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    抗結(jié)核病用藥及其市場分析

    2009-03-14 06:59:48沈思紅耿娓琴
    上海醫(yī)藥 2009年1期
    關(guān)鍵詞:乙胺丁醇鏈霉素

    沈思紅 耿娓琴

    中圖分類號:R97 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:1006-1533(2009)01-0019-05

    1 流行病學(xué)現(xiàn)狀

    結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染性疾病,其治療較一般細(xì)菌感染困難得多,需長期服藥治療。原因與很多因素有關(guān),包括這類細(xì)菌生長、繁殖十分緩慢,對治療藥物不敏感;大部分致病菌存在于細(xì)胞內(nèi);感染病灶復(fù)雜;致病菌菌體組成與其他細(xì)菌有很大不同,脂質(zhì)成分高等。

    20世紀(jì)80年代以來,一度銷聲匿跡的結(jié)核病再度活躍起來,尤其在一些不發(fā)達(dá)國家,結(jié)核病已成為威脅人們健康的主要疾病。WHO報(bào)告顯示,全球近20億人口受到結(jié)核桿菌感染的威脅,已確診的活動性結(jié)核病人數(shù)超過2 000萬人,其中70%分布在亞洲國家,印度與中國居亞洲結(jié)核病發(fā)病率的前兩位。世界每年新感染者數(shù)達(dá)800萬~1 000萬人,每年約300萬人死于結(jié)核病。如不采取有效的控制措施,今后10年內(nèi)可能有3億人將受到結(jié)核桿菌感染,9 000萬人發(fā)展成結(jié)核病,3 000萬人死于結(jié)核病。

    我國屬世界上22個結(jié)核病高流行國家之一,全國約有3億以上人口受到結(jié)核桿菌感染威脅。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì),我國目前約有500萬活動性結(jié)核病人,其中傳染性肺結(jié)核患者數(shù)達(dá)200余萬人,每年新增113萬新結(jié)核病人,另有大量肺外結(jié)核病人存在,每年因結(jié)核病死亡者數(shù)達(dá)25萬人。結(jié)核病在我國仍然是一個危害人民健康的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。

    2 抗結(jié)核病藥物發(fā)展史

    最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核病藥是鏈霉素(SM)。對氨基水楊酸鈉(PAS)被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn),SM加PAS的治療效果優(yōu)于單用SM或PAS,而且可以防止結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性。發(fā)明異煙肼(INH)后對單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進(jìn)行對比試驗(yàn),結(jié)果再次證明了聯(lián)合用藥的優(yōu)勢。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病”標(biāo)準(zhǔn)”化療方案,即SM+INH+PAS,后者可根據(jù)藥源和患者的耐受性將其中的PAS替換為乙胺丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1)。20世紀(jì)70年代,隨著利福平(RFP)進(jìn)入臨床應(yīng)用以及對吡嗪酰胺(PZA)的重新認(rèn)識,短程化療成為結(jié)核病治療研究的最大熱點(diǎn),并取得了令人矚目的成就。

    邁入21世紀(jì),抗結(jié)核病藥物研究獲得了進(jìn)一步的發(fā)展,其中最引人注目的是利福霉素類(包括利福布丁、苯并口惡嗪利福霉素和利福噴?。┖头Z酮類(包括氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、司氟沙星和洛美沙星)這兩大類藥物,尤以后者更為突出。

    其他常用的抗結(jié)核病藥物有吡嗪酰胺、氨基糖苷類抗生素(阿米卡星、巴龍霉素)、結(jié)核放線菌素N-吩嗪類藥物(氯苯吩嗪)、β-內(nèi)酰胺類抗生素(氨芐西林、阿莫西林)、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(克拉維酸)、新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(羅紅霉素、甲紅霉素和阿奇霉素)以及一些復(fù)合制劑(力排肺疾、衛(wèi)肺特和衛(wèi)肺寧)。

    3 研發(fā)中的抗結(jié)核病藥物

    目前,HIV感染患者的結(jié)核病發(fā)病率上升,耐多藥結(jié)核桿菌流行,故急需開發(fā)新的抗結(jié)核病藥物,以發(fā)現(xiàn)更為高效的殺菌劑或(和)滅菌劑。以下是國外近年來上市或未來幾年內(nèi)有望上市的抗結(jié)核病新藥。

