固體脂質納米粒給藥新載體的研究進展

陳桐楷　李　園　林華慶

（廣東藥學院，廣東省藥物新劑型重點實驗室，廣東,廣州，510006）

【摘要】固體脂質納米粒是近年來很受重視的一種新型藥物傳遞載體，它綜合了傳統(tǒng)膠體給藥系統(tǒng)如乳劑、脂質體及聚合物納米粒等的優(yōu)點，具有靶向、控釋、提高藥物穩(wěn)定性、毒性小、可大批量生產等特性，可供多途徑給藥。本文就近年來固體脂質納米粒的特性、制備方法、藥物釋放、給藥途徑以及發(fā)展前景作一簡要綜述。

【關鍵詞】固體脂質納米粒；載體；給藥途徑

【中圖分類號】R965.1【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2009)02-0007-04

Research advances on Solid lipid nanoparticles as new drug carrier

Chen Tongkai, Li Yuan, Lin Huaqing

（Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou provincial key laboratory of advanced drug delivery, Guangzhou, 510006）А続bstract】In recent years, the SLNshave been reported as potential drug carrier systems. They offer the possibility of controlled drug release and drug targeting and produce protection of incorporated active compounds against degradation, which combine the advantages of other traditional collodial systems(i.e. microemulsions, liposomes and polymeric nanoparticles). SLNs formulations for various application routes have been developed and thoroughly characterized in vitro and in vivo. This paper was focused on characterization of SLNs suspensions, the preparation, application routes and development prospect.ァ綤eywords】Solid lipid nanoparticles(SLNs)； Carrier； Administration routes

固體脂質納米粒(Solid lipid nanoparticles, SLN)是近年正在發(fā)展的一種新型納米粒給藥系統(tǒng)，以固態(tài)的天然或合成的類脂如單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹于類脂核中經不同方法制成的粒徑在50～1000nm之間的固態(tài)膠粒給藥體系。這種新型給藥載體使用無生物毒性的脂質作為基質，同時具備納米粒的物理穩(wěn)定性高、可控制藥物釋放以及良好的靶向性等優(yōu)勢，又兼具了脂質體、乳劑的毒性低、能大規(guī)模生產的優(yōu)點，是一種極有發(fā)展前景的新型給藥載體。SLN以其獨特的優(yōu)勢成為近幾年藥劑學研究的熱點，本文就近年來SLN的特性、制備方法、藥物釋放、給藥途徑以及發(fā)展前景作一簡要綜述。

1SLN的特性

1.1促進透皮吸收SLN由耐受性好的輔料組成，由于粒徑很小，具有良好的皮膚黏附性，能夠在皮膚表面成膜，從而起到封閉作用，減少表皮水分的流失。角質層經水合作用后，可膨脹成多孔狀態(tài)，易于藥物穿透，藥物的透皮速率可增加4到5倍。梅之南等^[1]制備雷公藤內酯醇固體脂質納米粒(TP-SLN)，采用改進的Franz擴散池進行體外滲透實驗，結果表明，TP-SLN作為透皮給藥，促進透皮吸收，延緩藥物的釋放，提高藥物療效，降低藥物不良反應。

1.2增強藥物的穩(wěn)定性SLN與外水相之間不存在藥物分配現(xiàn)象，更好的保護了藥物分子，使其不發(fā)生降解，顯著提高了穩(wěn)定性。段磊等^[2]以具生物相容性的硬脂酸和棕櫚酸作為脂質載體制備維甲酸固體脂質納米粒(RA-SLN)，并對其藥物穩(wěn)定性進行分析。研究結果表明，所制備的RA-SLN分散液中有效藥物含量在15mg?L-1左右，提高了有效藥物含量，改善了藥物穩(wěn)定性。

