止血敏聯(lián)合美司鈉對(duì)造血干細(xì)胞移植術(shù)后出血性膀胱炎的預(yù)防作用

張黎君　任遠(yuǎn)高　陳敬東　劉　利　劉　強(qiáng)

摘 要 目的：了解止血敏聯(lián)合美司鈉對(duì)出血性膀胱炎的預(yù)防作用。方法：對(duì)42例造血干細(xì)胞移植患者按預(yù)防出血性膀胱炎的措施分為單用美司鈉未使用止血敏組和止血敏與美司鈉聯(lián)合使用組兩組，結(jié)合出血性膀胱炎的發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：?jiǎn)斡妹浪锯c組共17例患者，8例發(fā)生出血性膀胱炎；止血敏與美司鈉聯(lián)合使用組共25例患者，1例發(fā)生出血性膀胱炎。兩組間出血性膀胱炎發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），止血敏與美司鈉聯(lián)合使用組明顯低于單用美司鈉組。結(jié)論：止血敏與美司鈉聯(lián)合使用對(duì)出血性膀胱炎的預(yù)防效果優(yōu)于美司鈉。

關(guān)鍵詞出血性膀胱炎；止血敏；美司鈉；預(yù)防

出血性膀胱炎（hemorrhagiccystitis,HC）是造血干細(xì)胞移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥。嚴(yán)重的HC可以影響患者的存活[1]。移植早期HC的發(fā)生已被證實(shí)與環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）、異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide，IFO）等化療藥物的代謝產(chǎn)物對(duì)泌尿道黏膜的毒性損傷有關(guān)[2],移植類型、移植物抗宿主病、腺病毒和巨細(xì)胞病毒感染也是其危險(xiǎn)因素[3]。目前比較公認(rèn)的預(yù)防HC的藥物是美司鈉（MESNA），但單純應(yīng)用美司鈉還不能達(dá)到令臨床滿意的效果。為此，國(guó)內(nèi)外研究者都在積極探索以美司鈉為基礎(chǔ)方案的更好的預(yù)防措施。

我們對(duì)唐都醫(yī)院血液科骨髓移植中心2001至2004年42例預(yù)處理方案包括CTX或IFO的造血干細(xì)胞移植患者預(yù)防HC的措施及HC的發(fā)生情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，以了解止血敏與美司鈉聯(lián)合使用對(duì)HC的預(yù)防作用。

1資料和方法

1.1病例資料

造血干細(xì)胞移植患者42例，男27例，女15例。年齡13歲～66歲，平均年齡37歲，其中≤20歲者3例，>21歲者39例。異基因移植11例，包括慢性粒細(xì)胞白血病9例（其中慢粒急變期2例），急性淋巴細(xì)胞白血病1例，急性骨髓白血病M2a型1例；自體移植31例，包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）19例，霍奇金病（HD）2例，肺癌7例，乳腺癌2例，骨髓轉(zhuǎn)移癌1例。移植前腎功能正常，泌尿系統(tǒng)正常，無(wú)血尿及感染。

1.2預(yù)處理方案

1.2.1異基因移植采用非清髓標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案

CTX 3.0g/d靜滴(-7d,-6d),阿糖胞苷(Ara-C)2.0g/d靜滴(-5d～-2d),氟達(dá)拉賓(Flu)50mg/d靜滴(-5d~-1d),霉酚酸酯(MMF)2.0g/d口服(-4d~-1d)。

1.2.2自體移植的預(yù)處理方案

CAE方案7例，包括NHL5例，肺癌2例；CAE+卡鉑1例（肺癌）；CEV+卡氮芥2例（NHL）；ICE9例，包括NHL7例，HD1例，肺癌1例；ICE+吡柔比星2例（肺癌）；ICE+長(zhǎng)春新堿1例（肺癌）；難治性淋巴瘤方案9例，包括NHL5例，HD1例，乳腺癌2例，骨髓轉(zhuǎn)移癌1例。

1.3移植物抗宿主病(GVHD)預(yù)防方案

采用甲強(qiáng)龍、環(huán)孢素(CsA)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)聯(lián)合預(yù)防GVHD。

1.4HC的預(yù)防措施

42例患者在預(yù)處理時(shí)均使用美司鈉（江蘇恒瑞藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，于輸注CTX或IFO后的0h、3h、6h、9h? 4個(gè)時(shí)段共4次靜滴，300～400mg/次），并且均使用速尿利尿和碳酸氫鈉堿化尿液。其中25例還使用止血敏（山東方明藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，3g/d靜滴）預(yù)防出血，其余17例未使用止血敏。

1.5HC的診斷依據(jù)及分級(jí)

診斷依據(jù)：肉眼血尿或鏡下血尿伴尿頻、尿急、尿痛，且排除泌尿系統(tǒng)感染及器質(zhì)性病變，可診斷為出血性膀胱炎。

分級(jí)：Ⅰ度：鏡下血尿；Ⅱ度：肉眼血尿；Ⅲ度：肉眼血尿伴血塊；Ⅳ度：肉眼血尿且有尿路阻塞。Ⅰ度、Ⅱ度為輕度血尿，Ⅲ度、Ⅳ度為重度血尿[4]。

2結(jié)果

2.1HC的發(fā)生情況

42例患者中，發(fā)生HC共9例，總發(fā)生率為21.4%。異基因移植占5例，自體移植占4例。Ⅰ度占4例，Ⅱ度占5例。HC發(fā)生的時(shí)間為-1d～+11d(以移植當(dāng)日為0d)，平均發(fā)生時(shí)間為+4d。9例HC中，5例通過(guò)使用止血敏和補(bǔ)充血小板治愈，3例通過(guò)補(bǔ)充血小板治愈，1例通過(guò)加大水化利尿的力度治愈。

