聽(tīng)覺(jué)驚跳反射前刺激抑制與聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)損失的研究

余新 綜述 王堅(jiān) 殷善開(kāi) 審校

聽(tīng)覺(jué)驚跳反射前刺激抑制(prepules inhibition of acoustic startle response, PPI)是一種準(zhǔn)確、有效評(píng)價(jià)動(dòng)物聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)處理簡(jiǎn)單或復(fù)雜信號(hào)的方法。與手術(shù)比較，PPI法具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)單、省時(shí)(可同時(shí)測(cè)試多個(gè)動(dòng)物)的優(yōu)點(diǎn)。PPI可用于研究各種病因如高頻聽(tīng)力損失、老年性聾、耳鳴等情況下聽(tīng)覺(jué)信號(hào)處理的改變，也可以應(yīng)用于很小的動(dòng)物，如生后14天的大鼠，因此可用于研究動(dòng)物聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的發(fā)育。本文將對(duì)PPI試驗(yàn)的背景、應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 驚跳反射(startle response)與聽(tīng)覺(jué)驚跳反射(acoustic startle response，ASR)

驚跳反射是指動(dòng)物對(duì)突然出現(xiàn)的強(qiáng)烈刺激(包括噪聲、閃光、觸碰等)產(chǎn)生的防御性行為反射，表現(xiàn)為突然的面部、頸部和肢體骨骼肌的運(yùn)動(dòng)。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可通過(guò)定量穩(wěn)定計(jì)(stabilimeter)測(cè)量驚跳反射，對(duì)人體可用電位計(jì)(potential meter)測(cè)量眼瞼運(yùn)動(dòng)的電位來(lái)量化驚跳反射。驚跳反射需要感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的協(xié)調(diào)與配合，由于可以客觀的記錄，驚跳反射長(zhǎng)期用來(lái)研究相關(guān)的神經(jīng)通路和功能活動(dòng)、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)整合。聲誘發(fā)的驚跳反射稱為聽(tīng)覺(jué)驚跳反射(ASR)，可用來(lái)觀察聽(tīng)覺(jué)功能以及聽(tīng)覺(jué)與其他中樞的相互關(guān)系。

ASR的神經(jīng)通路相對(duì)簡(jiǎn)單：聲刺激毛細(xì)胞，經(jīng)過(guò)聽(tīng)神經(jīng)和耳蝸腹核或耳蝸被蓋核[1],傳到網(wǎng)狀脊髓束最前部的尾側(cè)橋腦網(wǎng)狀核(caudal pontine reticular nucleus, PnC)，最后到脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，引起支配區(qū)域相應(yīng)伸肌和曲肌的運(yùn)動(dòng)。因此，ASR反射環(huán)路至少涉及三個(gè)神經(jīng)元。在嚙齒類動(dòng)物肌電圖中，ASR最少有5 ms的潛伏期，這也支持存在ASR反射環(huán)路。 PnC神經(jīng)元是驚跳反射環(huán)路的重要組成部分，目前常應(yīng)用聽(tīng)覺(jué)刺激來(lái)檢測(cè)驚跳反射行為與PnC的關(guān)系。

驚跳反射的強(qiáng)度大小和潛伏期受眾多因素的影響，如刺激強(qiáng)度和刺激間期、前刺激環(huán)境因素(背景噪聲、光線、前刺激、溫度)和藥物等。因此根據(jù)不同的目的,可設(shè)計(jì)多種實(shí)驗(yàn)方案,從而簡(jiǎn)單、有效地評(píng)估聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的變化。

