急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制研究

(陜西中醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽 712046)

急性胰腺炎是胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)胰蛋白酶原激活引起細(xì)胞自溶的過程，是臨床常見的急腹癥之一，死亡率一直居高不下，急性胰腺炎的發(fā)生主要經(jīng)歷了胰酶激活，自身消化和炎癥反應(yīng)的過程，現(xiàn)就其發(fā)病機(jī)制作一簡要概述。

1 胰腺自身消化

在各種致病因素的作用下，突破胰腺自身防御機(jī)制，使胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)異常，激活胰蛋白酶原等消化酶原，進(jìn)而導(dǎo)致胰腺自身消化；胰腺細(xì)胞的壞死又增加了消化酶的釋出，形成惡性循環(huán)，這就是急性胰腺炎發(fā)生的“自身消化”學(xué)說[1-2]，是急性胰腺炎的基本發(fā)病機(jī)制。近年來國外研究者通過兩種不同的AP動物模型試驗及應(yīng)用免疫組化方法相繼證實(shí)了胰酶的活化起源于胰腺細(xì)胞內(nèi)，而并非胰腺間質(zhì)或以管腔內(nèi)?？傊?，保持酶原的不活化形式是胰腺維持正常功能的關(guān)鍵，任何原因造成酶原不適時的提前激活是發(fā)生急性胰腺炎的始動因素。

2 白細(xì)胞過度激活-炎癥因子級聯(lián)瀑布效應(yīng)[3]

目前認(rèn)為，中性粒細(xì)胞在各種原因引起的胰腺炎發(fā)病中過度激活。在大量飲酒，胰液排放受阻或胰腺缺血等致病因素的作用下，胰酶大量激活，胰腺壞死產(chǎn)物迅速誘導(dǎo)氧自由基釋放，并隨之產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子如TNF-a,IL-1,IL-6，IL-8等,其中TNF[4]是胰腺炎時最早升高的細(xì)胞因子并起到了核心作用，細(xì)胞因子一旦產(chǎn)生，不但激活自身，還能促進(jìn)其他因子的產(chǎn)生，引起細(xì)胞黏附分子上調(diào)和白細(xì)胞活化以及許多其他遞質(zhì)爆發(fā)等一系列連鎖反應(yīng)和放大反應(yīng)，這種不可逆的促炎癥遞質(zhì)刺激物大量釋放以及效應(yīng)細(xì)胞的活化即“瀑布樣效應(yīng)”，最終導(dǎo)致重癥患者發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能障礙綜合征(MODS)。在AP時,炎癥介質(zhì)[5]和細(xì)胞因子的過量產(chǎn)生SIRS和MODS的出現(xiàn)呈明顯的因果關(guān)系[6-7]。核因子-kB(NF-KB)[8]研究表明，在AP的發(fā)生發(fā)展過程中,過度活化引起多種炎癥反應(yīng)相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)，細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生，參與AP時SIRS的發(fā)生和發(fā)展。

3 胰腺微循環(huán)障礙[9]

根據(jù)胰腺解剖學(xué)的特點(diǎn)決定胰腺易發(fā)生缺血和壞死。胰腺小葉是胰腺循環(huán)形態(tài)學(xué)的基本單位，小葉內(nèi)微動脈因痙攣，栓塞，血栓形成或間質(zhì)水腫而出現(xiàn)所支配區(qū)域組織供血不足，可能是AP發(fā)病的始動因子，而胰腺持續(xù)缺血可能是AP持續(xù)惡化的重要因素。大量的血管活性物質(zhì)如緩激肽(BK)、血小板活化因子(PAF)、內(nèi)皮素(ET)、一氧化氮(NO)[14]等均在胰腺微循環(huán)障礙中起重要作用。大量實(shí)驗證明，胰腺血液循環(huán)障礙可誘發(fā)急性胰腺炎，并能促進(jìn)水腫性胰腺炎發(fā)展為出血壞死性胰腺炎。