    目前,國內(nèi)、外研發(fā)的抗結(jié)核病藥大多存在副作用大(尤其對肝、腎的毒、副作用較大)和易發(fā)展耐藥性等缺點(diǎn)。每年耐藥和多重耐藥菌感染患者數(shù)持續(xù)上升,多重耐藥菌和藥物的毒、副作用已成為抗結(jié)核化療失敗的主要原因。近年來,國內(nèi)研究者在中藥對結(jié)核病的治療作用、對結(jié)核桿菌體外抑菌活性、對結(jié)核桿菌感染免疫力影響等方面進(jìn)行了大量研究,如貓爪草、苦參堿、大蒜素、白頭翁和啤酒花等都已被證實(shí)具有抗結(jié)核桿菌活性并試用于臨床取得了良好療效。因此,有理由相信,從中藥中尋找有效的抗結(jié)核病藥物前景光明。

    4 國內(nèi)臨床用藥

    我國目前生產(chǎn)及臨床應(yīng)用的抗結(jié)核病藥物分為三大類:一是抗感染藥物(如鏈霉素、利福霉素類抗生素,喹諾酮類藥物等);二是化學(xué)合成藥(如異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉、吡嗪酰胺等);三是純中藥制劑。其中臨床一線治療藥物主要有異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和利福霉素類抗生素等;二線治療藥物有對氨基水楊酸鈉、乙硫異煙肼、卷曲霉素和環(huán)絲氨酸等。近幾年,氟喹諾酮類藥物也被用于抗結(jié)核桿菌治療,在聯(lián)合治療中發(fā)揮了重要作用。隨著抗結(jié)核病藥物臨床研究的深入,此類藥物的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)也在不斷地調(diào)整,目前利福布丁、利福噴丁和喹諾酮類藥物已成為抗結(jié)核病治療的重要藥品。另外,抗結(jié)核病用傳統(tǒng)中成藥的研發(fā)和應(yīng)用也獲得了一定進(jìn)展。

    總體來看,國內(nèi)市場呈現(xiàn)由傳統(tǒng)抗結(jié)核病藥品種占主導(dǎo)地位,同時老品種間競爭激烈等特點(diǎn),抗生素類藥品和化學(xué)合成藥占據(jù)了該市場95%以上的份額,中藥制劑僅占百分之幾的份額。

    5 國內(nèi)醫(yī)院用藥狀況

    近兩年,國內(nèi)抗結(jié)核病常用藥物市場呈現(xiàn)出上升趨勢,全國抗結(jié)核病藥物市場銷售額為3億~3.3億元,且每年以5%~6%的幅度增長,與全球抗結(jié)核病藥的增長率相近。

    我國醫(yī)院市場統(tǒng)計(jì)的抗結(jié)核病藥主要是傳統(tǒng)藥物,如利福平、異煙肼等。據(jù)IMS全國醫(yī)院用藥數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì),抗結(jié)核病藥用藥金額近5年來經(jīng)歷了“W型”發(fā)展,2007年達(dá)到歷史新高(1.66億元)。鑒于醫(yī)院用藥未將氟喹諾酮類藥物統(tǒng)計(jì)在抗結(jié)核病藥大類中,故使得以傳統(tǒng)藥物為主統(tǒng)計(jì)的抗結(jié)核病藥增長幅度遠(yuǎn)低于抗感染藥大類,用藥金額統(tǒng)計(jì)額也遠(yuǎn)低于實(shí)際金額。

    IMS全國醫(yī)院抗結(jié)核病藥用藥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,生物制劑草分枝桿菌混合液的市場份額最大?;瘜W(xué)藥中,利福平的份額最大,其后分別是乙胺丁醇、吡嗪酰胺、異煙肼等,臨床一線治療藥在整個抗結(jié)核病藥市場中占主導(dǎo)地位。

