亞低溫治療重度顱腦損傷患者的療效及分析

曹新生　付卯宏　李　文

【摘要】 目的 探討亞低溫治療重度顱腦損傷患者的療效。 方法 隨機抽取68例重度顱腦損傷患者（34例作常溫治療，34例作亞低溫治療）作對比分析，比較其治療前后GCS評分，評價其療效。結果 常溫及亞低溫治療4～7 d后兩組患者的GCS評分有明顯統(tǒng)計學差異，亞低溫治療組的療效明顯優(yōu)于對照組(P＜0.05)。結論 亞低溫治療能明顯改善重度顱腦損傷患者預后，減少并發(fā)癥。

【關鍵詞】重度顱腦損傷 ；亞低溫治療；預后お

Study of clinical effects of mild hypothermia on patients with severe craniocerebral injury

CAO Xin-sheng, FU Mao-hong,LI Wen. Pingdingshan City First Peoples Hospital，HenanProvince，467000，China

【Abstract】 Objective To study the effects of mild hypothermia on the patients with the craniocerebral injury. Methods All 68 patients with severe craniocerebral injury were retrospected by random sampling divided into the mild hypothermic therapy group (34 cases) and the control group (34 cases). The effects of mild hypothermia was evaluated according to GCS after injury, and compared with that in control group. Results GCS after mild hypothermia treatment in 6-10 days after injury were higher than that in control group, there were significant differences(P＜0.05). Conclusion Mild hypothermia therapy may clearly reduce complication and improve prognosis for the patients with severe craniocerebral injury.

【Key words】 Severe craniocerebral injury;Mild hypothermia therapy;Prognosis

重度顱腦損傷患者致殘致死率高，一直是臨床治療的難點，亞低溫治療觀念的引入為重度顱腦損傷患者的治療提出了新的思路，近年來國內及國際均有較多報道。本研究通過對2004年8月到2007年3月本院收治的68例患者(隨機分常溫組和亞低溫組)的療效分析，探討亞低溫治療重度顱腦損傷患者的療效及機制。

1 資料與方法

本組68例患者，常溫治療組患者34例，男27例，女7例，年齡17～58歲，平均37.24歲；亞低溫治療組患者34例，男25例，女9例，年齡16～59歲，平均35.69歲,兩組患者入院時的平均GCS評分及一般資料均差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05), 見表1。兩組患者均入院明確診斷后快速開顱減壓并入住ICU病房，作生命體征檢測及輸血輸液等常規(guī)治療，保持內環(huán)境穩(wěn)定，同時定時腰穿測壓及復查頭顱CT，了解顱內狀況。亞低溫治療組在上述手術治療后既行冰毯冰帽物理降溫，并配合氣管插管呼吸機輔助呼吸的同時，輔以肌松劑(生理鹽水500 ml+阿曲庫銨200 mg+氯丙嗪100 mg) 以20～40 ml/h速度泵入，使肛溫降至32℃～34℃，持續(xù)4～7 d, 待腰穿患者顱內壓恢復正常后，停止亞冬眠治療。采用自然復溫法，先停用冰毯冰帽，再停用肌松及冬眠合劑，在室溫16℃～25℃情況下以每小時體溫升高0.5℃～1℃的速度，逐步恢復至正常體溫。及時記錄治療前后兩組患者的GCS評分并做統(tǒng)計學分析，采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件包進行處理。計量資料采用x±s表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

兩組患者的一般資料及入院時的GCS評分無統(tǒng)計學差異，但兩組患者治療后的GCS評分經統(tǒng)計學處理后差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 討論

自1938年美國神經外科醫(yī)師Fay等首先將亞低溫應用于臨床治療以來，有關亞低溫的臨床研究結果相繼見諸文獻報道。目前國際醫(yī)學界將低溫劃分為輕度低溫(mild hy-pothermia)33℃～35℃、中度低溫(moderate hypothermia)28℃～32℃、深度低溫(profound hypothermia)17℃～27℃、超深低溫(ultraprofound hypothermia)16℃以下。1993年江基堯首先將前兩者劃分為亞低溫（MHT），隨后這一概念被國內同行所廣泛引用。亞低溫與腦缺血的大量實驗研究始于20世紀80年代中期?，F已證實，28℃～33℃的亞低溫具有確切的神經保護作用。臨床應用結果還發(fā)現，亞低溫治療不產生任何嚴重并發(fā)癥，從而表明亞低溫治療重型顱腦損傷患者具有療效肯定和安全方便等優(yōu)點。所以，目前國內外有條件的醫(yī)院以將亞低溫治療方法列為重型顱腦損傷患者的治療措施^[1-2]。

