易損斑快在急性冠脈綜合癥中的作用及治療新進(jìn)展

趙　欣

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2009.09.108

長期以來，人們針對動脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制作出了大量研究。尤其是在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)和冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)已趨成熟的今天，手術(shù)技術(shù)已經(jīng)挽救了大量患者的生命。但是急性冠脈綜合癥(ACS)多發(fā)生于冠狀動脈輕、中度狹窄的患者，又由于導(dǎo)致急性心血管事件的主要原因是動脈粥樣硬化斑塊的破裂和血栓形成，因此，可以認(rèn)為，導(dǎo)致ACS的主要原因取決于冠狀動脈粥樣硬化斑塊的易損性。

目前，判定斑塊的易損性還主要停留在影像學(xué)研究上，血管內(nèi)超聲被認(rèn)為是臨床識別易損斑塊的較好方法，但動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性涉及炎癥、免疫、代謝、凝血等多個環(huán)節(jié)。因此，單純顯示動脈管腔或斑塊形態(tài)的影像診斷技術(shù)不能充分評估易損斑塊。這也間接導(dǎo)致了ACS發(fā)病率的居高不下，因此，對冠狀動脈粥樣硬化型心臟病易損斑快的識別及治療新進(jìn)展做以下綜述。

冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性和病理生理基礎(chǔ)

目前，將動脈粥樣硬化(AS)斑塊分為穩(wěn)定型斑塊和不穩(wěn)定型斑塊兩種^[3~6]。其病理生理特點(diǎn)存在明顯不同?！安环€(wěn)定斑塊”又稱“易破斑塊”或“軟斑塊”，其特征為：纖維帽明顯較薄，且多為偏心性，脂質(zhì)成分多，大量的炎細(xì)胞浸潤，基質(zhì)金屬蛋白酶含量多，細(xì)胞外基質(zhì)及平滑肌細(xì)胞很少。相反，“穩(wěn)定斑塊”的纖維帽厚，其脂質(zhì)成分少，平滑肌細(xì)胞多，炎性細(xì)胞少，基質(zhì)金屬蛋白酶含量少。

從大量臨床研究證實(shí)，“易損斑塊”容易破裂而導(dǎo)致破裂處急性血栓形成，是引起急性冠脈綜合征的主要原因。而穩(wěn)定斑塊強(qiáng)度大，不易破裂，不易引起臨床事件。因此，斑塊穩(wěn)定性與其成分密切相關(guān)。

纖維帽的成分及斑塊破裂基礎(chǔ)：纖維帽作為脂核與血的分隔屏障，是影響斑塊穩(wěn)定性的重要因素。動脈粥樣硬化纖維帽是由增生的平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、膠原纖維及數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞和單核局噬細(xì)胞浸潤所構(gòu)成的一層致密層，其形成是動脈血管對慢性炎癥刺激引起的一種保護(hù)反應(yīng)。所謂斑塊破裂是指纖維帽在薄弱的部位出現(xiàn)裂隙而不連續(xù)，使其內(nèi)的脂質(zhì)核心暴露，并形成急性血栓。Libby描述的薄纖維帽粥瘤為具有薄而脆的纖維帽的偏心性斑塊。

導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增加主要是由于纖維帽厚度改變，其基質(zhì)成分(或比例)變小，以及引起斑塊破裂的機(jī)械應(yīng)力突然增加兩種因素導(dǎo)致。而后者主要是指外部的物理 、病理生理及血流動力學(xué)的作用力，在前者基礎(chǔ)上加重了斑塊的不穩(wěn)定，加速斑塊的破裂，導(dǎo)致 ACS發(fā)生。

脂質(zhì)核的成分和形態(tài)對斑快破裂的影響：脂質(zhì)核主要由膽固醇結(jié)晶、泡末細(xì)胞和細(xì)胞碎片組成。一般說來，脂質(zhì)核越大，斑塊越不穩(wěn)定，越容易破裂。一般脂質(zhì)核大于斑塊的40%時(shí)，斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)會明顯增加。