    抗結(jié)核病藥中,利福平的增長勢頭最為強(qiáng)勁,其用藥金額年平均增幅超過20%。此外,利福噴丁也以大于15%的幅度在增長。相對而言,生物制劑的用藥金額在減少。另外,隨著氟喹諾酮類藥物在結(jié)核病治療中的應(yīng)用普及,鏈霉素因副作用大等緣故,其用藥金額明顯萎縮,連年20%以上的降幅在遞減,2007年在抗結(jié)核病藥市場中的份額已退居末位。

    制劑劑型方面,注射劑和口服制劑所占份額相當(dāng)。因醫(yī)院用藥以中、重度患者為主,需藥物起效迅速,因而注射劑與口服制劑的比例分別為56%和44%,且此比例多年保持平穩(wěn)。

    6 主要品種分析

    6.1 鏈霉素

    鏈霉素是一種從灰鏈霉菌的培養(yǎng)液中提取得到的抗生素,是臨床最早應(yīng)用的抗結(jié)核桿菌藥物,能與結(jié)核桿菌核糖核酸蛋白體蛋白質(zhì)結(jié)合,起到干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成的作用,從而殺滅或者抑制結(jié)核桿菌的生長。由于鏈霉素肌肉注射的疼痛反應(yīng)比較小,故適宜臨床使用。只要使用對象選擇得當(dāng),劑量又比較合適,大部分病人能夠耐受其長期注射(一般2個月左右)治療。所以,數(shù)十年來,鏈霉素一直是抗結(jié)核療法的主要用藥之一。

    1958年,鏈霉素在國內(nèi)開發(fā)成功,產(chǎn)品包括鏈霉素和雙氫鏈霉素等,近年來主要由華北制藥、魯抗醫(yī)藥、上海新先鋒四藥和樂山三九長征藥業(yè)這4家企業(yè)生產(chǎn)。2006年,我國鏈霉素和雙氫鏈霉素的產(chǎn)量合計(jì)為1 910噸,較上年增長43.39%,其中出口量為1 378噸,占總產(chǎn)量的72.18%,較上年增長59.23%。

    國內(nèi)注射用鏈霉素主要由石家莊制藥、華北制藥、大連美羅、上海新先鋒、國藥集團(tuán)國瑞制藥、山東瑞陽制藥和山東魯抗醫(yī)藥生產(chǎn),2006年這7家藥廠注射用鏈霉素的總產(chǎn)量為1.495億支,產(chǎn)量較上年增長11.71%。從總體上看,鏈霉素產(chǎn)品的集中度較高,前3家企業(yè)占總產(chǎn)量的84%。華北制藥與美國合資建成的河北華勝制藥是世界上最大的鏈霉素生產(chǎn)基地,該公司的鏈霉素產(chǎn)量已居世界首位。

    鏈霉素有較嚴(yán)重的副反應(yīng),特別是容易損害聽覺神經(jīng),甚至出現(xiàn)耳聾。所以,其在醫(yī)院市場的用藥規(guī)模已明顯縮小,目前正逐步淡出抗結(jié)核療法一線用藥范圍。

    6.2 利福平

    利福平是利福霉素的半合成衍生物,對結(jié)核桿菌有高度活性,對革蘭陽性和陰性菌均有抑制作用,并且與其他抗生素?zé)o重疊性副反應(yīng),口服吸收良好。

    自1998年起,利福平原料藥市場容量以年均20%的幅度遞增,2006年國內(nèi)產(chǎn)量達(dá)419噸,其中沈陽抗生素廠和河北新港藥業(yè)是骨干企業(yè),這兩家企業(yè)的產(chǎn)量占總產(chǎn)量的97%。來自海關(guān)的數(shù)據(jù)顯示,2006年,利福平和衍生物及其鹽的出口量為177.74噸,原料藥年出口量接近總產(chǎn)量的一半。我國利福平制劑生產(chǎn)廠較多,2000年生產(chǎn)廠有56家,隨著國家實(shí)施GMP認(rèn)證制度,2006年減少到24家。2006年,全國總產(chǎn)量為76 896萬粒,較上年減少28.70%,主要生產(chǎn)廠上海延安萬象、福建古田、成都錦華、上海衡山藥業(yè)、沈陽紅旗制藥和樂山三九長征藥業(yè)這6家企業(yè)的產(chǎn)量約占總產(chǎn)量的60%。

