阿爾茨海默氏病治療藥物臨床評價(jià)

馬培奇

中圖分類號：11971.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號：1006－1533(2009)10－0454－03

阿爾茨海默氏病(Alzheimers disease，AD)是導(dǎo)致癡呆的最主要原因，臨床上以認(rèn)知功能和功能能力進(jìn)行性地下降并出現(xiàn)行為和精神癥狀為特征。不過，AD的病因至今尚未完全明確。由于早期研究證實(shí)，AD發(fā)病與膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)的破壞有關(guān)，故制藥公司開發(fā)上市了兩類AD對癥治療藥物：一類是膽堿酯酶抑制劑，另一類為N－甲基－D－天冬氨酸(NMI)A)受體拮抗劑。本文根據(jù)薈萃分析和合并分析結(jié)果，就這兩類藥物的療效和耐受性等作一全面評價(jià)。

1膽堿酯酶抑制劑

現(xiàn)已獲準(zhǔn)上市的膽堿酯酶抑制劑包括他克林(tacrine)、鹽酸多奈哌齊(donepezil hydroehlorlde，以下簡稱為多奈哌齊)、酒石酸卡巴斯汀(Hvasfigmine tartrate，以下簡稱為卡巴斯汀)和氫溴酸加蘭他敏(galantamine hydrobromide，以下簡稱為加蘭他敏)4個(gè)藥物。其中他克林曾是全球范圍內(nèi)獲準(zhǔn)治療AD的第一個(gè)藥物和第一個(gè)膽堿酯酶抑制劑，但因該藥副反應(yīng)較大且存在較大的肝毒性，故在多奈哌齊等第二代膽堿酯酶抑制劑相繼上市后，目前臨床實(shí)際已極少應(yīng)用。

1.1多奈哌齊

多奈哌齊為乙酰膽堿酯酶的特異性和可逆性抑制劑，是迄今研究最廣泛的一個(gè)膽堿酯酶抑制劑。一項(xiàng)對15項(xiàng)多奈哌齊治療輕至中度AD的隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的合并分析證實(shí)，多奈哌齊5 mg／d和10 mg/d治療12、24和52wk均能顯著改善以《阿爾茨海默氏病評估量表——認(rèn)知分量表(ADAS－Cog)》和《簡易精神狀態(tài)診查表(MMSE)》得分變化衡量的認(rèn)知功能，同時(shí)對以《臨床醫(yī)師面訪印象變化量表(CIBIC plus)》衡量的綜合評估和以《神經(jīng)精神病學(xué)癥狀問卷表(NPI)》衡量的行為癥狀改善亦有一定益處。該合并分析還得出了如下結(jié)論：多奈哌齊低、高劑量治療的認(rèn)知功能改善作用相似，但認(rèn)知功能得分平均改善程度較低，且不應(yīng)被認(rèn)為具有臨床顯著益處(ADAS－Cog得分變化≤4分)。另一項(xiàng)對多奈哌齊治療各種嚴(yán)重程度AD和其它類型癡呆癥的隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的廣泛性回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊10 mg／d治療能夠顯著降低ADAS－Cog平均得分(降低2.80，P<0.001)，但MMSE得分沒有顯著變化。多奈哌齊治療亦能顯著改善CIBIC plus和《多套臨床癡呆評級總和量表(cDR)》得分(分別降低0.45和0.44，P均<0.001)。多奈哌齊的耐受性已在多項(xiàng)薈萃分析中得到評價(jià)，結(jié)果顯示該藥5 mg／d和10 mg／d治療都能被很好耐受。多奈哌齊組因副反應(yīng)而中止治療的患者比例高于安慰劑組。不過，一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，這種現(xiàn)象僅在使用多奈哌齊高劑量時(shí)才具顯著性。

1.2卡巴斯汀

卡巴斯汀為一強(qiáng)力乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制劑，和研究的程度均不及多奈哌齊。一項(xiàng)對11項(xiàng)卡巴斯汀隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的薈萃分析將各試驗(yàn)數(shù)據(jù)分為低劑量(1～4 mg/d)和高劑量(6～12 mg／d)并再按治療期(12、18和26 wk)進(jìn)一步分組進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)卡巴斯汀低、高劑量治療都能顯著改善ADAS－Cog和MMSE得分，其中高劑量組治療26 wk后獲得的得分改善最大。綜合評估得分方面，高劑量組在所有時(shí)間節(jié)點(diǎn)均獲改善，而低劑量組僅在26 wk時(shí)才呈顯著改善。高劑量組以《阿爾茨海默氏病協(xié)作研究——日常生活能力量表(ADCS－ADL)》衡量的功能能力也獲改善。但卡巴斯汀高劑量組因副反應(yīng)而中止治療的患者比例高于低劑量組。另一項(xiàng)薈萃分析比較了卡巴斯汀對疾病進(jìn)展迅速和認(rèn)知功能下降緩慢兩組AD患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展迅速患者能夠獲得更大的認(rèn)知功能改善。