炎性細(xì)胞浸潤在斑塊裂解中的作用：血管平滑肌細(xì)胞合成和分泌細(xì)胞外基質(zhì)是組成血管壁的骨架，其中包括Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型膠原，彈性蛋白，蛋白多糖及糖胺多糖等，正常情況下，細(xì)胞外基質(zhì)處于不斷產(chǎn)生和降解的動態(tài)平衡中。內(nèi)膜細(xì)胞是黏附細(xì)胞，因此需要一個適當(dāng)?shù)腅CM生存環(huán)境，除了植于ECM網(wǎng)絡(luò)中，大部分黏附細(xì)胞被PCM(細(xì)胞外基質(zhì))包圍。PCM由與細(xì)胞膜密切聯(lián)系的ECM組成，相應(yīng)的PCM是一個聯(lián)系細(xì)胞表面與更遠(yuǎn)處ECM的橋梁，顯而易見，PCM的質(zhì)與量對斑塊的穩(wěn)定性非常重要。而炎性反應(yīng)是導(dǎo)致PCM數(shù)量和質(zhì)量減少的重要因素，因此，炎性細(xì)胞浸潤是促使斑塊破裂的重要誘發(fā)因素。病理學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤以巨噬細(xì)胞為主。巨噬細(xì)胞合成和分泌MMPS(基質(zhì)金屬蛋白酶)，特別是MMPS-1和MMPS-9，MMPS降解各種細(xì)胞外基質(zhì)成分，促進(jìn)纖維帽的破裂；此外，巨噬細(xì)胞通過分泌細(xì)胞毒素類化合物，如TNF-α、FasL和血管緊張素Ⅱ以自分泌和旁分泌的方式促進(jìn)周圍細(xì)胞的MMPS的分泌。浸潤的巨噬細(xì)胞還可以通過誘導(dǎo)FasL介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞凋亡而直接導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成。同時(shí)，巨噬細(xì)胞還可刺激新生血管生長及產(chǎn)生自由基，增加斑塊破裂的可能性。另外，斑塊內(nèi)淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞亦參與斑塊的發(fā)展，與其破裂也有密切的關(guān)系。浸潤的炎性細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞分泌大量蛋白酶，能夠降解基質(zhì)成分，而導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)的死亡。因此，炎癥反應(yīng)為斑塊破裂提供了機(jī)械力學(xué)的解釋。

判斷斑塊穩(wěn)定性原則

通過斑塊的形態(tài)特征來判別：根據(jù)Ambrose及Lo等的分型方法將病變分為3型：Ⅰ型：表面光滑的向心或偏心、且基底部較寬的病變；Ⅱ型：①基底：部較窄或尖角狀 (兩者表面光滑或不光滑)的病變；②龕影；③表面凹凸不平或火山口樣的病變(向心或偏心)；m型：長段不規(guī)則狹窄病變。

Ambrose將不穩(wěn)定心絞痛斑塊的形態(tài)特征分為向心性病變；偏心性病變(Ⅰ型：表面平滑頸部寬 闊，Ⅱ型：頸部狹窄邊緣不規(guī)則)；多發(fā)性不規(guī)則病變(伴血栓形成)。其中偏心性Ⅱ型病變與ACS發(fā)生密切相關(guān)。

通過反映斑塊成分來判別：目前，斑塊成分檢測主要靠其密度來反映，即根據(jù)斑塊中脂質(zhì)、纖維 、鈣化的密度不同而反映斑塊成分及生化性質(zhì)。目前已經(jīng)可以通過ELISA試驗(yàn)測量MMPS的含量，但還沒有大規(guī)模應(yīng)用于臨床。

不穩(wěn)定斑塊的臨床判定手段

在斑塊穩(wěn)定性識別方面，近年來國內(nèi)外專家學(xué)者進(jìn)行了大量研究，目前為止，臨床判斷不穩(wěn)定性冠狀動脈粥樣硬化斑塊的手段主要有影像學(xué)檢查和生化指標(biāo)檢測兩方面。

