丙肝相關(guān)性自身免疫性甲狀腺疾病患者甲狀腺自身抗體變化特點研究

袁孟偉++++++苑文雯++++++戴亮++++++丁揚++++++王璐瑤++++++李伯安++++++王晗

[摘要] 目的 研究慢性丙型肝炎患者（CHC）治療過程中出現(xiàn)甲狀腺自身抗體（TA）特點及TA與甲狀腺功能預(yù)后間關(guān)系。 方法 收集2010年7月～2016年9月解放軍第三〇二醫(yī)院以干擾素α（INF-α）為基礎(chǔ)抗病毒治療的CHC患者115例，隨訪中根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，分成橋本甲狀腺炎（HT）組（HT組）、彌漫性甲狀腺腫（GD）組（GD組）以及未進展成自身免疫性甲狀腺疾病（AITD）組，另選擇乙型病毒性肝炎（HBV）感染伴發(fā)AITD患者8例為HBV伴發(fā)AITD組，無肝炎病毒感染的單純AITD患者47例為單純AITD組。比較各組及甲狀腺功能不同轉(zhuǎn)歸（緩解組、惡化組）CHC患者TA[包括抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）、抗過氧化物酶抗體（TPO-Ab）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）]滴度差異情況。 結(jié)果 ①115例CHC患者隨訪過程中24例（20.9%）發(fā)生AITD，5例（4.3%）為GD，19例（16.5%）為HT，GD組、HT組、及未進展成AITD組患者TA水平間差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。②HBV伴發(fā)AITD組及單純AITD組TA水平與GD組比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01），與HT組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。③緩解組（15例）患者TPO-Ab、TRAb均值顯著低于惡化組（9例）（P < 0.05），緩解組TG-Ab均值略低于惡化組（P > 0.05）。 結(jié)論 應(yīng)用INF-α治療的CHC患者易誘發(fā)AITD，并且TA在不同種類AITD患者中存在各自特點，TPO-Ab、TRAb較TG-Ab可能在患者臨床調(diào)整治療方案調(diào)整和甲狀腺功能預(yù)后判斷方面更加敏感。

[關(guān)鍵詞] 慢性丙型肝炎；甲狀腺功能異常；甲狀腺自身抗體；橋本甲狀腺炎；Graves病

[中圖分類號] R512.63 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）02（b）-0117-04

[Abstrat] Objective To investigate the character of autoimmune thyroid antibodies （TA） titer and the relationship with prognosis in patients with chronic hepatitis C （CHC） during the treatment. Methods From July 2010 to September 2016， in NO.302 Hospital of PLA， 115 CHC patients received IFN-α therapy were selected， according to clinical presentation and laboratory results， they were divided into Hashimoto's thyroiditis group （HT group）， Graves group （GD group） and none AITD group， and 8 patients with HBV infected combine AITD were selected as HBV combine AITD group， 47 AITD patients without hepatitis virus infection were selected as simple AITD group. The titer of autoimmune thyroid antibodies （TG-Ab， TPO-Ab， TRAb） of all groups and different outcomes （remission group， deterioration group） of CHC patients were compared. Results Among 115 CHC patients， 24 patients （20.9%） occured AITD， 5 cases （4.3%） were GD， 16 cases （16.5%） were HD， TA of HD group， GD group and none AITD group were compared， the differences were statistically significant （P < 0.01）. ② TA of HBV combine AITD group and simple AITD group were compared with that of GD group， the differences were statistically significant （P < 0.01）， these were compared with HD group， the differences were not statistically significant （P > 0.05）. ③ TPO-Ab， TRAb of remission group （15 cases） were significantly lower than that of deterioration group （9 cases） （P < 0.05）， TG-Ab of remission group were slightly lower than that of deterioration group （9 cases） （P > 0.05）. Conclusion CHC patients received IFN-α therapy are easily progressing into AITD， TAs were different in each kind of AITD， TPO-Ab， TRAb may sensitive than TG-Ab in changing treatment plan and forecasting the thyroid prognosis.