    利福平是目前臨床用量最大的結(jié)核病治療一線用藥品種,近兩年在全國大城市樣本醫(yī)院中都擁有較好的市場。2007年,利福平的用量約占全部抗結(jié)核病藥物的1/4,用藥金額占18%左右,位居用藥金額排行的第2位。

    6.3 利福噴丁

    利福噴丁是上世紀(jì)90年代上市的抗結(jié)核病新藥,作用比利福平強(qiáng)2~10倍。由于臨床顯示高效、低毒等優(yōu)點(diǎn),利福噴丁在上市短短10年間即已成為醫(yī)院治療結(jié)核病的常用一線藥物,2005-2007年的年均復(fù)合增長率達(dá)21.36%。

    2005年以來,利福噴丁的國內(nèi)主要生產(chǎn)商為無錫山禾集團(tuán)福祈制藥和四川樂山三九長征藥業(yè)。2006年,原料藥總產(chǎn)量6.85噸,目前國內(nèi)供不應(yīng)求,主要供應(yīng)國內(nèi)制劑廠加工成片劑(膠囊),基本上不出口。隨著我國城鄉(xiāng)居民收入的不斷提高和“新農(nóng)合”的全面推廣,預(yù)計(jì)利福噴丁的年需求增長率將保持在15%左右,原料藥產(chǎn)量在3年內(nèi)有望超過10噸大關(guān)。

    6.4 異煙肼

    異煙肼由瑞士羅氏公司在20世紀(jì)50年代初開發(fā)上市后,迅速成為國際抗結(jié)核病藥市場上的暢銷藥物。異煙肼的問世徹底改變了結(jié)核病的治療方案,被認(rèn)為是醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展中的一大里程碑,在當(dāng)時曾拯救了無數(shù)肺結(jié)核患者的生命。直到現(xiàn)在,異煙肼仍被WHO指定為第三世界國家的一線抗結(jié)核病藥,其臨床用藥量在所有抗結(jié)核病藥中居首位。

    2002年,鑒于耐藥性結(jié)核桿菌在世界各地蔓延的事實(shí),WHO建議將異煙肼與其它抗結(jié)核病藥聯(lián)合使用,組成“多聯(lián)藥物療法”。值得一提的是,“異煙肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺”四聯(lián)藥物療法的價(jià)格最便宜,且對耐藥結(jié)核病人的療效也好。

    我國在1956年開始投產(chǎn)異煙肼,至2000年,我國異煙肼的總產(chǎn)量已達(dá)1 800噸,出口量約占3成左右,獲得國家生產(chǎn)批文的原料藥生產(chǎn)商多達(dá)數(shù)十家。近幾年的出口市場萎縮明顯,2006年的原料藥總產(chǎn)量僅231噸,生產(chǎn)商主要是北京賽科藥業(yè)和浙江臺州江北藥業(yè)。異煙肼片劑產(chǎn)量則連續(xù)多年保持增長,2005年、2006年分別增長88%和11.87%,說明國內(nèi)原料藥產(chǎn)能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過制劑需求水平,而結(jié)核病發(fā)病率回升導(dǎo)致異煙肼片劑的需求增加。

    6.5 乙胺丁醇

    目前,我國乙胺丁醇原料藥主要由上海五洲藥業(yè)等少數(shù)幾家企業(yè)在生產(chǎn),2006年的總產(chǎn)量為19.09噸,近幾年增長平緩。

    研究發(fā)現(xiàn),將乙胺丁醇與左氧氟沙星、加替沙星等其它抗結(jié)核病藥物配伍使用,能明顯提高對耐藥結(jié)核桿菌的治療效果,所以國外將乙胺丁醇視作為新型抗結(jié)核病藥的“增效劑”。預(yù)計(jì)今后幾年,乙胺丁醇仍將保持現(xiàn)有的市場份額。

    6.6 喹諾酮類藥物

    左氧氟沙星:該藥具有出色的抗鳥型分枝結(jié)核桿菌作用,已成為國際抗結(jié)核病藥市場上的一個重要藥物,年銷售增長率達(dá)20%。我國在2002年正式投產(chǎn)左氧氟沙星,由于當(dāng)時國內(nèi)醫(yī)院普遍對結(jié)核桿菌的耐藥性感到棘手,故對耐藥結(jié)核桿菌有活性的左氧氟沙星一上市,即受到了臨床醫(yī)生的歡迎。再加上左氧氟沙星的價(jià)格大大低于利福霉素類抗生素,因此,左氧氟沙星很快成為國內(nèi)抗結(jié)核病藥市場上的新寵。

