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    中藥滴丸劑研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景

    2009-11-26 07:58:56南莉莉
    上海醫(yī)藥 2009年10期
    關(guān)鍵詞:丸劑滴丸浸膏

    南莉莉 張 斌

    中圖分類號:R944.6文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A文章編號:1006-1533(2009)10-0460-03

    中藥滴丸劑是在中藥丸劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新劑型,以中醫(yī)藥學(xué)理論為基礎(chǔ),汲取現(xiàn)代劑型之所長,并與其它制劑技術(shù)相結(jié)合,符合現(xiàn)代制劑“三效”(高效、速效、長效)、“三小”(毒性小、反應(yīng)小、用量小)和“五方便”(生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用、攜帶、保管方便)的方向,故發(fā)展非常迅速,成為一種很有前途的中藥新劑型。近年來,隨著滴丸相關(guān)輔料和制備工藝研究的不斷深入和發(fā)展,滴丸劑這一劑型已得到廣泛應(yīng)用。本文就近年來中藥滴丸劑的研究現(xiàn)狀及發(fā)展前景作一綜述。

    1中藥滴丸劑及其歷史沿革

    1.1中藥滴丸劑

    系指中藥經(jīng)過加工提取后,與固體基質(zhì)加熱熔融成溶液混懸液或乳濁液,再滴入不相混溶的冷凝劑中,借助表面張力作用使液滴收縮并冷凝成固態(tài)而制成的制劑。

    1.2歷史沿蘋

    滴丸的研究始于20世紀(jì)50年代。1968年,我國蕓香油滴丸的試制成功揭開了中藥滴丸臨床應(yīng)用的序幕。1977年,我國藥典開始收載滴丸劑型(咳必清滴丸、氯霉素滴丸和度米分滴丸),使中國藥典成為國際上首個(gè)收載滴丸劑的國家藥典。自1998年復(fù)方丹參滴丸通過美國FDA臨床研究用藥申請后,滴丸劑倍受國內(nèi)矚目,2004~2005年間作為新劑型研究開發(fā)的滴丸劑就有香草醛滴丸、鹽酸普萘洛爾滴丸、丹皮酚滴丸、阿魏酸鈉滴丸和水飛薊素滴丸等。有關(guān)研究顯示,中藥滴丸是一種較理想、有發(fā)展前途的劑型。

    2中藥滴丸劑原料藥物的類型

    2.1原生藥材

    少數(shù)中藥由于本身成分較為單一,可直接加入到基質(zhì)中進(jìn)行成型。如中藥中的冰片主要含左旋龍腦,可以和蘇合香脂一起直接加入到聚乙二醇6000中熔融制成蘇冰滴丸。

    2.2中藥有效成分或有效部位

    為了克服滴丸載藥量小的缺陷,可采取先將中藥經(jīng)過提取、分離、純化、濃縮和干燥,獲得提取物(包括有效成分或有效部位),再用該提取物進(jìn)行滴丸成型工藝研究的方法,如益心酮滴丸中的總黃酮組分。許多中藥材中都含有揮發(fā)油,且大多數(shù)起治療作用。對此也可采取先提取揮發(fā)油,再進(jìn)行滴丸制備,如冠心丹參滴丸中的降香油。

    2.3中藥浸膏

    目前,大多數(shù)滴丸都是由中藥浸膏加適量的基質(zhì)來制備的。中藥浸膏主要采用干浸膏和稠浸膏兩種形態(tài),如復(fù)方黃芩耳用滴丸和黃連解毒滴丸中分別使用了復(fù)方稠浸膏和干浸膏。

    3滴丸劑的種類

    3.1速效、高效滴丸

    滴丸是利用熔融法制成固體分散體技術(shù)進(jìn)行制備的。滴丸進(jìn)入體內(nèi)后,基質(zhì)溶解,藥物以微細(xì)結(jié)晶、無定型微粒或分子形式釋出,具有溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高和療效好的特點(diǎn)。

    3.2緩釋、控釋滴丸

    緩釋是使滴丸中的藥物在較長時(shí)間內(nèi)緩慢溶出而達(dá)長效;控釋是使藥物在滴丸中以恒定速度溶出藥物,其作用可達(dá)數(shù)日以上。

    3.3溶液滴丸

    片劑所使用的潤滑劑、崩解劑多為水不溶性,故通常不能用片劑來配制澄明溶液。而滴丸可用水溶性基質(zhì)來配制,在水中可崩解為澄明溶液,如洗必泰滴丸可用于飲水消毒。

