胃食管反流疾病與分泌性中耳炎

周長華 綜述 高剛 孫建軍 審校

胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease，GERD)近十幾年已引起多學科的廣泛關注，本病定義為：胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管產(chǎn)生的臨床癥狀和/或由其產(chǎn)生的并發(fā)癥。GERD同時可伴有食管以外的呼吸系統(tǒng)、口腔及某些耳鼻咽喉科所致的多種臨床表現(xiàn)，如慢性咳嗽、哮喘、咽異物感、鼻竇炎、中耳炎等。研究表明，GERD的發(fā)病率呈上升趨勢，亞洲發(fā)病率約為6%[1]，歐美的發(fā)病率為10%～20%[2]。GERD與耳鼻咽喉疾病的相關性及其臨床表現(xiàn)的多樣性，導致其易誤診誤治，因此本文重點綜述GERD與分泌性中耳炎的關系及其最新研究進展，以期加深對兩者關系的認識。

1 GERD的發(fā)病機制

GERD的發(fā)病機制非常復雜，與其相關的學說如下：①一過性食管下括約肌松弛 (1ower esophageal sphincter，LES)，這一觀點已被廣泛接受，約50%～80%的 GERD反流癥狀與此有關。此外， LES靜息壓降低和對腹壓增高的反應性收縮功能異常也是GERD 可能的發(fā)病因素；②食管酸性液體暴露和持續(xù)時間與 GERD關系密切，這是目前應用抑酸劑治療該類疾病的重要依據(jù)。多項研究表明胃酸和膽汁共同參與了反流[3,4]；③食管黏膜屏障受損，食管體部蠕動減弱，致使食管對反流的清除能力減弱被認為是重要原因之一，這是增強胃動力、抗反流治療的理論依據(jù)；④幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori，HP)感染是可能的因素，HP感染對GERD的影響是HP相關性胃炎及其對胃酸分泌影響的后果。Delaney等[5]發(fā)現(xiàn)Barrett'食管患者 HP感染的檢出率很低，與對照組幾乎無差別。此外，還有食管內(nèi)膜高敏感、食管裂孔疝、遺傳因素等學說。

2 GERD的臨床診斷

除了典型的GERD主觀描述(如燒心、胃酸反流等)之外，目前認為24 h食管pH值測定是診斷GERD的主要方法之一。Wo等[6]認為食管pH值測定需符合以下4項：①pH下降且最低值低于4的時程≥5秒；②pH值從基礎值下降到最低值的時程<30秒；③咽喉部pH值下降伴有食管遠端電極的pH<4；④食管近端電極pH最低值>遠端電極的pH最低值。該檢測的敏感性可達 70%，而特異性也在80%以上，聯(lián)合食管膽汁監(jiān)測可提高 GERD 的診斷率，是臨床上最有診斷價值的方法之一。

質(zhì)子泵抑制劑(PPI)診斷性治療是應用較高劑量PPI在短時間內(nèi)(7 d)對懷疑胃食管反流病的患者進行診斷性治療。PPI試驗為非侵入性檢查，適用于任何人，并可在較短時間內(nèi)作出診斷，且敏感性較高，與24 h食管pH值及膽汁監(jiān)測結(jié)果相似，可達 80%左右[7]。

3 GERD與分泌性中耳炎

分泌性中耳炎 (otitis media with effusion，OME)是耳鼻咽喉科常見的疾病之一，尤其多發(fā)于兒童。其發(fā)病因素較多，如免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟、上呼吸道及上消化道生理解剖異常以及咽鼓管功能障礙(eustachian tube dysfunction，ETD)。ETD的兒童易反復發(fā)作，在引起ETD的各種原因中，胃食管反流 (GER)成為最近備受關注的熱點之一。ETD可能歸因于反流后酸性環(huán)境下的黏膜炎癥、膽汁酸的毒性以及酸的滲透作用，尤其是胃蛋白酶的水解破壞，這一系列反應都受蛋白水解活性調(diào)節(jié)[8]。