Parham等[2]研究了小鼠的ASR與年齡和聽(tīng)力損失的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ASR在發(fā)育期呈增加趨勢(shì)，隨年齡增大到中年后下降，并且聽(tīng)力損失可加速這一過(guò)程。人類年齡與ASR的關(guān)系同樣明顯，Ornitz[3]報(bào)道，至少在8歲前ASR呈增長(zhǎng)趨勢(shì)；與年輕人(平均22歲)相比較老年人(平均69歲)ASR要小[4]。雖然ASR與骨骼肌運(yùn)動(dòng)力量有關(guān)，即年齡增大骨骼肌力量下降，ASR也下降，但是Krauter等[5]通過(guò)經(jīng)皮刺激驚跳反射發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的年齡因素對(duì)驚跳反射的影響比聲刺激的影響要小的多，從而認(rèn)為聽(tīng)功能改變是導(dǎo)致ASR下降更為重要的因素。

2 驚跳反射前抑制(prepulse inhibition，PPI)

在驚跳刺激(startle eliciting stimulus，SES)前適當(dāng)時(shí)間，給予一個(gè)一定時(shí)程和強(qiáng)度的閾下刺激(prepulse)，即不能引起驚跳反射的刺激(如短純音或閃光)，可以抑制驚跳反射，使動(dòng)物對(duì)驚跳刺激的反應(yīng)幅度減小，潛伏期也縮短，這一現(xiàn)象稱為驚跳反射前抑制。

2.1PPI的神經(jīng)通路 聲誘發(fā)的PPI通路由一系列中樞核團(tuán)組成，包括耳蝸神經(jīng)核、下丘(inferior colliculus，IC)、上丘、腦橋腳被蓋核。當(dāng)聽(tīng)覺(jué)刺激(前刺激)傳出時(shí)，信號(hào)通過(guò)耳蝸到下丘、上丘，再傳入腦橋腳被蓋核，從而抑制PnC，而該部位是引起驚跳反射的主要核團(tuán)。因此，當(dāng)隨后給出驚跳刺激時(shí)(前刺激后20～500 ms)，受抑制的PnC表現(xiàn)出對(duì)驚跳刺激的響應(yīng)減低[6]。Li等[7]通過(guò)研究介導(dǎo)PPI的神經(jīng)通路，發(fā)現(xiàn)IC在處理前刺激方面有極其重要的作用，而且可以抑制驚跳反射環(huán)路，IC破壞后，PPI減小或消失，而電刺激IC可以誘發(fā)PPI。通過(guò)復(fù)雜化的刺激來(lái)研究PPI時(shí)，發(fā)現(xiàn)可能有更高級(jí)的核團(tuán)參與其中，如丘腦[8]和皮層[9]。

2.2PPI應(yīng)用原理 PPI產(chǎn)生的前提是受試者能感受到前刺激[10]，驚跳反應(yīng)幅度的下降也提示受試者對(duì)前刺激的感知，由此可知只有受試者感知并處理前刺激后，才可抑制其后發(fā)生的驚跳反射。因此PPI提供了一個(gè)測(cè)量前刺激的方法，包括前刺激的絕對(duì)閾值和辨別閾值、前刺激的強(qiáng)度、頻率特性等。在以無(wú)聲間隔(silent gap)為前刺激信號(hào)的PPI實(shí)驗(yàn)中(gap-PPI)，背景噪聲中嵌入一個(gè)無(wú)聲間隔，動(dòng)物聽(tīng)到該間隔后，就抑制了隨后發(fā)生的驚跳反射。通過(guò)這種間隔PPI實(shí)驗(yàn)可以很方便、準(zhǔn)確的獲得動(dòng)物的間隔閾值，進(jìn)而反映了聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)時(shí)間分辨率[11]。

3 影響PPI測(cè)試的關(guān)鍵因素

3.1物理因素

3.1.1前刺激復(fù)雜化,PPI減弱 前刺激復(fù)雜化指增加前刺激難度，使受試者難以從背景噪聲中識(shí)別前刺激，如減小前刺激時(shí)程或加快刺激速率。Fitch[12]運(yùn)用配對(duì)兩個(gè)純音的oddball程序設(shè)計(jì)了一系列PPI實(shí)驗(yàn)，該系列程序采用“加速”模式，即within/between刺激間隔為40/140 ms、20/70 ms和10/60 ms，發(fā)現(xiàn)動(dòng)物在這三種測(cè)試模式下，PPI隨刺激速率增加而減弱；他們還運(yùn)用了更為復(fù)雜的oddball程序，即三個(gè)純音的序列，發(fā)現(xiàn)這種很復(fù)雜的前刺激下，即使是之前經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的有PPI經(jīng)驗(yàn)的動(dòng)物，它們的PPI表現(xiàn)也相當(dāng)差。由此可知前刺激越復(fù)雜，PPI越差。