4 細(xì)胞凋亡

Kaiser等[10]報道了在5種急性胰腺炎模型中炎癥嚴(yán)重程度與腺泡細(xì)胞凋亡呈負(fù)相關(guān)的現(xiàn)象。即在結(jié)扎大鼠膽胰共同通道(PDL)和靜脈輸注大劑量雨蛙膚誘導(dǎo)的大鼠輕癥急性胰腺炎模型中觀察到腺泡細(xì)胞死亡以凋亡為主，炎癥反應(yīng)輕；而在結(jié)扎美國豚鼠膽胰共同通道和年幼雌鼠CDE飲食誘導(dǎo)的重癥急性胰腺炎(SAP)模型中觀察到腺泡細(xì)胞死亡以壞死為主，炎癥反應(yīng)重。腺泡細(xì)胞凋亡可能是機(jī)體對胰腺腺泡細(xì)胞受損的一種有利反應(yīng)。凋亡時，其死亡的細(xì)胞完整，無炎癥介質(zhì)及溶酶體等內(nèi)容物的釋放，細(xì)胞凋亡后被巨噬細(xì)胞等吞噬，不伴炎癥反應(yīng)。胰腺腺泡細(xì)胞凋亡和導(dǎo)管上皮細(xì)胞增殖是急性胰腺炎病理生理過程中的一個重要環(huán)節(jié)，與急性胰腺炎病情的發(fā)展密切相關(guān)。

5 腸道細(xì)菌易位[11]

過去認(rèn)為胰腺壞死是急性胰腺炎的嚴(yán)重所在，是死亡的主要原因；現(xiàn)在認(rèn)識到胰腺壞死感染和全身膿毒癥是重癥急性胰腺炎后期的主要問題，它造成急性胰腺炎的第2個死亡高峰。由于SAP早期的大量嘔吐及禁食治療，使腸黏膜絨毛的營養(yǎng)狀態(tài)急劇下降,也從另一方面加劇了腸黏膜屏障的破壞，使細(xì)菌和內(nèi)毒素移位到胰腺及胰外壞死組織內(nèi)，引起壞死感染，胰腺膿腫及全身膿毒癥。

6 胰腺腺泡內(nèi)鈣超載學(xué)說

黃芬等[12]測定AP早期胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)游離[Ca2+]i,發(fā)現(xiàn)較正常對照組明顯增高,且[Ca2+]i的增高值與胰腺病理變化呈正相關(guān)關(guān)系，而使用鈣離子拮抗劑后,在降低胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i的同時,還可明顯改善胰腺的出血、壞死程度和胰腺腺泡細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的損害。因此認(rèn)為Ca2+超負(fù)荷參與了AP的發(fā)病。

7 胰腺星狀細(xì)胞活化[13]

有報道認(rèn)為炎癥介質(zhì)與AP病程中全身炎癥反應(yīng)、多臟器功能衰竭密切相關(guān)，而AP后期伴隨著早期炎癥因子與炎癥細(xì)胞浸潤的顯著減少，胰腺組織開始再生與修復(fù)。AP后期胰腺壞死組織周圍細(xì)胞外基質(zhì)的增多與胰腺星狀細(xì)胞的活化、增殖相關(guān)。

8 其他[13]

8.1 基因?qū)W說 AP發(fā)病機(jī)制的研究已進(jìn)入了分子水平。AP相關(guān)的基因突變或基因開放對于AP的誘發(fā)、AP的病理生理過程以及AP與慢性胰腺炎的潛在關(guān)系具有不可忽視的作用。與胰腺炎相關(guān)的基因有胰腺炎相關(guān)蛋自(PAP)基因、谷氨酸合成(CS)基因、胰腺內(nèi)白細(xì)胞介素1β(IL- 1β)基因和腫瘤壞死因子(TNF)基因、陽離子胰蛋白酶原基因等。

8.2 神經(jīng)因素 近年來國外不少學(xué)者開始研究急性胰腺炎時神經(jīng)因素參與發(fā)病機(jī)制，并認(rèn)為與十二指腸-胰腺反射有關(guān)。

8.3 誘發(fā)和加重因素 有研究證明[14-15]，磷脂酶A2(PLA2)在胰腺自身消化和胰腺組織出血壞死過程中也起重要作用，AP時胰腺組織內(nèi)的氧自由基增多，在實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)誘生型一氧化氮合酶(NOS)表達(dá)和NO的代謝產(chǎn)物明顯升高，因此認(rèn)為由NOS生成的NO能加重胰腺的損傷。

9 小結(jié)

急性胰腺炎是有多種因素參與的復(fù)雜的病理生理過程，個體因素之間既相互獨(dú)立又相互滲透，共同促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展。今后應(yīng)不斷深入研究AP病變發(fā)生發(fā)展中的啟動因子和惡化因子，以及它們之間的相互影響和制約關(guān)系，這對于AP的治療有深遠(yuǎn)的意義。另外，誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞凋亡減輕急性胰腺炎的病情與抑制導(dǎo)管上皮細(xì)胞凋亡，促其增殖，形成導(dǎo)管管狀復(fù)合體之間的平衡關(guān)系尚待深入研究。

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