Heavner等[9]模擬了胃液接觸引起 ETD的實驗，發(fā)現(xiàn)一次性向鼓室內(nèi)灌注25 μl胃蛋白酶/鹽酸，可引起咽鼓管被動開放壓(passive opening pressure,POP)的升高。為進一步闡明GER和ETD的關系，作者觀察了胃蛋白酶/鹽酸反復接觸對咽鼓管功能的影響，將22只SD大鼠隨機分三組：I組 (n=6)為對照組，經(jīng)鼓膜將磷酸緩沖鹽溶液注入中耳腔；II組(n=8)和III組(n=8)為實驗組，分別注入 0．5 mg/ml和2.0 mg/ml胃蛋白酶(溶于0.01 N鹽酸)，每組注射量均為 35 μl。注射前先檢測咽鼓管功能基線，然后分別將胃蛋白酶/鹽酸或磷酸緩沖鹽溶液注入中耳腔，每周注射一次，注射4次，分別于注射后1、2、3和 7天測量咽鼓管功能。結(jié)果表明，反復胃蛋白酶/鹽酸處理可導致咽鼓管功能受損，POP明顯升高，且與接觸后的時間顯著相關，第3天達峰值，第7天恢復。上述結(jié)果提示，中耳腔黏膜暴露于胃蛋白酶和鹽酸中可引起大鼠ETD，該結(jié)果可為探討ETD和OME的發(fā)病機制提供線索。

Lieu等[10]對36名中耳炎反復發(fā)作或慢性中耳炎伴積液的患兒進行研究，采集了其中22人的中耳積液標本(所有患兒均符合鼓室造口術的標準)，檢測其中胃蛋白酶和胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)水平，同時患兒家長還完成了一份調(diào)查問卷，以評估孩子是否有GERD的癥狀，結(jié)果顯示，用蛋白水解法測出73%、用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)法測出約77%的患兒積液中胃蛋白酶和PG陽性，但問卷調(diào)查結(jié)果顯示患兒的GERD相關癥狀并不多于健康對照組。研究者并未指出積液中的胃蛋白酶和PG來源于胃液還是其它部位，因為這兩種蛋白質(zhì)還有可能來自血液或由中耳腔部位生成。Tasker等[11]運用酶聯(lián)免疫吸附法檢測了65例已行鼓室造口術的患兒中耳滲出液中的胃蛋白酶和PG水平，結(jié)果顯示59例患兒中耳滲液有胃蛋白酶和PG存在，且胃蛋白酶的濃度高于血清中生理濃度1 000倍，說明中耳滲液不是來源于血清漏出液。由此推測反流的胃內(nèi)容物可能進入鼻咽部和中耳，并指出 GERD可以引發(fā)慢性中耳炎，其滲出液是兒童聽力減退的重要致病因素。因此，中耳胃蛋白酶的存在可作為GERD食管外的一種表現(xiàn)，將來可能用抗反流藥來治療中耳炎，從而可以幫助許多患兒避免接受鼓膜造口術和其它有創(chuàng)治療。

Crapko等[12]用Western Blot法對20例已行鼓膜置管的分泌性中耳炎患兒的中耳滲液中胃蛋白酶含量進行分析，發(fā)現(xiàn)60%(12/20)的患耳中耳滲液胃蛋白酶陽性，含量為80～1 000 ng/ml，中耳積液的pH值為6.0～7.6，這也證明了中耳炎的發(fā)病因素及病理過程可能有胃食管反流的參與。

為了進一步證實胃酸反流參與了分泌性中耳炎的發(fā)病，Al-Saab等[13]先假設胃酸經(jīng)鼻咽部和咽鼓管到達中耳腔，然后檢測腺樣體組織和中耳滲液中的PG含量來證實這個假設。作者選取25例患分泌性中耳炎同時適合行腺樣體切除術的患兒作為病例組，選取29例無分泌性中耳炎但適合行腺樣體切除術的患兒作為對照組，對病例組患兒進行腺樣體切除術(同時取標本活檢)和鼓膜置管術(同時收集中耳滲液)，對照組也在腺樣體切除時留取標本。運用免疫組化法檢測腺樣體組織中的PG，運用酶聯(lián)免疫吸附法檢測中耳滲液中的PG。結(jié)果發(fā)現(xiàn)病例組腺樣體組織中PG含量明顯高于對照組，特別是在上皮組織(P<0.0001)和皮下組織(P<0.001)，病例組中84%的患兒中耳滲液中可檢測到PG，濃度為血漿的1.86～12.5倍。作者由此得出結(jié)論：胃酸可能經(jīng)鼻咽部和咽鼓管反流到達中耳腔從而在分泌性中耳炎的發(fā)病中扮演了重要的角色。Sone等[14]對60例不明原因的成年分泌性中耳炎患者進行了一份專門針對GERD的最新的問卷調(diào)查，同時檢測中耳積液PG含量，結(jié)果，有明顯GERD癥狀的患者中耳積液中PG濃度明顯高于無GERD癥狀者，接受PPI治療后，部分患者中耳積液中PG含量降低，同時這些患者GERD癥狀也減輕。