3.1.2前刺激領(lǐng)先時(shí)間與PPI效應(yīng)的關(guān)系 在用間隔做PPI實(shí)驗(yàn)時(shí)，前刺激時(shí)程[也是無(wú)聲間隔時(shí)程(slient gap duration)]代表了需探測(cè)信號(hào)的時(shí)程，前刺激(即無(wú)聲間隔)結(jié)束至驚跳刺激開(kāi)始的時(shí)間為刺激間隔(interstimulus interval，ISI)，兩者之和即為前刺激領(lǐng)先時(shí)間。Leitner[13]認(rèn)為無(wú)聲間隔時(shí)程、刺激間隔和前刺激領(lǐng)先時(shí)間三者對(duì)PPI都有影響。ISI與PPI呈倒U形關(guān)系：ISI(<15 ms)很短時(shí)，前刺激實(shí)際上增強(qiáng)了ASR(易化作用)，隨著ISI增加，PPI增加。無(wú)聲間隔時(shí)程小于20 ms時(shí)，最佳ISI是50 ms，無(wú)聲間隔時(shí)程大于25 ms時(shí)，最佳ISI接近20～30 ms。Fitch等[12]在實(shí)驗(yàn)中觀察到無(wú)論是第一次實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物還是很幼小的動(dòng)物(生后14～16天)，在很困難的分辨條件下(如用人聲)，即使ISI(如50 ms)較長(zhǎng)時(shí)也能觀察到ASR易化。上述結(jié)果都表明受試者需要足夠的時(shí)間來(lái)有效處理刺激，從而使前刺激可以及時(shí)干預(yù)驚跳刺激環(huán)路，形成有效的PPI來(lái)顯著降低ASR。

3.2生理和心理因素

3.2.1年齡增加(到成年期)和經(jīng)驗(yàn)增加，PPI提高 早期研究表明PPI在第一次實(shí)驗(yàn)就可以引出，說(shuō)明PPI的形成和學(xué)習(xí)無(wú)關(guān)，但是Threlkeld等[14]在同一實(shí)驗(yàn)條件下，比較了有和無(wú)PPI經(jīng)驗(yàn)動(dòng)物的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)可以提高動(dòng)物PPI的發(fā)生率。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)可增加PPI，認(rèn)為是受試者通過(guò)訓(xùn)練對(duì)于前刺激注意力提高的結(jié)果[15]。Crofton[16]通過(guò)將前刺激和驚跳刺激的間隔設(shè)計(jì)為固定間隔和隨機(jī)間隔兩種模式測(cè)試PPI，發(fā)現(xiàn)PPI僅出現(xiàn)在隨機(jī)間隔組，這一結(jié)果有力支持了PPI經(jīng)驗(yàn)效應(yīng)中存在著聯(lián)想學(xué)習(xí)。

為觀察發(fā)育中小鼠PPI的變化，F(xiàn)riedman等[11]對(duì)同窩出生的P15和P35大鼠進(jìn)行單次PPI間隔實(shí)驗(yàn)，以避免學(xué)習(xí)與經(jīng)驗(yàn)的作用，當(dāng)采用時(shí)程為75 ms的無(wú)聲間隔時(shí)，P15小鼠抑制分?jǐn)?shù)為17%，P35小鼠抑制分?jǐn)?shù)為27%。P15小鼠尚處于聽(tīng)覺(jué)快速發(fā)育階段，此時(shí)聽(tīng)覺(jué)頻率范圍仍停留在中低頻區(qū)，而P35小鼠聽(tīng)力發(fā)育已經(jīng)完善，聽(tīng)覺(jué)頻率已經(jīng)發(fā)展到全頻。這種可聽(tīng)頻率帶寬的大小對(duì)時(shí)間分辨率相當(dāng)重要，也直接關(guān)系到能否探測(cè)到間隔，由此可知成年期前PPI隨年齡而增加的現(xiàn)象很大程度上是受聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育的影響。