[Key words] Chronic hepatitis C； Thyroid dysfunction； Thyroid autoantibodys； Hashimoto thyroiditis； Graves

據(jù)WHO估計，全球丙型肝炎病毒（HCV）感染率約為2.8%，約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染而死亡的約35萬人。2006年中國流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國60歲以下人群丙肝感染者約1000萬例[1]。丙肝治療依據(jù)不同基因型有直接抗病毒藥物（DAA），其副作用小，能使大多數(shù)丙肝患者實現(xiàn)臨床治愈，但其未在我國上市，因此聚乙二醇干擾素聯(lián)合抗病毒藥物仍為臨床首選藥物，但其臨床副作用較多，能誘發(fā)甲狀腺功能異常進而誘導(dǎo)產(chǎn)生甲狀腺自身免疫性抗體導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺疾病（AITD），包括橋本甲狀腺炎（HT）、彌漫性甲狀腺腫（Graves病，GD）等，出現(xiàn)明顯臨床癥狀部分患者還需停止治療。HCV和干擾素-α（IFN-α）等誘發(fā)AITD涉及對甲狀腺細胞的直接毒性、分子模擬以及細胞因子激活等機制[2-4]。HCV相關(guān)AITD患者產(chǎn)生自身抗體，包括血清抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）、抗過氧化物酶抗體（TPO-Ab）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）。本研究組前期的研究發(fā)現(xiàn)TPO-Ab可以作為HCV相關(guān)AITD患者發(fā)生的獨立風(fēng)險因素。并且諸多研究顯示不同疾病中可能存在特征性自身抗體譜，這些特征性自身抗體及其變化特點作為重要指紋圖譜（fingerprint）可以作為臨床診斷和治療的重要判斷指證。因此針對不同誘發(fā)因素以及不同種類的AITD患者研究特征性甲狀腺自身抗體變化特點，將對該類疾病致病機制研究和臨床診治提供重要幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年7月～2016年9月在解放軍第302醫(yī)院（以下簡稱“我院”）以INF-α為基礎(chǔ)抗病毒治療的慢性丙型肝炎（CHC）患者115例，乙型病毒性肝炎（HBV）感染伴發(fā)AITD患者8例，未患有肝炎病毒感染的單純AITD的患者47例。CHC患者HCV抗體陽性，HCV載量陽性，HBV伴發(fā)AITD患者乙肝表面抗原陽性，HBV病毒載量陽性，兩組均無抗病毒治療史，排除合并其他病毒感染。單純AITD患者均為我院體檢中心體檢時首次發(fā)現(xiàn)AITD且無病毒感染的體檢患者。所有納入研究的患者均無其他嚴重疾病，如惡性腫瘤，嚴重心肺疾病、糖尿病等，排除有甲狀腺疾病史患者，每次隨訪檢查均納入研究。隨訪中根據(jù)檢測結(jié)果及臨床表現(xiàn)，將CHC患者分為HT組、GD組以及未進展成AITD組，進行抗體滴度比較。比較單純AITD患者、HBV感染伴發(fā)AITD，HCV病毒感染的AITD患者TA滴度水平間的差異。根據(jù)隨后甲功隨訪結(jié)果，CHC患者分為甲狀腺功能緩解組、惡化組，并比較甲狀腺自身抗體（TA）差異。

1.1.1 甲狀腺功能異常臨床定義 依據(jù)《中國甲狀腺疾病診治指南》[5]：①甲亢：促甲狀腺激素 （TSH）<0.1 mU/L伴游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、總?cè)饧谞钕偎兀═3）或總甲狀腺素（T4）升高；②甲減：TSH升高T4、FT4降低伴FT3、T3減低或正常；③HT：原發(fā)性臨床甲減、TPO-Ab、TGAb陽性伴甲狀腺腫；④GD：甲亢體征+彌漫甲狀腺腫+TSH降低甲狀腺激素升高伴TRAb陽性[5]。

1.1.2 抗病毒治療方案 參考中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[1]以INF-α為基礎(chǔ)抗病毒治療包括3種治療方案：普通IFN-α單藥治療、普通干擾素聯(lián)合利巴韋林和聚乙二醇IFN-α聯(lián)合利巴韋林。根據(jù)HCV基因型，治療期限為24～48周（基因1型感染者治療48周，基因2、3、6型感染者治療24周）。普通干擾素劑量為3×106～5×106 U，每周2次肌注。聚乙二醇干擾素-α劑量為180 μg或者135 μg每周1次肌注，利巴韋林為50 μg或100 μg，每周1次肌注。治療過程中出現(xiàn)甲亢或甲減，應(yīng)在臨床醫(yī)師的指導(dǎo)下進行相應(yīng)甲狀腺治療，甲狀腺功能能控制則繼續(xù)抗病毒治療，若不能控制應(yīng)停止抗病毒治療，對于發(fā)生亞臨床甲亢或甲減患者可暫不處理，繼續(xù)抗病毒治療[6]。

