王 輝
【摘要】 他汀類藥物已廣泛應(yīng)用于臨床高脂血癥的治療,新的臨床應(yīng)用實驗表明,他汀類藥物不僅可降低血脂水平,相對急性冠脈綜合征的患者,盡早服用他汀類藥物可有效降低心腦血管危險。而且還有抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抑制血栓形成及對血管平滑肌作用等非降脂功能。本文就他汀類藥物對心血管疾病的作用進(jìn)行綜述。
【關(guān)鍵詞】他汀類藥物;臨床應(yīng)用
他汀類藥物為內(nèi)源性膽固醇合成的限速酶羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,可減少膽固醇的生物合成,加強血液中低密度脂蛋白(LDL)及其前體的清除,降低三酰甘油水平,升高高密度脂蛋白,是目前公認(rèn)的降脂藥物。上市的品種有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀等[1,2],通過使用他汀類藥物可使部分動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展減慢或回縮,另外他汀類藥物的非降脂作用也日益受到重視。近年來,圍繞他汀類
藥物進(jìn)行的多項試驗取得一些進(jìn)展。現(xiàn)總結(jié)介紹如下。
1 抗血栓形成
動脈中血小板血栓形成的重要因素是切變應(yīng)力對血小板的作用和血管性假血友病因子(vWF)的參與,動脈粥樣硬化斑塊處的狹窄部位導(dǎo)致高切變應(yīng)力的發(fā)生,在vWF存在下,導(dǎo)致血小板聚集,血小板與血液凝固系統(tǒng)之間的相互作用是血栓形成的重要機制。脂質(zhì)斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成是急性冠脈事件發(fā)生的主要原因。當(dāng)斑塊破裂時暴露出內(nèi)膜下膠原纖維,激活由組織因子介導(dǎo)的外源性凝血途徑,導(dǎo)致急性血栓形成。而他汀類藥物可抑制人體巨噬細(xì)胞組織因子的表達(dá),抑制外源性凝血過程。研究表明,阿伐他汀通過上調(diào)內(nèi)皮源性一氧化氮合成酶(eNOS)的作用而減少血小板的聚集;對臨界性高膽固醇血癥患者應(yīng)用小劑量阿司匹林和辛伐他汀治療可以減少凝血酶的生成。阿伐他汀和普伐他汀誘導(dǎo)纖容酶原活化酶抑制劑21的生成,調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞纖維蛋白溶解因子的表達(dá),抑制血栓形成。
2 穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊
冠心病的臨床表現(xiàn)取決于冠狀動脈粥樣硬化斑塊的生物學(xué)特性,如不伴有血栓形成,單純冠脈狹窄表現(xiàn)為無癥狀或穩(wěn)定型心絞痛。若不穩(wěn)定斑塊出現(xiàn)裂縫、靡爛或破裂,并誘發(fā)血栓形成,造成不同出現(xiàn)裂縫、糜爛或破裂,并誘發(fā)血栓形成,造成不同程度的冠脈阻塞,則臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死甚至猝死。因此,穩(wěn)定粥樣硬化斑塊,防止斑塊破裂,具有重要的臨床意義。脂質(zhì)的沉積,巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤增多,膠原纖維和平滑肌細(xì)胞減少,基質(zhì)金屬蛋白酶(I岫IPs)增加使動脈粥樣硬化減少,是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的內(nèi)在特征。他汀類藥物可減少巨噬泡沫細(xì)胞的大小和脂紋面積,減少炎癥細(xì)胞,抑制泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生的MMPs,穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊。
3 他汀類藥物治療急性冠脈綜合征(ACS)
ACS如心內(nèi)膜下心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛等是造成患者死亡和殘疾的重要原因,患者多由于動脈粥樣硬化斑塊破裂而引起出血、血栓而發(fā)生ACS。他汀類藥物由于可改善細(xì)胞內(nèi)皮功能,具有抗炎、穩(wěn)定斑塊,使部分斑塊進(jìn)展減慢或回縮的功效,故可有效用于ACS。冠心病二級預(yù)防研究已證明,他汀藥物可有效預(yù)防心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛,新的證據(jù)表明,ACS患者應(yīng)盡早服用他汀類藥物。急性心肌梗死中普伐他汀與溶栓治療的聯(lián)合應(yīng)用即普伐他汀土爾其試驗(PTT),觀察了150例心肌梗死后6 h內(nèi)接受溶栓及普伐他汀(40 mg)治療的患者,結(jié)果顯示,6個月后普伐他汀組非致死性心肌梗死、再發(fā)心絞痛及住院死亡較對照組顯著降低。血管造影發(fā)現(xiàn),普代他汀組患者冠狀動脈開放和再狹窄率也得到改善,研究人員認(rèn)為,可能是由于普代他汀獨立于降脂之外的穩(wěn)定斑塊作用。普伐他汀在急性缺血綜合征中的應(yīng)用研究(PAIS)初步結(jié)果表明,對急性心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛患者,入院48 h內(nèi)服用普伐他汀40 mg,用于早期干預(yù)ACS是可行和安全的。降低膽固醇對缺血和內(nèi)皮功能的作用研究(RECIFE)首次證實,ACS早期使用普伐他汀能迅速改善內(nèi)皮依賴性血管擴張,治療6周后普伐他汀可使臂動脈內(nèi)皮依賴性流量介導(dǎo)的血管擴張增加42%,有關(guān)ACS早期他汀類藥物治療的其他正在進(jìn)行中的研究還有“A ToZ”研究,最初的A階段研究替羅非班加普通肝素或低分子肝素的作用,其后的Z階段觀察辛伐他汀對心血管死亡、心肌梗死和因ACS再住院的影響。PROVEIT研究采用阿托伐他汀和普伐他汀對照,在事件發(fā)生10天內(nèi)開始給藥,觀察對冠心病死亡、再梗死、腦卒中、因不穩(wěn)定心絞痛住院和CABG及PTCA的影響。這些試驗結(jié)果將可能為他汀類藥物用于ACS提供更多的論據(jù)。
參考文獻(xiàn)
[1] 錢衛(wèi)沖.國產(chǎn)辛伐他汀治療高膽固醇血癥的療效中國新藥雜志,2000,9(6):407-409.
[2] 陸宗良,杜保民.阿托伐他汀長期治療純合子家族性高膽固醇血癥1例.中國新藥雜志,2000,9(6): 403.
[3] 陳金明,吳宗貴,黃佐,等.普伐他汀對成功冠脈成形術(shù)患者的影響.中國臨床藥理學(xué)雜志,2000,16(2):102-105.