1.3加蘭他敏

加蘭他敏除具膽堿酯酶抑制活性外，還能刺激煙堿受體釋放乙酰膽堿，增強(qiáng)膽堿能系統(tǒng)功能。一項(xiàng)對加蘭他敏治療AD的隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，加蘭他敏16～32 mg／d治療3和6個(gè)月均能顯著改善認(rèn)知功能，且ADAS－Cog得分改善>4分的患者比例較安慰劑組顯著更高。另一項(xiàng)對7項(xiàng)加蘭他敏16～32 mg／d治療AD的隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的合并分析也證實(shí)，加蘭他敏治療能夠顯著改善認(rèn)知功能，并對功能能力、綜合評估和行為癥狀改善有效。

1.4膽堿酯酶抑制劑間比較

一項(xiàng)對上述三種膽堿酯酶抑制劑治療輕至中度AD的隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的薈萃分析證實(shí)，膽堿酯酶抑制劑治療能較安慰劑顯著改善“綜合響應(yīng)”(定義為CIBIC plus或《臨床綜合印象變化量表》得分有所改善)和“認(rèn)知響應(yīng)”(定義為ADAS－Cog得分改善>4分，即此改善具有臨床顯著性)，且三種膽堿酯酶抑制劑在這兩指標(biāo)上的療效相似。該薈萃分析顯示，膽堿酯酶抑制劑治療組中獲得綜合響應(yīng)和認(rèn)知響應(yīng)的患者比例分別較安慰劑組多9和10個(gè)百分點(diǎn)，相應(yīng)的需治療數(shù)(NNT，指使1例患者達(dá)到預(yù)定療效需治療的患者數(shù))分別為12和10。另一項(xiàng)柯克倫數(shù)據(jù)庫(cochrane Database)合并分析考察了三種膽堿酯酶抑制劑與安慰劑對照治療各種嚴(yán)重程度AD的13項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果證實(shí)多奈哌齊、卡巴斯汀和加蘭他敏都能改善輕至中度AD患者的認(rèn)知功能、日?；顒?dòng)能力、行為癥狀和綜合評估得分，但這些改善的程度都僅在適度程度。該合并分析還發(fā)現(xiàn)，三種膽堿酯酶抑制劑間的療效沒有差異，但多奈哌齊的耐受性優(yōu)于卡巴斯汀。另一項(xiàng)旨在比較多奈哌齊和加蘭他敏療效的薈萃分析也證實(shí)，這兩藥物的認(rèn)知功能改善作用相似，且致ADAS－Cog得分變化幅度均較小。此外，其它合并分析發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊和卡巴斯汀對綜合評估得分的改善作用似較加蘭他敏更大一些。副反應(yīng)方面，多奈哌齊的發(fā)生率最低，卡巴斯汀的發(fā)生率最高。

在許多膽堿酯酶抑制劑的隨機(jī)、對照以及開放性試驗(yàn)中，行為癥狀常是研究的第二療效終點(diǎn)。一項(xiàng)近期完成的回顧性研究證實(shí)，接受膽堿酯酶抑制劑治療的大多數(shù)患者的NPI得分獲得改善，由此表明這類藥物對AD相關(guān)行為癥狀治療也有益。另一項(xiàng)薈萃分析評價(jià)了膽堿酯酶抑制劑對AD患者神經(jīng)精神病學(xué)癥狀的作用，結(jié)果顯示所有三種膽堿酯酶抑制劑都能改善NPI和ADAS一非認(rèn)知分量表得分。