2.2預(yù)防措施與HC發(fā)生之間的關(guān)系

將病例按預(yù)防措施分為單用美司鈉組和止血敏與美司鈉聯(lián)合使用組兩組。單用美司鈉組共17例，發(fā)生HC8例；止血敏與美司鈉聯(lián)合使用組共25例，發(fā)生HC1例。

分析兩組間預(yù)防措施與HC發(fā)生之間的關(guān)系，運(yùn)用x2檢驗(yàn)的校正公式計(jì)算得：x2=8.73，x(0.05)2=3.87,x2> x(0.05)2,故P<0.05,兩者間HC發(fā)生的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。止血敏與美司鈉聯(lián)合使用組預(yù)防HC的效果優(yōu)于單用美司鈉組，前者HC發(fā)生1例，發(fā)生率為4.0%；后者發(fā)生8例，發(fā)生率為47.0%。

3討論

美司鈉的主要成分為α-巰基乙基磺酸鈉鹽，進(jìn)入體內(nèi)后主要濃集于腎臟，經(jīng)腎小管上皮轉(zhuǎn)變?yōu)閹€乙磺酸鈉，能與CTX、IFO的毒性代謝產(chǎn)物丙烯酸相結(jié)合，形成非毒性產(chǎn)物自尿中排出，從而對(duì)患者泌尿系統(tǒng)具有保護(hù)作用。1986年，美司鈉開(kāi)始應(yīng)用于臨床，由于其對(duì)預(yù)防CTX、IFO引起的出血性膀胱炎具有顯著效果而迅速引起關(guān)注。它可以減小CTX、IFO對(duì)泌尿系統(tǒng)的毒性損傷，不僅可以降低HC的發(fā)生率，而且可以使臨床應(yīng)用CTX、IFO的劑量適當(dāng)增大，從而提高化療效果，因此美司鈉已被廣泛應(yīng)用于預(yù)處理方案包括CTX或IFO的移植患者。本文觀察的42例病例，無(wú)一例出現(xiàn)重度血尿，也反映了美司鈉對(duì)泌尿道黏膜的保護(hù)作用，未出現(xiàn)黏膜的大片壞死脫落甚至阻塞尿道的嚴(yán)重現(xiàn)象。

然而，單純應(yīng)用美司鈉預(yù)防HC的效果還不能使人完全滿意。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外研究者都在積極探索更好的措施來(lái)防治HC。2003年，Dorticos等[5]提出用表皮生長(zhǎng)因子（EGF）來(lái)防治HC，并報(bào)道了用EGF成功治愈1例Ⅲ度HC的病例。最近，Ozcan等[6]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)：類黃酮類抗氧化劑（flavonoid? antioxidant）聯(lián)合美司鈉對(duì)HC的預(yù)防作用明顯優(yōu)于單純應(yīng)用美司鈉。

止血敏（Etamsvlatum）是目前臨床較常見(jiàn)的止血藥物。其藥理作用是增加血小板生成，增強(qiáng)血小板聚集及粘合力，促使凝血活性物質(zhì)釋放，降低毛細(xì)血管通透性，從而達(dá)到止血效果。我們?cè)谂R床工作中發(fā)現(xiàn)：止血敏與美司鈉聯(lián)合使用時(shí)對(duì)HC的預(yù)防作用好于單用美司鈉。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的結(jié)果證實(shí)了這一觀點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。

止血敏增強(qiáng)美司鈉對(duì)HC預(yù)防效果的機(jī)制可能是：CTX或IFO代謝產(chǎn)物對(duì)泌尿系統(tǒng)的毒性損傷除了使泌尿道粘膜受損，可能使粘膜下毛細(xì)血管也受到損害（這種損害可能是直接的也可能是間接的）。加之移植患者由于化療、放療的作用而通常出現(xiàn)血小板顯著降低，凝血功能下降。兩種因素互相促進(jìn)，導(dǎo)致出血性膀胱炎的發(fā)生。應(yīng)用止血敏能改善機(jī)體凝血功能，同時(shí)降低受損毛細(xì)血管通透性，從而達(dá)到預(yù)防膀胱受損部位出血的目的。但目前還沒(méi)有足夠的研究證實(shí)是否其他止血藥物與美司鈉聯(lián)合應(yīng)用，也能增強(qiáng)預(yù)防HC的作用。此外，值得注意的是，對(duì)于有血栓形成史或存在血栓危險(xiǎn)因素的移植患者，要慎用止血藥物來(lái)預(yù)防出血性膀胱炎。

參考文獻(xiàn)

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[4] Brugieres L,Hartmann O,Travagli JP,et al. Hemorrhagic cystitis following high-dose chemotherapy and bone marrow transplantation in children with m alignancies:incidence,clinical,course and outcome. J Clin Oncology,1989,7:194-199.

[5]Dorticos E,Pavon V,Jaime JC,et al.Successful application of epidermal growth factor for treatment of hemorrhagic cystitis after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation,2003,31:615-616.

[6]Ozcan A,Korkmaz A,Oter S, et al. Contribution of flavonoid antioxidants to the preventive effect of mesna in cyclophosphamide-induced cystitis in rats.Arch Toxicol,2005, Aug;79:461-465.