Ludewig[17]選擇20至60歲健康人群進(jìn)行PPI實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雖然驚跳反射的幅度隨年齡減弱，但并無(wú)顯著性差異，提示聽(tīng)功能已發(fā)育完全的健康者PPI相對(duì)較穩(wěn)定。

3.2.2對(duì)前刺激的注意 受試者是否注意前刺激也是影響PPI的一個(gè)重要因素。Dawson[18]比較了受試者是否注意前刺激對(duì)PPI的影響的差異，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于受過(guò)訓(xùn)練忽視前刺激的受試者，注意前刺激的受試者PPI較高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，如果前刺激的強(qiáng)度和所用的背景噪聲相近以至于前刺激難以聽(tīng)到，在持續(xù)重復(fù)的PPI實(shí)驗(yàn)中較易出現(xiàn)習(xí)慣性即PPI下降，這可能是由于動(dòng)物注意力下降而減弱了探測(cè)前刺激的能力。值得關(guān)注的是，F(xiàn)ilion等[19]發(fā)現(xiàn)對(duì)PPI的影響與ISI有關(guān)，當(dāng)ISI較長(zhǎng)，如120 ms時(shí)，受試者注意前刺激可顯著提高PPI；而當(dāng)ISI為60 ms或更短時(shí)，PPI較少受注意力的影響，因此可以認(rèn)為是一種發(fā)生于低級(jí)通路的反射過(guò)程。故長(zhǎng)ISI實(shí)驗(yàn)要控制受試者的注意傾向?qū)PI的影響。

4 PPI的實(shí)驗(yàn)方法

4.1PPI設(shè)備及方法 實(shí)驗(yàn)應(yīng)在噪聲屏蔽良好的暗室里進(jìn)行，可同時(shí)測(cè)試多個(gè)動(dòng)物，主要裝置為載有敏感壓電轉(zhuǎn)換器的鐵籠，鐵籠大小根據(jù)動(dòng)物大小而定，以可限制動(dòng)物活動(dòng)為佳。驚跳刺激信號(hào)通過(guò)懸掛在鐵籠上方10 cm的高頻喇叭傳出，輸出前刺激信號(hào)的喇叭也懸掛于鐵籠上方。刺激信號(hào)由實(shí)時(shí)處理系統(tǒng)(RP2, Tucker-Davis Technologies, TDT)根據(jù)Brainware software (TDT)的指令發(fā)出。當(dāng)動(dòng)物發(fā)生驚跳反射后，軀體運(yùn)動(dòng)通過(guò)垂直力作用于鐵籠，經(jīng)鐵籠底部的壓電傳感器輸出信號(hào)，接入另一個(gè)實(shí)時(shí)處理系統(tǒng)(TDT)；驚跳反應(yīng)經(jīng)過(guò)放大(10-100X)和濾過(guò)(10～300 Hz)，正負(fù)峰間值通過(guò)BrainWare software (TDT)處理。當(dāng)驚跳刺激信號(hào)開(kāi)始后，系統(tǒng)有150～200 ms的計(jì)算時(shí)間(epoch of interest)，動(dòng)物驚跳反應(yīng)波峰值就在這個(gè)時(shí)間窗內(nèi)計(jì)算出來(lái)。