不穩(wěn)定性冠狀動脈粥樣硬化斑塊的影像學(xué)評估：①選擇性冠狀動脈造影(CAG)：CAG作為診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的診斷價(jià)值在于可區(qū)分偏心性及向心性斑塊。此外，CAG還可對已經(jīng)發(fā)生破裂的斑塊作影像學(xué)診斷，主要表現(xiàn)為不規(guī)整及潰瘍、夾層和血栓。但這都是不穩(wěn)定破裂斑塊的間接征象。而得不到更多的資料來診斷斑塊破裂，對于診斷斑塊性質(zhì)，其敏感性不高。②血管內(nèi)超聲(IVUS)：被認(rèn)為是識別不穩(wěn)定性斑塊的可靠手段。它是通過導(dǎo)管系統(tǒng)將超聲探頭送入冠狀動脈內(nèi)以顯示冠狀動脈的結(jié)構(gòu)、血流及病變情況，它可以準(zhǔn)確評價(jià)冠狀動脈狹窄的程度，判斷粥樣硬化斑塊的性質(zhì)、大小、組成及分布。在反映斑塊成分方面 IVU主要是根據(jù)根據(jù)斑塊回聲強(qiáng)度來斑塊的軟硬程度和偏心指數(shù)及血管重構(gòu)指數(shù)來判斷其對斑塊形態(tài)的檢測。雖然敏感性較高，但I(xiàn)VUS仍有其導(dǎo)管不能進(jìn)入嚴(yán)重狹窄的管腔且造價(jià)較高、有創(chuàng)等局限性。③高分辨核磁共振(MRI)：最近新發(fā)展的亞秒級高分辨率、多重對比的MRI可以基于生物物理及生化參數(shù)、水含量、物理狀態(tài)非創(chuàng)傷地顯示軟性斑塊，并根據(jù)其成分的不同加以特征化，了解斑塊的完整性，測量纖維帽的厚度。MR對不穩(wěn)定性斑塊顯示出優(yōu)越性，但仍不成熟。④冠狀動脈血管鏡檢查：也可對不穩(wěn)定斑塊從成分及形態(tài)兩方面進(jìn)行檢測，可直接觀察斑塊的表面是否存在血栓以及大體特征。缺點(diǎn)在于反復(fù)操作，容易導(dǎo)致斑塊碎裂。而且它不能觀察有狹窄病變的管腔小的血管，也不能觀察血管壁的各層組織。⑤CT：電子束 CT主要對定量斑塊鈣化顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，但關(guān)于冠狀動脈鈣化對斑塊穩(wěn)定性的研究目前尚有爭議。

不穩(wěn)定性冠狀動脈斑塊的生化指標(biāo)檢測：①血清C反應(yīng)蛋白(CRP)與斑塊穩(wěn)定性呈正相關(guān)：血清CRP升高是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRP在人體肝臟中合成，是主要的、最敏感的炎癥急性期蛋白之一，在不穩(wěn)定斑塊的炎癥過程中，CRP水平升高；同時(shí)CRP也可促進(jìn)炎癥反應(yīng)。因此，它不僅是炎癥標(biāo)志物而且還是引起ACS的直接因子。研究結(jié)果表明，冠心病患者CRP濃度明顯高于正常組，而且血清CRP水平越高，病情的嚴(yán)重程度越嚴(yán)重。因此，早期測定CRP濃度，可預(yù)測冠脈病變的程度，并根據(jù)CRP濃度測定值的高低，可評估冠心病病情的進(jìn)展。②CD40L：是存在于T淋巴細(xì)胞及血小板表面的跨膜蛋白，可以與動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)部的B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞上CD40相作用，而產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)。另外，CD40L還可通過調(diào)節(jié)粥樣斑塊內(nèi)金屬蛋白酶的表達(dá)降解細(xì)胞外基質(zhì)，減弱粥樣斑塊的穩(wěn)定性。③基質(zhì)金屬蛋白酶：基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)該酶通過降解膠原和細(xì)胞外基質(zhì)，削弱斑塊結(jié)構(gòu)，使其斑塊變成易損斑塊纖維帽變薄，從而引起斑塊的破裂。在粥樣斑塊組織中，尤其在纖維斑塊的肩部，不僅有大量巨噬細(xì)胞浸潤，還可檢測出多種MMPs。目前認(rèn)為基質(zhì)金屬蛋白酶可以比較準(zhǔn)確地反映冠心病病變程度。上述這些生化指標(biāo)已經(jīng)成為心血管不良事件發(fā)生的預(yù)測指標(biāo)。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病不穩(wěn)定斑塊的治療