1.3具有緩控釋作用SLN中藥物的釋放會受到制備方法以及脂質材料、表面活性劑的用量、電荷修飾因子等多種因素的影響。韓靜等^[3]用熔融-超聲法制備了降香揮發(fā)油固體脂質納米?；鞈乙?，同時研究了該納米混懸液在不同溶出介質中的體外釋放規(guī)律，結果表明，在不同的介質中，藥物釋放符合一級釋放方程，且釋放完全，降香揮發(fā)油固體脂質納米粒有明顯的緩釋作用。

1.4具有靶向性靶向制劑可直接作用于病變部位而發(fā)揮藥效，減少用藥劑量，增強藥物對靶組織定位的特異性，提高療效和減少藥物的不良反應。何林等^[4]制備的阿克拉霉素A固體脂質納米粒(ACM-SLN)凍干針劑，用其給小鼠靜脈注射后，采用高效液相法測定小鼠血漿和各臟器中的藥物濃度，結果表明ACM-SLN具有良好的肝靶向性，SLN可以作為治療肝臟疾病藥物的良好肝靶向載體。

1.5提高難溶性藥物的生物利用度許多藥物在體外具有良好的藥理活性，但應用于人體時卻因溶解性差、口服難以吸收等原因而導致生物利用度低，限制了藥物的臨床應用。使用SLN作為給藥載體，可以提高難溶性藥物的生物利用度，改善其溶出速度，促進藥物的人體吸收。田治科等^[5]采用溶劑擴散法制備西羅莫司固體脂質納米粒，并將制備的固體脂質納米粒對正常SD大鼠給藥，以口服液為對照，通過測定血藥濃度的經時變化，考察固體脂質納米粒的相對生物利用度。與口服溶液劑相比，西羅莫司固體脂質納米粒的達峰時間tmax無明顯改變，但峰濃度Cmax提高了約1.2倍，相對生物利用度為口服液的139.0％。

2制備方法

2.1乳化蒸發(fā)-低溫固化法乳化蒸發(fā)-低溫固化法是國內外研究報道最多的方法，將藥物與脂質溶于有機溶劑(如氯仿等)中構成油相，將表面活性劑溶于水中構成水相，在機械攪拌下將油相傾入水相中，形成O/W型乳劑，然后在減壓條件下將有機溶劑蒸發(fā)，脂質逐漸從水溶液中沉淀，從而得到SLN。西娜等^[6]采用乳化蒸發(fā)-低溫固化法制備羥基喜樹堿的半固體脂質納米粒(HCPT-SSLN)，用激光粒度儀測定其粒徑和ζ電位，考察，SLN混懸液的物理穩(wěn)定性及體外釋藥性質，結果表明，制備的HCPT-SSLN包封率高，穩(wěn)定性好，大小均勻，體外釋藥具有緩釋特點。

2.2薄膜-超聲分散法將類脂和藥物等溶于適宜的有機溶劑中，減壓旋轉蒸發(fā)除去有機溶劑，形成一層脂質薄膜，加入含有乳化劑的水溶液后，用帶有探頭的超聲儀進行超聲分散，即可得到小而均勻的SLN。用該法制備SLN時如超聲時間過長，則可能產生金屬的污染問題。王婧雯等^[7]采用薄膜超聲分散法制備齊墩果酸固體脂質納米粒，并對其包封率、形態(tài)等性質進行研究。制得齊墩果酸固體脂質納米粒形態(tài)均勻圓整、粒徑范圍為(62.0±10.3) nm，包封率為98.29%，載藥量為8.17%。研究表明,選擇薄膜超聲分散法制備齊墩果酸固體脂質納米粒方法可行，為開發(fā)齊墩果酸新型注射制劑提供了實驗依據。