Gap-PPI的背景噪聲為75 dB SPL的白噪聲，驚跳刺激信號(hào)為115 dB SPL (持續(xù)時(shí)間20 ms, 上升/下降時(shí)間0.1 ms)，在驚跳刺激信號(hào)前60～160 ms內(nèi)插入不同時(shí)程的gap，實(shí)驗(yàn)間隔(inter-trial interval, ITI)為16～24 s，平均ITI為20 s，便于后面的刺激作為新刺激出現(xiàn)，避免了前面刺激產(chǎn)生的不應(yīng)期對(duì)后面刺激的影響，而且隨機(jī)變化的試驗(yàn)間隔時(shí)間較固定間隔更少出現(xiàn)驚跳反射的適應(yīng)性和防止動(dòng)物產(chǎn)生期待情緒。實(shí)驗(yàn)共分12組(0 ms間隔重復(fù)兩次作為驚跳反應(yīng)的基值)，每組重復(fù)11次，共有132次實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)步驟(圖1)：75 dB SPL持續(xù)背景噪聲；插入gap，75 dB SPL持續(xù)背景噪聲，驚跳刺激信號(hào)(20 ms 115 dB SPL)。沒(méi)有g(shù)ap的實(shí)驗(yàn)和上述順序是一樣的，即gap為0 ms。

4.2PPI的主要檢測(cè)指標(biāo) PPI主要檢測(cè)指標(biāo)是前刺激抑制率，即PPI%，表示前刺激對(duì)驚跳刺激的抑制程度，公式為PPI%=PP/P×100% ，其中PP表示有前刺激時(shí)誘發(fā)的波幅，P表示僅在驚跳刺激的條件下所誘發(fā)的波幅(即gap為0 ms)。100%表示無(wú)抑制，0%為完全抑制。對(duì)于間隔閾值的判定，以0 ms的ASR波幅值和不同gap下ASR波幅值進(jìn)行比較，有顯著性差異的即為間隔閾值。

圖1 gap-PPI信號(hào)模式圖

5 PPI的應(yīng)用

5.1PPI的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

5.1.1PPI在耳鳴研究中的應(yīng)用 Yang等[20]用水楊酸誘導(dǎo)大鼠耳鳴模型，在大鼠清醒狀態(tài)下，采用gap-PPI法客觀測(cè)出耳鳴的頻率范圍，為研究耳鳴的神經(jīng)生理機(jī)制開(kāi)辟了一個(gè)新途徑。Yang 用分別嵌于6、12、16 kHz純音中的50 ms的gap作為前刺激，引起的PPI值大約在55%左右。注射水楊酸后1 h，PPI值下降，并且16 kHz下降明顯,表明水楊酸誘導(dǎo)的耳鳴頻率集中在16 kHz，耳鳴填補(bǔ)了該背景噪聲的間隔，從而減小了該間隔的前抑制作用。在水楊酸注入2周后再次測(cè)PPI，結(jié)果和給予水楊酸前相同，提示耳鳴已消失。因此，利用PPI法可以通過(guò)gap的頻率特性得出耳鳴的頻率，更重要的是該法比以往的行為學(xué)方法如睡眠剝奪法、饑渴法更為簡(jiǎn)單、客觀和人性化，還可測(cè)量出不同水楊酸劑量誘導(dǎo)耳鳴的音調(diào)值和恢復(fù)時(shí)間。

5.1.2PPI在信號(hào)感知及辨別研究中的應(yīng)用 聽(tīng)覺(jué)時(shí)域分析由四部分組成：①時(shí)間分辨率；②跟蹤信號(hào)快速改變的能力；③時(shí)域的掩蔽方面，特別是前掩蔽和超射；④瞬時(shí)整合。時(shí)間分辨率是指聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)對(duì)聲音信號(hào)在時(shí)間上快速變化加以反應(yīng)的能力，可通過(guò)間隔測(cè)試來(lái)衡量，從而檢測(cè)聽(tīng)敏度是否缺陷[22]。間隔測(cè)試的主要指標(biāo)是間隔閾值，該值的大小反應(yīng)出聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)對(duì)時(shí)間上快速變化聲音相應(yīng)的靈敏度，已作為被試者聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)時(shí)間靈敏性的指標(biāo)廣為應(yīng)用。聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)通過(guò)時(shí)域和頻率整合提高時(shí)間分辨率，即當(dāng)信號(hào)時(shí)程增加和標(biāo)記間隔頻率帶寬增加時(shí)，受試者的時(shí)間分辨率提高，間隔閾值下降。

