鹽酸加替沙星中空栓的研制

劉瑞麗　李金偉　韓　偉　師秀琴

鹽酸加替沙星（Gatifloxacin,Gati）是繼氟羅沙星之后的又一個新型 (第四代) 氟喹諾酮類抗菌藥物，它彌補了環(huán)丙沙星、氧氟沙星等第3代氟喹諾酮類抗菌藥對G-菌、G+菌、厭氧菌、支原體、衣原體、以及分支桿菌等活性較弱的缺點，對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌等的活性為諾氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星的2～8倍^[1]。是控制呼吸道、泌尿生殖道及皮膚組織感染的良好藥物^[2]。目前已研制出該藥的片劑﹑膠囊﹑滴眼劑﹑注射劑等多種劑型^[3]。尚未見到有關(guān)中空栓劑的報道，為了提高局部治療效果，減少全身給藥的不良反應，降低成本，筆者研制了鹽酸加替沙星中空栓，使藥物能均勻持久地分布于陰道內(nèi)壁，使接觸面積增加，從而產(chǎn)生良好的局部治療作用。

1 儀器與試劑

高效液相色譜儀（美國Dionex P680）；UV-754 紫外分光光度儀（上海第三分析儀器廠）；子彈型栓劑模（浙江諸暨制藥設(shè)備廠）;TG-328A型電光分析天平（上海天平儀器廠）。鹽酸加替沙星(重慶普惠藥業(yè)有限公司提供，對照品批號060713，原料批號061102)；半合成脂肪酸甘油酯（湖北江陵制藥廠，批號：060122）；其余試劑均為藥用規(guī)格，水為純化水。

2 處方與制備

2.1 處方 鹽酸加替沙星20.0 g，半合成脂肪酸甘油酯適量，制成100粒，每粒重約2 g，含鹽酸加替沙星0.2 g。

2.2 制備 取適量半合成脂肪酸甘油酯水浴加熱至60℃，熔化后傾入栓劑模型中，靜置約1 min(室溫約20℃)，將栓模倒轉(zhuǎn)，使中心未凝的基質(zhì)流出，形成空腔，放冷后稱取處方量的鹽酸伐昔洛韋填入殼內(nèi)，用熔融的基質(zhì)封口，放冷，刮平，啟模，即得。每枚含鹽酸加替沙星200 mg。

3 質(zhì)量控制

3.1 性狀 本品為乳白色中空栓，每粒含鹽酸加替沙星200 mg。

3.2 鑒別

3.2.1 取栓劑一枚，縱向切開，加乙醇60 ml，置60℃水浴加熱融化，冷卻后過濾，取濾液適量（為A液）置于干燥試管中，加丙二酸約30 mg及醋酐0.5 ml，于80℃～90℃水浴中加熱5～10 min,溶液應顯紅棕色。

3.2.2 取A液0.5 ml，加入三氯化鐵試液1滴，溶液應顯紅棕色。

3.2.3 取“3.4”項下溶液，參照2005年版《中國藥典》（二部）“高效液相色譜（HPLC）法”進行掃描，樣品主峰的保留時間應與加替沙星對照品主峰的保留時間一致。照分光光度法掃描，在292 nm波長處有最大吸收。

3.3 檢查 應符合《中國藥典》（2005年版）“栓劑”項下的有關(guān)規(guī)定^[4]。

3.4 含量測定

3.4.1 色譜條件Aichrom Relisil C18色譜拄（250 mm×4.6 mm,5 μm），流動相為磷酸鹽緩沖液（磷酸二氫鉀6.8 g，加三乙胺5 ml和磷酸2 ml，加水至1000 ml）－乙腈（80:20），流速為1 ml/min, 檢測波長為292 nm ，色譜詳見圖1。

從圖1 看出，空白輔料對樣品測定無干擾，而且樣品主峰的保留時間與對照品主峰的保留時間一致。

3.4.2 標準曲線的制備 精密稱取鹽酸加替沙星對照品50 mg，用流動相溶解并稀釋至100 ml，搖勻，分別量取0.5、1、2、3、4、5、6、7、8 ml，置于10 ml 量瓶中，加流動相稀釋至刻度，分別進樣20 μl，測得各溶液的峰面積，以鹽酸加替沙星的峰面積（A）為縱坐標，濃度（C）為橫坐標進行回歸，得回歸方程A =7969C-50.23（r=0.999 6），線性范圍為25～400 μg/ml。

3.4.3 精密度實驗 取“3.4.2”項下溶液（200 μg/ml），進樣量20 μl，連續(xù)進樣5次，測得RSD=0.51％。

3.4.4 穩(wěn)定性實驗 取“3.4.2”項下溶液1份（200 μg/ml），分別在0,1,2,4,6,8 h進樣20 μl，照高效液相色譜法測定并記錄峰面積。結(jié)果樣品在8 h內(nèi)穩(wěn)定，峰面積的RSD=0.53％。3.4.5 回收率實驗 模擬處方配制高、中、低3種濃度，每種濃度取樣3次。精密稱取不同濃度的鹽酸加替沙星和敷料適量，置100 ml容量瓶中，加流動相至刻度，搖勻、過濾。精密量取續(xù)濾液1 ml，置10 ml容量瓶中，加流動相至刻度，搖勻。進樣20μl，照高效液相色譜法測定峰面積，計算回收率。結(jié)果詳見表1。

3.4.6 樣品含量測定 取不同批號鹽酸加替沙星中空栓5枚，縱向切開，小心傾出內(nèi)容藥物，并將內(nèi)層殼刮掉一層，并入200 ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻，過濾，取續(xù)濾液4 ml置100 ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻。進樣20 μl，照高效液相色譜法測定峰面積，代入回歸方程計算含量。測得5批樣品鹽酸加替沙星含量均符合制劑含量要求，詳見表2。

4 穩(wěn)定性考察

將密封包裝的5批樣品置于室溫（20℃～25℃）下避光放置1年，結(jié)果其外觀色澤柔韌性及主藥含量均無明顯變化。

5 討論

由于加替沙星的抗菌譜廣，抗菌活性強，無耐藥性，毒副作用小，因而本中空栓在臨床上的抗菌效果較同類藥物更好。我們將其作成中空栓劑避免了肝臟的首過效應，減少肝、腎損害，增加病變局部的藥物濃度，能最大限度的發(fā)揮藥效，更好的達到局部治療的目的。

用熱溶法制備中空栓劑。先用基質(zhì)制成栓劑外殼, 然后, 將鹽酸伐昔洛韋加入殼中, 最后用基質(zhì)封口。結(jié)果表明, 該工藝方法可行, 操作簡單, 劑量準確。

加替沙星的含量測定方法有HPLC法和紫外（UV）法等，本文采用HPLC法測定加替沙星緩釋滴眼液的含量。HPLC法回收率高，重現(xiàn)性好，能有效避免基質(zhì)的干擾，具有準確、可靠、靈敏等特點,能保證制劑的質(zhì)量。

參 考 文 獻

［1］ 周遠大，何海霞，韓敏，等. 加替沙星兔眼內(nèi)組織分布及其藥動學研究.中國藥房，2005，16（6）：421.

［2］ 劉梅娟. 加替沙星陰道泡騰片的制備及質(zhì)量控制.中國藥房，2006，17（16）：1221.

［3］ 李彩英，谷琳，石榮先. 加替沙星涂膜劑的制備及臨床應用. 黑龍江醫(yī)藥科學，2006，29（2）：57.

［4］ 國家藥典委員會編. 中華人民共和國藥典（二部）.化學工業(yè)出版社，2005：附錄8.