Ambroser等認(rèn)為，對于不穩(wěn)定斑塊的治療，應(yīng)該立足于使斑塊盡快穩(wěn)定。首先，介入治療(PCI)可能是使不穩(wěn)定斑塊達(dá)到穩(wěn)定化的最快速的方法，但是除了支架的植入，合理的藥物治療仍然是穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的重要手段。下面就一些藥物治療方面作以下介紹。

他汀類藥物：3羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，與HMG-CoA還原酶有較強(qiáng)的親和力，是HMG-CoA與MG-CoA還原酶的2000～20 000倍。通過對HMG-coA還原酶的競爭性抑制^[8]，使肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的生物合成減慢，并反過來引起細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受體表達(dá)增加，使血漿清除LDL加快。同時(shí)，膽固醇合成減少也可使肝臟合成apoB 100減少，從而使極低密度膽固醇降低。因此，他汀類藥物對降低總膽固醇和LDL膽固醇具有良好的效果。他汀類藥物能使動脈粥樣硬化斑塊消退，顯著延緩病變進(jìn)展，減少不良心血管事件。

ACEI類藥物：ACEI可以抑制NF-Kb、MMPS基因的表達(dá)，從而減少巨噬細(xì)胞聚集，降低膽固醇含量和增加細(xì)胞外基質(zhì)。同時(shí)通過抑制血管緊張素Ⅱ的形成，而降低血壓，減弱血流剪切力而達(dá)到穩(wěn)定斑塊作用。

MMPS抑制劑：細(xì)胞外基質(zhì)的組成主要取決于MMPS活性和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPS)之間的平衡。但是，臨床還沒有直接應(yīng)用MMPS抑制劑的報(bào)道。不過，丙丁酚的出現(xiàn)可以有效抗氧化修飾，間接抑制MMPS的生成。

抑制血小板聚集藥物：抑制血小板聚集的藥物主要分為環(huán)氧化酶抑制劑、膜糖蛋白受體ⅡB/ⅢA抑制劑等藥物，阿司匹林作為經(jīng)典的環(huán)氧化酶抑制劑，不但可以抑制血小板的聚集，從而切斷血栓形成的途徑，還可以通過降低白介素-6、CRP等炎性因子的炎性反應(yīng)而達(dá)到穩(wěn)定斑塊的作用。不過，目前大量研究顯示，300mg阿司匹林日1次口服及阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用并沒有較100mg阿司匹林日1次口服獲得抗血小板聚集的益處更大。

小 結(jié)

綜上所述，炎癥細(xì)胞、基質(zhì)失衡、細(xì)胞凋亡等作用共同參與不穩(wěn)定斑塊的破裂。了解上述機(jī)制，對于ACS病人不穩(wěn)定性斑塊的早期診斷及早期治療，降低冠心病病死率具有重大的意義。相信隨著新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)、發(fā)展，對不穩(wěn)定性斑塊治療手段的豐富，必將使ACS的及時(shí)診斷治療也會有一個更光明的前景。

參考文獻(xiàn)

1 NISSEN SE.TUZCU E M.SCHOENHAGEN P,et al.Effect of intensiv compared with moderate lipid?lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis:a randomized controlled trial.JAMA,2004,29(9):1071-1080.

2 LAROSA J C,GRUNDY S M,WA FERS D D,et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease.N Engl J Med,2005,352(14):1425-1435.

3 HEART PROTECTION STUDY COLLABORATIVE GROUP MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lovering with simvastatin in 20.53high-risk individual:a randomised placebo-controlled trim.Lancet,2002,360(9326):7-22.