在gap-PPI中，間隔閾值通過(guò)比較gap下的ASR波幅與沒(méi)有g(shù)ap的ASR波幅(即gap為0 ms)是否有顯著性差異而得出。當(dāng)動(dòng)物探測(cè)到前刺激(即gap)，那么該gap下的ASR比無(wú)gap的ASR要小的多(P<0.05)。Clark等[21]對(duì)成年Wistar大鼠進(jìn)行了gap為0、2、5、10、20、30、40、50和100 ms的PPI實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)隨著gap時(shí)程延長(zhǎng)，ASR降低，當(dāng)gap為5 ms時(shí)，該gap下的ASR與無(wú)gap的ASR有顯著性差異，即成年Wistar大鼠的間隔閾值為5 ms左右。

Ison等[22]觀察小鼠不同帶寬下間隔閾值的改變，發(fā)現(xiàn)隨著帶寬增加，間隔閾值下降。在背景噪聲為2～4 kHz時(shí)，間隔閾值大于29 ms； 4～8 kHz時(shí)，間隔閾值為16 ms； 8～16 kHz時(shí)，間隔閾值為7 ms； 16～32 kHz和32～64 kHz的間隔閾值為2 ms；在2～64 kHz的背景噪聲下，間隔閾值也為2 ms。通過(guò)Ison的實(shí)驗(yàn)可知最低的間隔閾值是寬帶噪聲及高頻噪聲下獲得的，證明小鼠與人類一樣，也是通過(guò)整合各頻率的信息來(lái)獲得最佳時(shí)間分辨率。

5.1.3PPI在聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育研究中的應(yīng)用 Friedman等人[11]用gap-PPI研究發(fā)育中大鼠(P15、P35、P64)間隔測(cè)試閾值的變化，發(fā)現(xiàn)隨著大鼠的發(fā)育，間隔探測(cè)閾值下降，P15和P35大鼠的探測(cè)間隔是10～20 ms，P64大鼠是5～10 ms。而且經(jīng)過(guò)5天測(cè)試，所有年齡組的間隔探測(cè)閾值均下降，提示在發(fā)育早期和成熟期，感覺(jué)處理中存在依賴經(jīng)驗(yàn)的可塑性機(jī)制，為今后研究精細(xì)音調(diào)聽(tīng)覺(jué)分辨率機(jī)制，尤其是建立聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育改變的動(dòng)物行為學(xué)模型提供了依據(jù)。但P15大鼠的聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，且P10至P20是大鼠聽(tīng)覺(jué)發(fā)育最快的時(shí)期，因此連續(xù)5天測(cè)試后PPI的提高，不僅僅是經(jīng)驗(yàn)的影響，快速發(fā)育完善的聽(tīng)覺(jué)中樞也起了重要的作用，F(xiàn)riedman的實(shí)驗(yàn)沒(méi)有區(qū)別聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育和經(jīng)驗(yàn)的相互作用。間隔閾值和聽(tīng)覺(jué)頻率帶寬有很大聯(lián)系，P15鼠的頻率帶寬集中于中低頻，隨聽(tīng)覺(jué)發(fā)育，P35鼠的頻率帶寬已發(fā)展至全頻，所以這種年齡差異引起的間隔探測(cè)閾值下降，與頻率帶寬的增加也有關(guān)系?；仡櫼酝墨I(xiàn)，尚沒(méi)有在研究聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育中運(yùn)用特征性頻率聽(tīng)性腦干反應(yīng)(ABR)測(cè)出動(dòng)物聽(tīng)覺(jué)頻率范圍變化與PPI關(guān)系的報(bào)道，所以PPI與動(dòng)物早期聽(tīng)功能發(fā)育的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。