Karibe發(fā)現缺血前及缺血早期開始實施亞低溫可以有效地減少腦缺血大鼠的腦梗死體積。另外，亞低溫治療時間的延長可以增強它對腦損傷的保護效果。Colbourne對大鼠制成前腦缺血模型，缺血后立即給大鼠行亞低溫治療。與對照組相比，亞低溫組持續(xù)1～3 h能延緩神經元死亡，持續(xù)24 h則可以避免神經元死亡。國內黃峰平等對比了不同時期亞低溫(32±0.2)℃對局灶性腦缺血再灌注損傷的作用。結果顯示，亞低溫治療組均能改善缺血后再灌注腦損傷，減輕血腦屏障的破壞及減少缺血腦梗死灶體積，證明亞低溫對于局灶性腦缺血再灌注損傷也有明顯保護作用。

總結亞低溫治療腦損傷的可能機制包括：①抑制代謝率實驗證明。亞低溫能降低代謝率，減少腦損傷后腦細胞氧耗量，從而減少了對能量的需求，改善細胞能量代謝，減少乳酸堆積，減輕代謝性酸中毒。 Marion 等^[3]的臨床研究表明，32℃～33℃亞低溫治療能使重型顱腦創(chuàng)傷患者的顱內壓、腦氧代謝率均較常規(guī)組明顯下降，可明顯促進重型顱腦創(chuàng)傷患者神經功能恢復和改善預后。 陳荷紅等^[4]采用 Neurotrend-7TM 對重型顱腦損傷患者亞低溫治療過程中腦氧代謝進行觀察，發(fā)現亞低溫治療能有效緩解重型顱腦損傷后腦組織缺氧及酸中毒，從而改善患者預后。② 保護血腦屏障減輕腦水腫。國內外學者對亞低溫對腦創(chuàng)傷后血腦屏障的保護作用進行了深入的研究。 Jiang 等^[5]研究發(fā)現正常腦溫動物傷后大腦半球、丘腦、海馬等部位血腦屏障明顯破壞，而 30℃低溫治療動物傷后血腦屏障幾乎完全正常。③抑制內源性腦損傷因子對腦細胞的損害作用。腦損傷會導致興奮性氨基酸、乙酰膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、氧自由基、Ca2+、內源性阿片肽等內源性毒物質異常釋放，加重繼發(fā)性腦細胞損害。研究發(fā)現，亞低溫能有效地抑制腦損傷后內源性毒物質生成和釋放，從而有效地減輕繼發(fā)性腦損害發(fā)病過程。 黃慧玲等^[6]研究發(fā)現亞低溫治療明顯降低了腦創(chuàng)傷后致傷區(qū)外側正常腦組織細胞外液 NO 的水平，從而防止創(chuàng)傷后腦組織的繼發(fā)性損害。④減少腦細胞結構蛋白破壞，促進腦細胞結構和功能修復。腦損傷后腦細胞蛋白的合成明顯降低，特別是重要的細胞結構蛋白微管相關蛋白-2（microtubule associated protein 2）含量也顯著降低。MHT能夠減輕實驗性腦外傷后海馬區(qū)微管相關蛋白-2的丟失，從而維持微管的正常功能，使受損傷神經細胞得以恢復。⑤ 減輕彌漫性軸索損傷。彌漫性軸索損傷是導致顱腦傷死殘的主要病理基礎，損傷后不同時程亞低溫能顯著減少實驗性腦外傷后彌漫性軸索損傷程度， 對實驗性腦外傷動物彌漫性軸索損傷有顯著治療作用，為亞低溫治療顱腦傷提供了有力的病理形態(tài)學證據。⑥抑制細胞凋亡。細胞凋亡是由基因控制的細胞主動性死亡過程，是引起神經元遲發(fā)性死亡的重要機制。 腦缺血應用MHT治療時，早期反應基因（如c-fos， c-jun ， c-myc）的表達明顯增強，這些基因的表達產物可進一步在轉錄水平激活一些重要的后期基因，從而可以提高細胞對缺血的耐受力。 原癌基因bcl可能是一種后期基因，在早期反應基因的激活下表達增加，合成保護性蛋白bcl2，抑制細胞凋亡。 Phanithi等^[7]發(fā)現MHT可使腦缺血TUNEL陽性細胞減少，同時還發(fā)現MHT組bcl的表達增加，有害蛋白Bax ，Fas和細胞色素C，caspase基因的表達均較常溫組明顯減少。⑦抑制自由基清除劑的消耗和脂質過氧化反應。 常溫腦缺血缺氧再灌注時，脂質過氧化反應產物丙二醛含量明顯增高，自由基清除劑超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯下降，神經元核膜、線粒體、內質網等結構嚴重受損。亞低溫治療能降低花生四烯酸的代謝率，并可能抑制自由基、烷基及其他生物活性代謝物產生。還使腦脊液和腦組織丙二醛含量明顯下降，SOD活性明顯升高，神經元超微結構損害減輕。⑧ 抑制一氧化氮合酶（iNos）的活性，減少一氧化氮（No）的合成。 Kumur等^[8]通過實驗證實了亞低溫能抑制腦缺血再灌注引起的頸靜脈內NO升高。國外學者Chatzipanteli等^[9]發(fā)現亞低溫能抑制炎癥反應過程。