2.3高壓乳勻法高壓乳勻法又稱高壓均質法，可以避免對人體有害的有機溶劑，操作簡便、易于控制、適于工業(yè)化生產，它分為兩種方法：熱乳勻法和冷乳勻法。

2.3.1熱均質法將脂質材料加熱至高于脂質熔點10～15℃融化，加入藥物，熔融液分散于相同溫度的含有表面活性劑的水相中形成初乳，然后通過高壓勻質機循環(huán)乳化即得。SLN粒徑與均質壓力和均質次數有關。厲英超等^[8]選擇水飛薊賓(SIL)和漢防己甲素( TET)為模型藥物采用高壓乳勻法將其分別包載于SLN，并在電鏡下觀察其形態(tài)，用葡聚糖凝膠柱層析法和HPLC測定其包封率和載藥量。結果高壓乳勻法制備的SIL-SLN呈球狀，形態(tài)規(guī)則，包封率為95.64%，載藥量為4.63%；TET-SLN呈片狀存在，不規(guī)則，粒徑較小，包封率為97.82%，載藥量為4.76%。

2.3.2冷均質法冷勻質制備同熱勻質一樣，也須使藥物溶解或分散在熔融的脂質中。熔化的樣品在干冰或液氮中被快速冷卻。冷卻速度越快，藥物在脂質基質中分散越均勻，含有脂質的固體藥物被研磨成微粒，通過球磨或研缽研磨得到的粒子粒徑大小在50～100微米范圍內。低溫增加脂質的脆度，因而顆粒易粉碎。然后將它們和含表面活性劑的冷凍溶液在低于脂質熔點5～10℃下高壓勻質。此法適用于對熱不穩(wěn)定的藥物和熔點低的脂質，避免勻化過程中藥物向水相中流失，但該法所制得的SLN粒徑較大，且粒徑分布范圍較寬。

2.4薄膜接觸器法薄膜接觸器法是一種新的制備SLN方法，先將脂質加熱到其熔點以上，在外界壓力作用下通過不同孔徑的模孔形成微小的液滴，水相在薄膜艙中循環(huán)，將脂質液滴從出孔帶出，室溫下冷卻即可得到SLN。Charcosset等^[9]用此法成功制備了維生素E-SLN，對影響制備因素如水相與油相的溫度、油相所受的壓力、?？卓讖降冗M行了研究。制備的維生素E-SLN粒徑為175nm，包封率接近100%。此法具有裝置簡單，粒徑可調，載藥量高，可大規(guī)模生產等優(yōu)點。

2.5超聲-擠壓過慮法超聲-擠壓過慮法是將在超聲作用下初步分散的制劑，在高溫下擠壓通過微孔濾膜的方法，具有操作簡單、設備投資少、脂質濃度大、無需有機溶劑等特點，非常適合科研和小型生產性SLN的制備^[10]。王艷芝等^[11]采用此法制備β-欖香烯固體脂質納米粒，并研究超聲強度、超聲時間以及制備溫度等因素對其平均粒徑的影響，結果發(fā)現(xiàn)，隨著超聲時間的延長和超聲溫度的提高，過濾后SLN的平均粒徑呈下降趨勢，與其它因素相比，持續(xù)超聲時間對平均粒徑的影響較小。超聲強度也可影響制劑的平均粒徑，超聲強度為200W時所制備的SLNs的平均粒徑在122.5nm左右，超聲強度增加到400W后，平均粒徑降低到110.2 nm，但超聲強度增加到600W, SLN的平均粒徑與400W的相比沒有顯著變化。

2.6微乳法微乳法又稱乳化-分散法，制備SLN通常先將脂質材料加熱熔化，加入藥物、乳化劑、輔助乳化劑和溫水制成外觀透明、熱力學穩(wěn)定的O/W型微乳，然后在攪拌條件下將微乳分散于2～3℃的冷水中，即可得到SLN分散體系。該方法十分簡單，不需要特殊設備，但由于脂質粒子的固化過程是稀釋過程，使得制備出的分散液的固體含量相對于其他方法要低得多。毛世瑞等^[12]以硬脂酸為油相，卵磷脂為乳化劑，乙醇為助乳化劑，蒸餾水為水相，考察影響微乳法制備SLN的主要工藝因素。研究結果發(fā)現(xiàn)，水相溫度是影響SLN質量的重要因素。一般來說，高溫條件不利于制備SLN，微乳膠粒沉淀速度越快、微乳與冷水的溫差越大，SLN粒徑越小。微乳各組分的配比、微乳與水相的比例也對SLN的質量有一定的影響。