2NMDA受體拮抗劑

谷氨酸能系統(tǒng)是除膽堿能系統(tǒng)外的又－AD治療靶的。有關(guān)研究已經(jīng)指出，AD中存在的過量谷氨酸會(huì)激活NMDA受體，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡?，F(xiàn)已獲準(zhǔn)上市的NMDA受體拮抗劑僅有鹽酸美金剛(memantine hydroehlo-ride，以下簡稱為美金剛)這一個(gè)藥物。美金剛屬非競爭性NMDA受體拮抗劑，能抑制NMDA受體的興奮性。體內(nèi)研究還顯示，美金剛能保持和恢復(fù)長時(shí)程效應(yīng)增強(qiáng)，故也具

神經(jīng)保護(hù)作用。需指出的是，美金剛至今仍是歐美批準(zhǔn)治療包括中至重度AD在內(nèi)的各種嚴(yán)重程度AD的兩個(gè)藥物之一(另一藥物為多奈哌齊)。

一項(xiàng)對6項(xiàng)美金剛治療AD的隨機(jī)、對照試驗(yàn)的合并分析發(fā)現(xiàn)，美金剛治療24 wk能較安慰劑顯著改善認(rèn)知、記憶和語言能力以及行為癥狀，同時(shí)其治療患者的認(rèn)知功能下降幅度也顯著更低。一項(xiàng)對6項(xiàng)美金剛隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的薈萃分析還考察了該藥對AD臨床惡化(定義為認(rèn)知功能、綜合評估或功能能力得分的下降)的影響，結(jié)果證實(shí)美金剛治療患者發(fā)生任何臨床惡化或顯著臨床惡化的比例顯著低于安慰劑組。另一項(xiàng)對6項(xiàng)美金剛治療中至重度AD的Ⅲ期、隨機(jī)、對照試驗(yàn)的薈萃分析評價(jià)了美金剛對認(rèn)知功能、功能能力、綜合評估和行為癥狀的作用，結(jié)果顯示美金剛能夠顯著改善這4種指標(biāo)的得分，但得分改善的程度與膽堿酯酶抑制劑改善認(rèn)知功能的作用相似。一項(xiàng)柯克倫數(shù)據(jù)庫薈萃分析還比較了美金剛治療輕至中度和中至重度AD的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)美金剛能較安慰劑顯著改善中至重度AD患者的認(rèn)知功能、綜合評估、功能能力和行為癥狀，但輕至中度AD患者接受美金剛治療卻僅可獲得認(rèn)知功能和綜合評估這兩種指標(biāo)的改善。即：美金剛治療中至重度AD更有效。美金剛的耐受性很好。多項(xiàng)合并分析結(jié)果表明，美金剛治療的副反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組間沒有顯著差異?？傊?，迄今為止的研究數(shù)據(jù)證實(shí)，美金剛治療中至重度AD不僅對綜合評估、功能能力和行為癥狀改善有益，而且能夠適度改善認(rèn)知功能，同時(shí)耐受性優(yōu)異。

3結(jié)語

盡管對總計(jì)包括上萬例AD患者的眾多隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)的合并分析或薈萃分析結(jié)果一致顯示，膽堿酯酶抑制劑和美金剛等現(xiàn)有AD治療藥物的療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但因衡量療效的量表得分改善程度多在適度程度，故臨床醫(yī)師對這種療效是否同時(shí)也具臨床顯著性尚有疑義。某些醫(yī)師相信，有關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，膽堿酯酶抑制劑能夠改善AD患者的認(rèn)知功能、綜合評估、功能能力和行為癥狀。不過，持此觀點(diǎn)的醫(yī)師亦坦承，許多試驗(yàn)的治療期(通常為6個(gè)月)太短，而臨床需要考察這類藥物的更長期療效。另外，由于許多重要試驗(yàn)存在方法學(xué)上的局限性，這些試驗(yàn)報(bào)告的數(shù)據(jù)也難被認(rèn)為具有臨床顯著性。為解決上述問題，目前臨床正在進(jìn)行多奈哌齊和加蘭他敏等的多項(xiàng)設(shè)計(jì)更為科學(xué)的長期研究(治療期≥2年)以及美金剛和加蘭他敏等的大型對照試驗(yàn)。

除此之外，隨著基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，β－淀粉樣蛋白和T蛋白是AD發(fā)病的關(guān)鍵神經(jīng)病理學(xué)因子，現(xiàn)臨床也在積極開發(fā)以β－淀粉樣蛋白和t蛋白等為作用靶的新型AD治療藥物(見表1)。一旦這些新藥在今后獲準(zhǔn)上市，AD治療方案及其療效可望得到相應(yīng)的優(yōu)化和提高。