1.2 實驗室檢查

TG-Ab、TPO-Ab、TRAb應(yīng)用羅氏E601系列儀器及配套試劑檢測，TSH、T4、FT4、T3、FT3通過強生3600化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測。儀器運行正常，質(zhì)控在控。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CHC患者一般情況

115例CHC患者隨訪過程中出現(xiàn)AITD的患者24例（20.9%），其中5例（4.3%）發(fā)生GD病，19例（16.5%）發(fā)生HT。TG-Ab、TPO-Ab、TRAb在未進展成AITD組、GD組、HT組間比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表1。

2.2 不同AITD患者TA水平比較

GD組TG-Ab、TPO-Ab、TRAb與HBV伴發(fā)AITD組及單純AITD組比較，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。而HT組TG-Ab、TRAb、TPO-Ab與HBV伴發(fā)AITD組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 不同甲狀腺功能預(yù)后CHC患者TA比較

24例AITD患者經(jīng)停用抗病毒藥或進行甲狀腺治療后甲狀腺功能有不同轉(zhuǎn)歸，惡化組（9例）與緩解組（15例）TA水平比較，TG-Ab差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）；而TPO-Ab、TRAb差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

3 討論

TPO-Ab能通過激活補體和抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒性作用致甲狀腺細胞破壞[7]。TRAb對甲狀腺有刺激及抑制雙重作用，在Graves病中刺激起主要作用，并且其不受機體反饋調(diào)節(jié)[8-9]。TG-Ab與Tg結(jié)合能激話NK細胞而攻擊靶細胞，導(dǎo)致甲狀腺細胞破壞[11]。三種自身抗體均參與了AITD的發(fā)生和致病作用[11]。

AITD是丙型肝炎病毒治療的相對禁忌證，HCV和IFN-α是誘發(fā)AITD的重要原因，有研究顯示約40%的CHC患者應(yīng)用干擾素治療后會發(fā)生甲狀腺疾病[12]。HCV患者治療前及治療中檢測患者自身抗體將對治療選擇和觀察具有重要意義[13]。甲狀腺自身抗體在HCV相關(guān)AITD患者中流行率存在差異，本研究115例應(yīng)用IFN-α治療CHC患者誘發(fā)AITD 24例（20.9%）與既往研究一致[14-15]。

諸多研究顯示不同疾病可能存在特征性自身抗體譜，這些特征性自身抗體及其變化特點作為重要指紋圖譜對于該類疾病的臨床診斷和指導(dǎo)治療具有重要價值。HCV相關(guān)AITD的TA產(chǎn)生與HCV感染和干擾素使用密切相關(guān)[16-22]，為此本研究組對HCV誘發(fā)HT患者、GD患者與HBV伴發(fā)AITD患者、以及單純AITD患者甲狀腺自身抗體水平進行比較。在GD組中除TRAb水平較其余兩組明顯升高外（P < 0.05），TG-Ab及TPO-Ab水平均明顯低與其余兩組（P < 0.05），而在HT患者中TA與其余兩組水平差異不大（P > 0.05）。同時在對HCV誘導(dǎo)的HT組與GD組比較中發(fā)現(xiàn)，TG-Ab與TPO-Ab在HT患者中升高明顯（P < 0.05），而TR-Ab在GD病中升高明顯（P < 0.05）。不同類型AITD患者的甲狀腺自身抗體以及HCV誘發(fā)不同AITD亞型患者的甲狀腺自身抗體均呈現(xiàn)不同特點，提示AITD的發(fā)生可能與不同誘因和不同致病機制有關(guān)。在不同AITD患者甲狀腺自身抗體具有特征變化和指紋圖譜特點。

CHC導(dǎo)致的AITD患者中惡化患者TPO-Ab、TRAb水平顯著高于緩解患者（P < 0.05），說明在CHC導(dǎo)致的AITD患者中TPO-Ab 、TRAb水平越高轉(zhuǎn)歸越差。TG-Ab有酶活性，能催化TG水解，而降低機體免疫系統(tǒng)對TG的暴露，進而對TG的自身免疫反應(yīng)減弱[13]。本研究中惡化患者TG-Ab水平略高于緩解患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。因此TPO-Ab和TRAb自身抗體可以作為預(yù)后的重要指標。

綜上所述，監(jiān)測甲狀腺功能及甲狀腺自身免疫性抗體變化在CHC患者INF-α治療過程中存在較重要意義。并且甲狀腺自身抗體在不同種類AITD患者中存在差異，TPO-Ab、TRAb較TG-Ab可能在患者臨床調(diào)整治療方案調(diào)整和甲狀腺功能預(yù)后判斷方面更加敏感。

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