    3.4包衣滴丸

    滴丸劑同片劑、丸劑一樣,在需要時(shí)可包糖衣、薄膜衣等,如聯(lián)苯雙酯滴丸。

    3.5硬膠囊滴丸

    硬膠囊中可裝入不同溶出度的滴丸,以組成所需溶出度的緩釋滴丸膠囊,如聯(lián)苯雙酯的硬膠囊滴丸。

    3.6栓劑滴丸

    同水溶性栓劑一樣,滴丸也可使用聚乙二醇等水溶性基質(zhì),在腔道中由體液溶解產(chǎn)生作用。滴丸可經(jīng)直腸吸收而作用于全身,具有生物利用度高、作用快的特點(diǎn)。

    3.7腸溶滴丸

    使用在胃液中不溶而在腸液中溶解的基質(zhì),如酒石酸銻鉀滴丸是用明膠溶液作基質(zhì)成丸后,再用甲醛溶液處理,使明膠的氨基在胃液中不溶而在腸液中溶解。

    3.8脂質(zhì)體滴丸

    脂質(zhì)體為混懸液體,經(jīng)研究用聚乙二醇可制成固體劑型,方法是將十環(huán)的脂質(zhì)體在不斷攪拌下加入到熔融的聚乙二醇4000中形成混懸液后冷凝成型。

    3.9干壓包衣滴丸

    以滴丸為片心,壓上其它藥物組成的衣層,可融合兩種劑型的優(yōu)點(diǎn),如:鎮(zhèn)咳祛痰的咳必清氯化鉀干壓包衣片。

    4中藥滴丸劑的特點(diǎn)

    目前,常用的中藥滴丸制劑是將中藥的提取物(包括部分難溶性成分)加入到特定的載體(基質(zhì)或輔料)中,通過熔融法或溶劑一溶融法等固體分散技術(shù)制成的一種使藥物呈高度分散狀態(tài)的固體分散物。這種特殊的制備方法和工藝,不僅能增加某些難溶性中藥有效成分的溶解度、溶出速度和吸收速率,還能提高有效成分的生物利用度。因此,中藥滴丸與傳統(tǒng)的中藥制劑相比有如下優(yōu)點(diǎn)。

    1)速效、高效作用。以水溶性基質(zhì)制備的滴丸,溶散時(shí)限大多在5~15min,不超過30 min。舌下含服能經(jīng)口腔黏膜直接吸收人血,起效迅速。以固體分散技術(shù)制備的滴丸,符合Noyes-Whitney溶出速度方程de/dt=K·s·c,溶出速度隨表面積的增加而增加,能改善藥物的溶解性能,加快溶出速度,從而提高機(jī)體對藥物的生物利用度,使藥物發(fā)揮高效作用。

    2)緩釋、長效作用。以脂溶性載體制成的固體分散體的滴丸劑,具有緩釋、長效作用。此分散系可以看作溶散擴(kuò)散或骨架分散系,釋放理論與相應(yīng)的緩釋制劑和控釋制劑相同,有一級過程、Higuehi過程和零級過程。此種滴丸藥物從載體中緩慢釋放,維持藥物所需濃度,呈長效作用。如雷公藤滴丸用蟲蠟和硬脂酸為載體,以固體分散技術(shù)制備而成,具腸溶和長效作用。

    3)降低毒、副作用。傳統(tǒng)中藥一般體積較大、服用量大、口味不佳,有些藥物對胃腸道有刺激作用。以固體分散技術(shù)制成滴丸后,可增加藥物有效成分的溶解度、提高吸收率,從而減少劑量,減少對胃腸道的刺激性。與注射劑比較,滴丸劑在一定程度上保留了起效較快、生物利用度高的特點(diǎn),又可避免注射劑直接人血可能引起的急性毒性和過敏反應(yīng)。

    4)性質(zhì)穩(wěn)定、損耗率低。滴丸劑主藥在基質(zhì)中分散均勻,所以溶散時(shí)限、含量、外觀、重量穩(wěn)定,藥物損耗率低,且制備時(shí)間短、溫度變化范圍小,藥物穩(wěn)定性提高,適用于貴重藥、易氧化、易水解和揮發(fā)性藥品的制備。

    5)服用劑量小,貯存、運(yùn)輸、攜帶、使用方便。中藥滴丸劑與其它口服劑型比較,體積小、重量輕,攜帶、使用更加方便??煽诜部缮嘞潞?;不受飯前或飯后影響;分劑量使用更為方便,克服了某些藥物一次口服半片的不便;也可根據(jù)需要制成耳用滴丸、跟用滴丸等供臨床選擇。臨床應(yīng)用表明,局部應(yīng)用滴丸藥物具有濃度高、不易流失、藥效長、用藥次數(shù)少等特點(diǎn)。

    5中藥滴丸的工藝研究及質(zhì)量評價(jià)方法

    工藝對中藥滴丸的影響較大,如配方、滴制溫度及速度、滴管口徑、冷凝液的赫度、比重及溫度均可影響到滴丸的圓整度、硬度、溶散時(shí)間、丸重差異等。因中藥滴丸往往

    不是單一成分,在工藝研究中多借助正交試驗(yàn)、均勻設(shè)計(jì)等方法優(yōu)選最佳工藝,如葛月賓等就用正交試驗(yàn)法進(jìn)行了銀杏葉滴丸的處方和滴制工藝條件的篩選。