雖然亞低溫的很多療效都已經得到很多學者的認同，但目前仍然存在一定的并發(fā)癥：如心血管問題；復溫速度過快易引起顱內壓“反跳”性增高；血黏度增加和凝血功能障礙；低血鉀癥；低溫期間免疫功能受抑制；低溫狀態(tài)下，促腎上腺皮質激素、腎上腺素和皮質激素的分泌等均受抑制；以及亞低溫治療過程中，胰酶活性增加和血小板降低等。但是，亞低溫目前以其肯定的療效正被越來越多的人所接受，只要掌握正確的亞低溫治療的方法，并注意對患者進行全面監(jiān)測，上述并發(fā)癥則不會發(fā)生或能被及時糾正，并不會影響其治療作用。

參 考 文 獻

［1］ Amess PN， Penrice J， Howard S， et al. Organ pathology following mild hypothermia used as neural rescue therapy in newborn piglets.Biol Neonate， 1998，73（1）：40-46.

［2］ Marion DW, Penrod LE, Kelsey SF, et al. Treatment of traumatic brain injury with moderate hypothermia. N Engl J Med ,1997,336(8):540-546.

［3］ 陳荷紅, 只達石, 張賽. 重型顱腦損傷亞低溫治療中腦氧代謝變化的研究. 天津醫(yī)藥, 2004,32(1):15-18.

［4］ Jiang JY, Lyeth BG, Kapasi MZ,et al. Moderate hypothermia reduces blood-brain barrier disruption following traumatic brain injury in the rat. Acta Neuropathol (Berl) ,1992,84(5):495-500.

［5］ 黃慧玲, 只達石, 張琳瑛. 腦創(chuàng)傷大鼠透析液一氧化氮變化及亞低溫治療的影響. 中華創(chuàng)傷雜志, 2002,18(8):457-460.

［6］ Phanithi PB, Yoshida Y, Santana A,et al. Mild hypothermia mitigates post-ischemic neuronal death following focal cerebral ischemia in rat brain: Immunohistochemical study of Fas, caspase-3 and TUNEL. Neuropathology, 2000,20(4):273-282.

［7］Kumur E, Yoshimine T, Takaoka M, et al.Hypothermia suppresses nitric oxide elevation during reperfusion after focal cerebral ischemia in rats. Neurosci Lett, 1996,220(1):45-48.

［8］ Chatzipanteli K, Wada K, Busto R,et al. Effects of moderate hypothermia on constitutive and inducible nitric oxide synthase activities after traumatic brain injury in the rat. J Neurochem ,1999,72(5):2047-2052.