固體脂質納米粒的制備方法除了以上幾種方法外，還有乳化-溶劑揮發(fā)法^[13]、熱融-超聲法^[14]、溶劑擴散法^[15]、溶劑揮發(fā)-超聲法^[16]、高剪切乳化超聲法等。

3藥物釋放

3.1SLN的體外釋藥藥物在SLN中的分布主要由藥物的性質(熔點、極性等)、脂質材料性質、表面活性劑濃度和工藝參數(制備溫度)決定的。分布模式大概有3種^[17]：①固體溶液型，藥物以分子形式分散于脂質材料中；②內核-外層型，藥物濃集于外層；③內核-外層型，藥物濃集于內核。何軍等^[18]采用膜濾法和凝膠柱色譜法對不同方法制備的水飛薊素固體脂質納米粒的載藥形式進行研究。結果發(fā)現(xiàn)，采用不同的制備方法以及不同分散溶劑均對納米粒的載藥形式有較大的影響，冷均質法制備的納米粒藥物以包裹或吸附的形式存在，以無水乙醇為分散溶劑時，藥物以包裹為主；熱均質法主要形成以脂質為核、藥物吸附于表面的納米粒。韓靜等^[19]用熔融-超聲法制備了降香揮發(fā)油固體脂質納米?；鞈乙海⒀芯苛嗽摷{米混懸液在不同溶出介質中的體外釋放規(guī)律，結果表明在不同的介質中，藥物釋放符合一級釋放方程，且釋放完全，降香揮發(fā)油固體脂質納米粒有明顯的緩釋作用。

3.2SLN的體內過程研究將藥物制成SLN給藥，由于降低血液中調理素在納米粒表面的吸附等作用，使單核吞噬系統(tǒng)對納米粒的吞噬降低，延長藥物在循環(huán)系統(tǒng)的滯留時間，在血液、心腦等器官的靶向效率高于肝脾等單核細胞豐富的器官。孫潔胤等^[20]研究苦參素SLN的動物體內行為，探討苦參素SLN作為肝靶向給藥系統(tǒng)的可行性。大鼠尾靜脈注射苦參素水溶液和苦參素SLN混懸液100 mg?kg-1后，藥動學結果顯示，體內過程符合二室開放模型，與苦參素水溶液相比，苦參素SLN的t1/2β延長5.5倍，AUC增加了3.9倍。小鼠尾靜脈注射苦參素水溶液和苦參素SLN懸液100 mg?kg-1后，體內分布結果顯示：苦參素SLN給藥后在肝和血中的分布較水溶液有明顯提高，30 min時藥物在肝中的濃度是水溶液的12倍，相對靶向效率為360%。實驗表明，SLN明顯改變了苦參素的藥動學行為，使消除變慢，生物利用度增加?？鄥⑺豐LN具有明顯趨肝性，可靶向于肝，延長藥物在血和肝中的滯留時間。

4給藥途徑

4.1經皮給藥SLN由耐受性好的輔料組成，由于粒徑很小，具有良好的皮膚黏附性，能夠在皮膚表面成膜，從而起到封閉作用，減少表皮水分的流失。角質層經水合作用后，可膨脹成多孔狀態(tài)，易于藥物穿透，藥物的透皮速率可增加4到5倍^[21]。另外，SLN具有良好的皮膚黏附性，而且黏附性隨著粒徑的減小而增加，局部應用后納米粒子在毛細管力作用下相互融合、變形，能在皮膚上形成黏附性的膜，這種膜由連貫性的球體形成并在皮膚表面緊密排列，具有閉塞效應。Wissing等^[22]以不同的類脂材料制備SLN，對藥物性質、粒徑、脂質類型及其結晶度對閉塞效應的影響進行了全面系統(tǒng)的研究，證實閉塞效應與類脂材料的結晶度密切相關，過冷的熔融物沒有閉塞效應。另外，粒徑、藥物用量、脂質濃度等因素都能影響SLN的閉塞效應的程度。劉衛(wèi)等^[23]以醋酸曲安奈德(TAA)為模型藥物，以三棕櫚酸甘油酯為脂質材料制備醋酸曲安奈德固體脂質納米粒卡波姆凝膠，采用改進的Franz擴散池研究了固體脂質納米?？ú纺z的藥物經皮滲透性能。經皮滲透實驗結果表明，與相同藥物濃度的普通卡波姆凝膠比較，固體脂質納米?？ú纺z藥物經皮滲透速率和藥物24 h累積滲透量顯著提高，能顯著促進藥物經皮滲透，有望成為新型經皮給藥制劑。

