠB27例，ⅡA期3例；B組ⅠB2期5例，ⅡA期5例；C組ⅠB28例，ⅡA期2例，三組間一般情況比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 宮頸腫物消退情況

A組完全緩解3例，部分緩解3例，臨床有效率為60%；B組完全緩解2例，部分緩解3例，臨床有效率為50%；C組完全緩解3例，部分緩解3例，臨床有效率為60%；三組治療均有效，宮頸腫塊消退效果較好，三組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

表1 3組臨床療效觀察(例)

2.3 不良反應(yīng)

A組中僅1例出現(xiàn)Ⅰ度骨髓抑制，2例出現(xiàn)輕度腹痛腹瀉，1例出現(xiàn)輕度尿頻，余無(wú)不良反應(yīng)，C組中10例化療后均未出現(xiàn)不良反應(yīng)，B組10例中8例出現(xiàn)了骨髓抑制，其中1例為Ⅳ度,2例為Ⅲ度骨髓抑制，4例為Ⅱ度骨髓抑制，10例均出現(xiàn)不同程度的惡心嘔吐，3例出現(xiàn)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，未出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)癥狀。三組中C組不良反應(yīng)最小。

2.4 卵巢功能

治療前三組血清激素水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;A組、C組治療前后激素水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異; B組治療前后比較，F(xiàn)SH、LH水平較治療前升高，E2水平下降，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示卵巢功能下降，見表2。

3 討論

由Wertheim式手術(shù)發(fā)展至今的經(jīng)腹廣泛性子宮切除合并盆腔淋巴結(jié)清掃仍是公認(rèn)的早期宮頸浸潤(rùn)癌(ⅠA2-ⅡB)的首選治療[5]。然而，腫瘤巨大者勢(shì)必給手術(shù)帶來困難。目前對(duì)于該問題主要采用術(shù)前的組織間插值治療，即將具有針狀外套的放射源直接插入腫瘤內(nèi)進(jìn)行放射治療。報(bào)道稱總有效率(CR+PR) 為77.8%[6]。相對(duì)于傳統(tǒng)的組織間插值具有副作用小的優(yōu)點(diǎn)，由于放療對(duì)于腫瘤周圍正常組織仍有影響,尤其對(duì)卵巢功能影響較大，導(dǎo)致年輕宮頸癌患者卵巢功能減退，提前出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。林巧稚婦科腫瘤學(xué)指出卵巢耐受量：約625～1 200 cGy[7]。本文放療組中較其他兩組FSH、LH升高，E2降低，出現(xiàn)了卵巢功能減退，證明放療對(duì)卵巢功能確實(shí)有損傷，對(duì)于年輕患者而言，勢(shì)必會(huì)影響生活質(zhì)量，為了避免卵巢功能的損傷，也可采用全身靜脈化療替代放療，宮頸癌常見的化療方案主要為TP方案，本文給予紫杉醇+鉑類的足量化療，化療后的不良反應(yīng)較大，1例為Ⅳ度,2例為Ⅲ度骨髓抑制，4例為Ⅱ度骨髓抑制。

表2 三組治療前后卵巢激素水平變化

近年來緩釋制劑的研究取得了很大的成績(jī),發(fā)展了控釋給藥系統(tǒng)和靶向給藥系統(tǒng)。新型高分子材料成為控釋給藥系統(tǒng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。傳統(tǒng)劑型的頻繁給藥,往往使血藥濃度波動(dòng)幅度大,或達(dá)不到有效血濃度或可能高出其許多倍,而增加了藥物的副作用; 植入用緩釋氟尿嘧啶為氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑,具有緩釋和靶點(diǎn)的雙重性,其氟尿嘧啶的緩慢釋放可繼續(xù)15天以上,持續(xù)給藥，使腫瘤快速脫落，覆蓋整個(gè)腫瘤增殖周期。操作簡(jiǎn)便，直視給藥。

對(duì)于肉眼可見的病灶,可以用植入針將藥物直接植入到腫瘤內(nèi)部,其在腫瘤內(nèi)有效藥物濃度擴(kuò)散半徑為3～6 cm。短期內(nèi)減小腫瘤負(fù)荷，提高下一步手術(shù)質(zhì)量。局部給藥，可以提高化療藥物在腫瘤中的濃度，提高藥效。美國(guó)5-Fu裸鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果[8]表明，應(yīng)用氟尿嘧啶緩釋劑植入可以減少術(shù)后淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)率明顯降低,50%的裸鼠在150天觀察期無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。中科院上海藥物研究所用中人氟安治療人胃癌SGC27901 裸小鼠移植瘤的藥效學(xué)[9]資料顯示，植入劑組抑瘤率明顯提高，同時(shí)，這種局部給藥的給藥方式使全身正常細(xì)胞藥量負(fù)荷很少,從而將氟尿嘧啶的毒性控制在最小范圍。因?yàn)閷m頸癌容易暴露，可以做到局部給藥，因此，采用長(zhǎng)效化療藥物-氟尿嘧啶緩釋劑局部植入。為此，改變給藥途徑，對(duì)于外生型的宮頸癌采取緩釋植入的方式給藥。國(guó)內(nèi)浦建文等[10]探討植入緩釋劑化療聯(lián)合放療對(duì)宮頸癌的治療價(jià)值，植入后檢測(cè)宮頸組織中氟尿嘧啶藥物濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)緩釋植入劑在治療宮頸癌中具有高濃度、直接、持久抗腫瘤作用，不良反應(yīng)輕，明顯改善中晚期宮頸癌的治療效果。本研究患者病例數(shù)少，隨訪周期也較短，有待于更多樣本量的研究。

[1] 戴淑真,姚 勤.先期化療在婦科惡性腫瘤治療中的應(yīng)用〔J〕.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2004,20(3):143.

[2] 邢月明,趙新萍,吳 偉,等.放療加手術(shù)治療Ⅱ期宮頸癌的療效分析〔J〕.中國(guó)輻射衛(wèi)生，2005,14(2):144.

[3] 連立娟.林巧稚婦科腫瘤學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2000：315.

[4] Rosenthal MA，Grigg AP,Sheridan WP.High dose busulphan/cyclophosphamide for autologous bone marrow transDlantation is associated with minimal nonhematopoietictoxicity〔J〕.Leu Lymphoma 1994，14：279.

[5] 劉熾明,郎景和.林巧稚婦科腫瘤學(xué)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社,2006： 367.

[6] 賀 敏.外生型宮頸癌術(shù)前組織間插植放療的療效觀察〔J〕.中國(guó)腫瘤,2006,15 (8):561.

[7] 林巧稚.婦科腫瘤學(xué)〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006： 88.

[8] Rashidi B,An ZL,Sun FX,et al.Efficacy of intra-hepatectomy 5-FU on recurrence and metastasis of human hepatocellular carcinoma in nude mice〔J〕.Int J Cancer,2001,91(2):231.

[9] 劉愛國(guó),梅蔚德,許健健,等.緩釋植入化療藥物的臨床研究進(jìn)展〔J〕.癌癥進(jìn)展雜志,2004,7(2):270.

[10] 浦建文.氟尿嘧啶緩釋劑植入配合放療在宮頸癌治療中的應(yīng)用〔J〕.腫瘤學(xué)雜志，2007,13 (6 ):497.