O'Reilly等[15]對患有中耳炎的兒童(n=509) 進行了流行病學調(diào)查，調(diào)查了年齡因素對中耳滲液中胃蛋白酶水平的影響，發(fā)現(xiàn)小于1歲尤其是6～8月齡兒童中耳積液中的胃蛋白酶水平明顯高于大于1歲的兒童，而大于1歲的OM患兒各年齡段間無明顯差別。同時還發(fā)現(xiàn)，20%(103/509)OM兒童中耳液能檢出胃蛋白酶，平均濃度為202.4±329.1 ng/ml(12.5～2 303 ng/ml)，而正常對照組兒童中耳液胃蛋白酶檢出率僅為1.4%(1/74)，平均濃度為66.7 ng/ml，這意味著胃蛋白酶很可能是分泌性中耳炎發(fā)病的獨立危險因素。作者還研究了中耳炎不同類型[干耳(中耳炎患者中沒有明顯滲出的患者)、漿液性、粘液性、膿性]滲出液中的胃蛋白酶含量的差別，發(fā)現(xiàn)干耳患者(193/509)中耳液胃蛋白酶陽性率為13%，明顯低于其他三組，膿性滲出液患兒(45/509) 中耳液胃蛋白酶陽性率為47%，明顯高于其他三組，粘液性和漿液性滲出液患兒中耳液胃蛋白酶陽性率分別為20%和27%，差異無明顯統(tǒng)計學意義。

4 針對GERD所致中耳炎的治療

由于GERD與分泌性中耳炎發(fā)病機制的關系還有待進一步研究，所以目前治療GERD所致分泌性中耳炎的方法也基本局限于消化科和耳鼻咽喉科的分別治療。GERD引起分泌性中耳炎最重要的原因之一是ETD，治療上則應從恢復咽鼓管功能上尋求突破。纖維鼻咽鏡下咽鼓管內(nèi)置管抽吸、擴張、注藥法，能從咽鼓管咽口的自然渠道直接操作，避免了鼓膜損傷，可達到全部抽出鼓室內(nèi)積液、解除鼓室粘連及擴張咽鼓管的目的。Poe等[16]對13例成人分泌性中耳炎患者進行激光咽鼓管成形術(laser eustachian tuboplasty，LETP)聯(lián)合藥物治療，在慢速視頻內(nèi)窺鏡下，用二極管或氬激光自后壁軟骨內(nèi)側(cè)板邊緣氣化黏膜和黏膜下軟組織，術后6月、1年、2年的有效率分別為36%(4/11)、40%(4/10)、38%(3/8)。作者認為LETP聯(lián)合藥物治療可能對慢性持續(xù)性咽鼓管功能障礙的患者有效，但尚需進行大樣本的對照實驗來證實。

除了耳鼻咽喉科針對性的治療外，臨床上可以通過處理GERD來治療胃酸反流導致的中耳炎，這有可能成為一項新的干預策略。其原理為：通過抑制胃酸的反流，控制胃蛋白酶逆行上移經(jīng)鼻咽部和咽鼓管進入中耳腔，從而避免部分臨床中耳炎的發(fā)生。

美國胃腸病學會于1995年發(fā)表了胃食管反流疾病(GERD)診治指南，并于 1999年和2005年兩次更新[17]。中華醫(yī)學會消化病學分會胃腸動力學組于2007年在西安達成胃食管反流疾病治療共識，對GERD的治療目標是：緩解癥狀、治愈食管炎、提高生活質(zhì)量、預防復發(fā)和并發(fā)癥。GERD的治療包括以下幾個方面：改變生活方式，如低脂低糖飲食、戒煙酒等；抑制胃酸分泌，PPI治療(常用奧美拉唑)；選擇性使用促動力藥物，如西沙比利；手術與內(nèi)鏡下治療則應綜合考慮、慎重決定[18]。但Spechler[19]發(fā)現(xiàn)胃底折疊術對抑酸治療無效者的咽喉癥狀無確切作用。

GERD及其相關性中耳炎的治療是一個值得重視的問題，既要考慮因果關系，也應分析主次順序，在選擇治療藥物、方法、時機和療程等問題上仍需進一步探索。

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