4.2口服給藥SLN可以液體形式口服，或制成常用劑型，如片劑、丸劑、膠囊、軟膠囊和粉劑等。SLN口服后，利用納米粒的黏附性可增加載藥粒子在藥效部位或藥物吸收部位的停留時間和接觸面積，提高生物利用度，減少不規(guī)則吸收。SLN還可代替賦形劑改善藥物在胃腸道中的分布，控制藥物從脂質基質中的釋放，保護多肽類藥物免受胃腸道消化酶的降解，并可能通過其他轉運途徑促進吸收。李厚麗等^[24]采用高溫乳化-低溫固化法制備檞皮素固體脂質納米粒，并考察其理化性質及小鼠口服吸收特性。結果表明，檞皮素固體脂質納米粒的小鼠體內吸收優(yōu)于懈皮素原料藥，該制劑促進了檞皮素的小鼠口服吸收。

4.3注射給藥SLN制備成膠體溶液或凍干粉針后靜注給藥，可達到緩釋、延長藥物在循環(huán)系統(tǒng)或靶部位停留時間等作用。孫世明等^[25]研究注射用阿克拉霉素A固體脂質納米粒(ACM-SLN)在裸小鼠體內的抗肝癌活性，ACM-SLN對裸小鼠抗腫瘤作用優(yōu)于阿克拉霉素A。也有研究者用RP-HPLC法測定家兔耳緣靜注ACM-SLN凍干針劑和阿克拉霉素A注射劑后不同時間血漿中阿克拉霉素A的濃度。結果表明，ACM-SLN凍干針劑有利于增加藥物與肝臟腫瘤組織的接觸時間，從而提高阿克拉霉素A的抗肝癌作用^[26]。

4.4肺部給藥除胃腸道外，肺腔具有很大的吸收面積，且有豐富的毛細血管，又沒有消化酶對藥物的破壞，因此是一個很好的給藥部位。另外，肺腔本身是一個開放性的器官，與注射劑相比，肺腔給藥制劑沒有注射劑要求高，成本相對低。目前，有關SLN肺部給藥的研究進行較少。SLN水溶液霧化前后粒徑分布幾乎相同，只觀察到很少量粒子聚集，不會對肺部給藥產生影響。SLN經噴霧干燥也可制成粉末吸入劑，SLN在肺部有良好的耐受性，可控制藥物的釋放，并靶向于肺部巨噬細胞，治療肺部巨噬細胞系統(tǒng)感染。

5結語

固體脂質納米粒作為給藥新載體，與其他膠體給藥系統(tǒng)相比，具有以下優(yōu)點：①控制藥物釋放和藥物靶向；②增加藥物的穩(wěn)定性；③載藥量高；④可結合親脂性及親水性藥物；⑤載體無生物毒性。SLN因其獨特而優(yōu)良的性能成為國內外研究藥物載體的熱點，在經皮給藥方面是一種有吸引力的新型給藥系統(tǒng)。如何發(fā)展新技術，在保持SLN穩(wěn)定性的同時，繼續(xù)減小粒徑至一個新的水平，將可能成為今后新的研究目標。隨著對SLN脂質材料、釋藥機制、分子結構和體內藥動、藥效學等方面研究的逐漸深入，載藥SLN技術必將不斷完善，將為工業(yè)生產和臨床應用創(chuàng)造良好的條件。

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(收稿日期：2008.11.10)