血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦對(duì)DN患者ET及TGF-β1水平的影響*

唐先格 付明燕 郭征東 黃東輝 孫田歌 東野光

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 泰安 271000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy DN)是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，也是造成終末期腎功能衰竭的原因之一。在我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)，糖尿病所致終末期腎功能衰竭的比例為15.0%左右[1]。近年來(lái)，臨床工作者試圖應(yīng)用ARB阻斷其發(fā)生、發(fā)展。我們通過(guò)檢測(cè)24小時(shí)尿白蛋白( 24h-UAlb)、血漿ET、尿TGF-β1在ARB干預(yù)治療前后水平的變化,探討ET、TGF-β1在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用及ARB腎臟保護(hù)作用的機(jī)制。

1 資料與方法

1. 1 臨床資料

按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇選取2009年6月～2010年2月在我院內(nèi)分泌科住院的糖尿病腎病患者52例(其中1型糖尿病12例, 2型糖尿病40例),病程5 年～16年,年齡28歲～65歲。DN診斷均經(jīng)腎穿刺病理活檢證實(shí)。并排除泌尿系感染、肝臟疾病、發(fā)熱、其他腎病、腎毒性藥物服用史、心絞痛發(fā)作、急性心梗及腦血管意外等情況。并除外使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)者?；颊哐恰⒀獕嚎刂圃诜€(wěn)定范圍內(nèi)(空腹血糖5～8 mmol/L,血壓<140/90 mmHg)，24 h尿白蛋白(UAlb)總量小于3.0 g。所有入選患者均均給予糖尿病低蛋白飲食(每日蛋白質(zhì)攝入量0.6～0.8 g/kg)，均注射胰島素治療，血糖穩(wěn)定后進(jìn)入試驗(yàn)，隨機(jī)分為治療組26例，口服纈沙坦片80 mg/d?？瞻讓?duì)照組26例,觀察時(shí)間3 個(gè)月。兩組的年齡、性別、病程、體重指數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，具可比性。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

患者每月復(fù)診1次,記錄體重指數(shù)、血壓,檢測(cè)空腹和早餐后2 h血糖、血脂、24 h-Ualb總量、血漿ET、尿TGF-β1。試驗(yàn)開(kāi)始和結(jié)束時(shí)查糖化血紅蛋白(HbA1c)。血糖采用葡萄糖氧化酶法,總膽固醇、甘油三脂采用酶法,均使用日立7170全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定。拜耳2000糖化血紅蛋白儀測(cè)定HbA1c,采用放射免疫法測(cè)定24 h-Ualb總量、TGF-β1、血漿ET。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

兩組患者治療前后血壓、體質(zhì)指數(shù)、血糖、TC、TG、HbA1c差異無(wú)顯著性(P>0.05)。纈沙坦干預(yù)后,治療組24 h-UAlb總量、尿TGF-β1、血ET明顯降低(P<0.05;P<0.01),有顯著性差異。對(duì)照組無(wú)明顯變化(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后各參數(shù)變化

3 討 論

大量研究表明,在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)起著血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)的雙重作用。ET是近年發(fā)現(xiàn)由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性肽，具有很強(qiáng)的收縮血管，促平滑肌細(xì)胞增殖的作用[2]。糖尿病患者血漿ET水平升高，引起腎血管收縮，腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，ET可強(qiáng)烈刺激系膜細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，導(dǎo)致系膜基質(zhì)堆積,腎小球毛細(xì)血管基膜增厚，腎小球硬化[3]。其與AngⅡ兩者之間具有正向調(diào)節(jié)作用[4]。ARB是一種高選擇性的AngⅡ-1型受體拮抗劑[5]，通過(guò)從受體水平阻斷AngⅡ的作用,致使ET轉(zhuǎn)換酶活性下降,保護(hù)血管內(nèi)皮功能,同時(shí)降低血管阻力,優(yōu)勢(shì)性的擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈,降低腎小球內(nèi)壓,改善腎小球基底膜的濾過(guò)屏障功能而達(dá)到部分保護(hù)腎功能的作用。隨著對(duì)ACEI及ATl-R(血管緊張素Ⅱ-1型受體)研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)AngⅡ的非血流動(dòng)力學(xué)作用如促進(jìn)TGF-β1分泌在DN發(fā)生、發(fā)展中也起者重要的作用。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),AngⅡ可以通過(guò)AT1-R刺激系膜細(xì)胞I型膠原、纖維連接蛋白(FN)mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá),促進(jìn)TGF-β1分泌增加。TGF-β1一方面可以刺激腎臟細(xì)胞增殖,另一方面可刺激腎臟細(xì)胞合成多種細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分,并抑制ECM的降解[6]。ARB可下調(diào)TGF-β1表達(dá),減少糖蛋白、膠原等ECM蛋自的表達(dá)和沉積,延緩腎臟肥大和纖維化進(jìn)程。本研究顯示, 2組患者在治療前后血壓、體質(zhì)指數(shù)、血糖、TC、TG、HbA1c差異無(wú)顯著性(P>0. 05), 24 h-UAlb排出總量下降(P<0. 05),尿TGF-β1分泌減少(P<0. 05),血漿ET水平顯著下降(P<0. 01)。提示AngⅡ受體拮抗劑纈沙坦可能通過(guò)拮抗AT1-R抑制腎臟局部腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng),降低腎小球內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)壓,同時(shí)減少細(xì)胞生長(zhǎng)因子及炎性介質(zhì)的生成和表達(dá),減輕腎臟細(xì)胞的增殖和ECM的積聚,起到降低尿蛋白、保護(hù)腎功能的作用。

[1] 姚建，陳名道.糖尿病腎病及其早期防治[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2002，18(4)：330.

[2] Meli S,Bruno CM.Endothelin and diabetic nephropathy: a new pathogenetic factor[J].Panminerva Med,2001,43(1):45-48.

[3] Lemley KV. A Basis for accelerated progression of diabetic nephropathy in pima indians[J].Kidney Int,2003,63(Suppl 83):38-42.

[4] Leehey DJ, Singh AK,Alavi N, et al. Role of angiotensinⅡin DN[J].Kidney Int, 2000, 58(2): 93-98.

[5] MartinsD,NorrisK. Combating diabetic nephropathy with drug therapy[J].CurrDiab Rep, 2001, 28(1): 148-156.

[6] EddyAA.Molecular insights into renal interstitial fibrosis[J]. J Am Soc Nephrol, 1996, 20(7): 2495-2508.