5.1.4PPI在年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失研究中的應(yīng)用 Willott等[23]用PPI研究C57鼠和DBA鼠由于年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失引起的聽(tīng)中樞行為感知的生理變化，實(shí)驗(yàn)中，前刺激為短純音，隨著年齡和聽(tīng)力損失的增加，C57鼠對(duì)于低頻前刺激的處理效率顯著增加(PPI增加)，DBA鼠和C57鼠表現(xiàn)相似，但增加速率更快，而相同年齡聽(tīng)力正常的CBA鼠沒(méi)有出現(xiàn)這種PPI改變，故Willott推測(cè)C57鼠和DBA鼠表現(xiàn)出的對(duì)低、中頻前刺激的反應(yīng)增加，可能是高頻聽(tīng)力損失后聽(tīng)覺(jué)中樞神經(jīng)可塑性的結(jié)果。Calford[24]發(fā)現(xiàn)正常鼠IC背側(cè)和背外側(cè)部分對(duì)低頻刺激閾值較低且閾上反應(yīng)很活躍， IC神經(jīng)元的最佳頻率由背側(cè)向腹側(cè)逐漸提高。DBA鼠和C57鼠耳蝸底部退化后，由于嚴(yán)重的高頻聽(tīng)力損失，耳蝸高頻區(qū)傳入到腹側(cè)神經(jīng)元的正常沖動(dòng)減少了，但是腹側(cè)神經(jīng)元并未就此進(jìn)入靜息狀態(tài)，它們對(duì)低頻和中頻刺激的閾值變得更接近于IC背側(cè)區(qū)域的神經(jīng)元。因此，高頻聽(tīng)力損失導(dǎo)致了IC音調(diào)地圖結(jié)構(gòu)的改變。DBA鼠高頻聽(tīng)力損失發(fā)生在第3周，IC已出現(xiàn)異常音定位結(jié)構(gòu)。這種高頻感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失伴隨聽(tīng)覺(jué)腦干上位和聽(tīng)皮層的改變，稱之為聽(tīng)力損失誘導(dǎo)(hearing-loss induced，HLI)可塑性變化。由于高頻敏感性下降，許多神經(jīng)元轉(zhuǎn)向處理仍可聽(tīng)到的中頻信號(hào)(尤其是12～16 kHz)，導(dǎo)致對(duì)中頻信號(hào)的反應(yīng)更加活躍。 這可解釋上述PPI測(cè)試中低、中頻短純音前刺激引起的PPI增加的現(xiàn)象。Turner[25]將電極植入DBA鼠IC進(jìn)行PPI實(shí)驗(yàn)，同時(shí)測(cè)量神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?，以觀察高頻聽(tīng)力損失對(duì)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢坏挠绊?，發(fā)現(xiàn)隨著高頻聽(tīng)力逐漸損失，在以4～16 kHz的短純音為前刺激時(shí)，IC中參與反應(yīng)的神經(jīng)元數(shù)量明顯增加，PPI也增加。這一研究結(jié)果與HLI可塑性變化結(jié)果相符，同樣說(shuō)明了對(duì)前刺激響應(yīng)的IC神經(jīng)元越多，PPI越強(qiáng)。

5.1.5高頻聽(tīng)力損失對(duì)低頻聽(tīng)力時(shí)間分辨率的影響 聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)通過(guò)整合各頻率通道的信息來(lái)提高時(shí)間分辨率，當(dāng)標(biāo)記間隔的帶寬增加時(shí)，間隔探測(cè)閾值降低；當(dāng)以寬帶信號(hào)作為間隔標(biāo)記時(shí)，聽(tīng)力障礙患者的間隔閾值明顯降低。Ison等[26]通過(guò)背景噪聲衰減形成PPI實(shí)驗(yàn)的前刺激，觀察C57鼠聽(tīng)力損失對(duì)時(shí)間分辨率的影響，結(jié)果顯示PPI隨著聽(tīng)力損失而下降，證明了高頻聽(tīng)力損失對(duì)時(shí)間分辨率有一定影響。