    2007年,我國左氧氟沙星原料藥產(chǎn)量突破400噸大關(guān),達(dá)到474噸,其中40%用于出口,年增幅達(dá)30%。

    加替沙星:加替沙星的作用與左氧氟沙星相當(dāng),但價(jià)格比后者貴一些。盡管如此,加替沙星在國內(nèi)市場上仍有不俗的表現(xiàn)。

    2003年,國家食品藥品監(jiān)督管理局共計(jì)批準(zhǔn)18家藥廠生產(chǎn)加替沙星原料藥。2007年,全國加替沙星原料藥產(chǎn)量已接近83噸,比上年增長17%,我國已成為全球加替沙星的主要生產(chǎn)國之一。雖然加替沙星的零售價(jià)比左氧氟沙星貴60%~80%,但由于其具有耐藥性潛力低于左氧氟沙星及體內(nèi)生物利用度較高等優(yōu)點(diǎn),加替沙星在上市后短短幾年間的銷量已增長了10倍。

    加替沙星作為一線抗結(jié)核病藥,如與乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺等老藥組成復(fù)方合劑則效果更好。在可以預(yù)見的將來,加替沙星有望超過左氧氟沙星而成為抗結(jié)核病藥中增長最快的品種之一。

    7 市場前景展望

    全球結(jié)核病發(fā)病情況至今仍極嚴(yán)重。為此,WHO已將結(jié)核病列為目前發(fā)展中國家的主要傳染病種之一。

    2006年1月,包括WHO在內(nèi)的“控制結(jié)核伙伴關(guān)系”啟動了2006-2015年“控制結(jié)核全球計(jì)劃”。該計(jì)劃的目標(biāo)包括:治療5 000萬例結(jié)核病患者;拯救1 400萬人的生命;使300萬例艾滋病毒/結(jié)核桿菌合并感染者獲得逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑;治療80萬例耐多藥結(jié)核病患者;到2010年上市40年來第一個新的抗結(jié)核病藥物;到2015年研制出一種新的疫苗;在保健服務(wù)點(diǎn)提供快速、廉價(jià)的診斷檢測服務(wù)。

    中國衛(wèi)生部在2006年4月公布,我國現(xiàn)有500萬例結(jié)核病患者。根據(jù)此數(shù)據(jù),有專家預(yù)測,國內(nèi)抗結(jié)核病藥市場規(guī)模在20億元以上。然而,現(xiàn)實(shí)的市場用藥總額距離理論上的市場容量卻有相當(dāng)大的差距,這是因?yàn)槲覈Y(jié)核病患者中有80%在農(nóng)村,真正在接受治療的結(jié)核病患者數(shù)只有60萬。接受治療的患者比例低,一個很重要的原因是有些患者尚未被發(fā)現(xiàn)。此外,患者尚未認(rèn)識到已患病及自身環(huán)境難以接受到正規(guī)治療也是不可忽視的原因。截至2005年年底,WHO的目標(biāo)是傳染性結(jié)核病人發(fā)現(xiàn)率達(dá)到70%,我國的傳染性結(jié)核病人發(fā)現(xiàn)率估計(jì)明顯低于這一目標(biāo)。

    按照國務(wù)院要求,“2010年結(jié)核病的全民知曉率達(dá)到80%”。如果能達(dá)到這個目標(biāo),到2010年,抗結(jié)核病藥市場的規(guī)模將會得到大大擴(kuò)展。假設(shè)500萬例結(jié)核病患者全部就醫(yī),農(nóng)村的抗結(jié)核病藥市場就將增至現(xiàn)在市場規(guī)模的8倍。更重要的是,國家對建設(shè)社會主義新農(nóng)村的高度重視,以及第三終端市場的逐步活躍,相信抗結(jié)核病藥在農(nóng)村市場將迎來重大機(jī)遇。

    (收稿日期:2008-11-14)

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