    藥物成分的分散狀態(tài)(分子、微晶或微粉態(tài))評價(jià)是滴丸形成固體分散體質(zhì)量評價(jià)的重要項(xiàng)目。主要方法有:平衡相圖法、x射線衍射法、差示掃描量熱法、紅外光譜測定法、顯微鏡法或電鏡掃描等。此外,也可用溶出度和生物利用度試驗(yàn)結(jié)果來評價(jià)中藥滴丸的質(zhì)量。

    6中藥滴丸劑存在的問題

    滴丸劑的研究和產(chǎn)業(yè)化面臨許多問題,如滴丸載藥量??;研制品種多為改劑型或單味藥,低水平重復(fù)現(xiàn)象嚴(yán)重;基質(zhì)和冷凝劑品種較少;制備工藝和審評標(biāo)準(zhǔn)沒有規(guī)范;缺乏具有批量生產(chǎn)能力并符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)基地;生產(chǎn)設(shè)備不成熟、運(yùn)行不穩(wěn)定等。

    中藥要制備滴丸必須精制,富集有效成分或有效部位。這雖然使滴丸成分明確,質(zhì)量易于控制,但因目前中藥有效成分研究,特別是復(fù)方配伍變化方面的研究不夠深入、全面,給滴丸的研究與生產(chǎn)帶來很大的難度。這些問題,嚴(yán)重制約了中藥滴丸制劑的研發(fā)和生產(chǎn)。

    7發(fā)展前景及展望

    7.1在中藥滴丸劑中應(yīng)用新輔料、新技術(shù)、新設(shè)備

    滴丸的研究和發(fā)展是與基質(zhì)和冷凝劑的發(fā)展分不開的,并與之相互促進(jìn)。近年來,隨著滴丸品種和數(shù)量的增多,基質(zhì)和冷凝劑的品種也有了一定的發(fā)展。常用基質(zhì)有聚乙二醇、甘油明膠、硬脂酸、蟲蠟、氫化油和植物油等,聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)為聚乙二醇類基質(zhì)酯化而成,是一獨(dú)具液面活性的水溶性基質(zhì),能夠增加水難溶性藥物的溶解度,利于藥物的吸收。冷凝劑常用液體石蠟、水、乙醇等,但自從蘇冰滴丸的改進(jìn)成形(首次采用甲基硅油作為冷凝劑)獲得成功,甲基硅油以其特有的表面張力低、黏度較大、利于滴丸成形和改善滴丸的圓整度等優(yōu)點(diǎn),已廣泛應(yīng)用于中藥滴丸的研究與生產(chǎn)。新型固體分散體載體泊洛沙姆(Poloxamer)在滴丸中的應(yīng)用也有報(bào)道。另外,異型滴丸機(jī)的出現(xiàn)提示,可以通過設(shè)備工藝研究,避免采用冷凝劑,從而擴(kuò)大復(fù)方中藥滴丸的適用范圍,解決目前困擾中藥滴丸劑研究和發(fā)展的基質(zhì)與冷凝劑問題。

    中藥滴丸作為一種新型制劑,其產(chǎn)生與發(fā)展是和當(dāng)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步分不開的。固體分散技術(shù)、包衣技術(shù)、包合技術(shù)、乳化技術(shù)、納米技術(shù)等最新技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用,必將為滴丸劑的發(fā)展提供更為廣闊的空間。新輔料、聚合物、新技術(shù)的應(yīng)用,將進(jìn)一步拓寬滴丸劑的應(yīng)用范圍。

    7.2中藥大滴丸將成為中藥滴丸劑的發(fā)展趨勢

    為解決丸重在70 mg以下的小滴丸服用粒數(shù)多、載藥量小的問題,進(jìn)一步拓寬滴丸技術(shù)在中藥處方中的應(yīng)用范圍,通過對滴丸成型理論的反復(fù)研究和實(shí)踐,開發(fā)出了可滴制70mg以上大規(guī)格滴丸劑。中藥大滴丸除具備常規(guī)滴丸的特點(diǎn)外,還有載藥量大、服用粒數(shù)少、制成緩釋劑可能性大、適應(yīng)組方范圍廣(組方藥味數(shù)可達(dá)10味以上)、滴制時(shí)可控性高、收率好等優(yōu)勢,既保留了滴丸劑的優(yōu)勢,又克服了常規(guī)滴丸劑的不足,符合人們對現(xiàn)代藥物制劑的基本要求和日益發(fā)展的臨床需要。滴丸劑是一種有發(fā)展前景的良好劑型,相信一定會有更多的藥物可以制成滴丸劑,由此提高中藥有效成分的生物利用度和療效。

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