5.2PPI的臨床應(yīng)用研究 PPI可預(yù)測(cè)嬰兒言語(yǔ)能力。時(shí)間分辨率與言語(yǔ)感知能力有關(guān)，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)能否精確處理簡(jiǎn)短或快速變化聲音信號(hào)的能力，即指對(duì)聲音快速的時(shí)間處理(rapid auditory processing，RAP)是中樞聽(tīng)覺(jué)處理的重要影響因素，也是言語(yǔ)發(fā)育成功的基礎(chǔ)。RAP不足的兒童，雖然聽(tīng)力正常并且能分清聲音的先后次序，但對(duì)于簡(jiǎn)短或快速變化的聲音，他們的理解力和發(fā)音能力明顯下降。聽(tīng)到并理解語(yǔ)言的神經(jīng)處理過(guò)程大約在40 ms以內(nèi)，因此，RAP不足，可以直接影響日常交流和對(duì)長(zhǎng)段話語(yǔ)的有效處理。已有證據(jù)表明聽(tīng)覺(jué)處理系統(tǒng)受損是言語(yǔ)發(fā)育滯后和缺陷的特征[27，28]。言語(yǔ)、閱讀障礙的兒童，其神經(jīng)遷移區(qū)(neuromigrational)異常,如異位和多發(fā)性腦回小[21，29]。Peiffer[29]通過(guò)建立皮層畸形模型，用PPI證明原發(fā)性言語(yǔ)障礙與RAP有關(guān)，因此RAP能力不足，高度預(yù)示患兒隨后可能發(fā)生言語(yǔ)障礙[30，31]。PPI不僅可測(cè)試動(dòng)物的聽(tīng)覺(jué)辨別能力，還可用于研究言語(yǔ)發(fā)育和編碼，并且可以很好地衡量與人類言語(yǔ)障礙有關(guān)的認(rèn)知評(píng)定[32]。Benasich[33]用PPI測(cè)出RAP閾值，預(yù)測(cè)16～36月齡嬰兒言語(yǔ)理解力和發(fā)聲情況發(fā)現(xiàn)，較低的RAP閾值，預(yù)示著更好的言語(yǔ)能力。Trehub[34]發(fā)現(xiàn)6或12月齡嬰兒，如果在PPI測(cè)試中表現(xiàn)出上等水平，則在16～24個(gè)月可以學(xué)習(xí)到更多的詞匯與長(zhǎng)復(fù)雜句。

6 展望

PPI實(shí)驗(yàn)是一種準(zhǔn)確有效評(píng)估聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)時(shí)域處理的方法。PPI法比手術(shù)植入電極這一有創(chuàng)方法省時(shí)簡(jiǎn)單，更重要的是，PPI在第一次測(cè)試中就可以引出，而且可用于P14～15天的小鼠，因此PPI法廣泛應(yīng)用于復(fù)雜性聽(tīng)覺(jué)分辨率和神經(jīng)發(fā)育的研究。由于PPI實(shí)驗(yàn)存在經(jīng)驗(yàn)效應(yīng)，因此gap-PPI獲得的間隔閾值的穩(wěn)定性還有待于進(jìn)一步探討。但對(duì)于經(jīng)驗(yàn)依賴性聽(tīng)覺(jué)處理變化的研究，PPI不失為一種很好的研究方法，如經(jīng)驗(yàn)效應(yīng)對(duì)gap和其他聽(tīng)覺(jué)信號(hào)分辨能力的影響。同時(shí)，PPI實(shí)驗(yàn)的影響因素眾多，如何規(guī)范實(shí)驗(yàn)條件、優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方法也是今后關(guān)注和研究的內(nèi)容，將對(duì)實(shí)驗(yàn)溫度和前刺激與驚跳刺激之間的最佳聲強(qiáng)差進(jìn)行重點(diǎn)研究?？傊琍PI法較其他行為學(xué)方法能更人性化、簡(jiǎn)單、快速評(píng)估受試者聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)時(shí)域處理的改變，尤其適用于觀察發(fā)育過(guò)程中，有害(如被動(dòng)吸煙[35])或有益干預(yù)因素對(duì)聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育的影響。

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