醛固酮拮抗劑治療充血性心力衰竭研究進(jìn)展

王麥生

[關(guān)鍵詞] 醛固酮拮抗劑；心力衰竭

[中圖分類號(hào)]R541.6+1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1674-4721（2009）01（a）-019-02

充血性心力衰竭（簡(jiǎn)稱心衰）是各種不同病因的嚴(yán)重心臟病發(fā)展到最后的共同結(jié)局，嚴(yán)重威脅心臟病人的生命和生活質(zhì)量。降低心衰的發(fā)病率及死亡率、提高遠(yuǎn)期療效具有重要意義，而近年來(lái)對(duì)心衰的病理生理改變及發(fā)生機(jī)制的研究取得很大進(jìn)展。心衰時(shí)心臟要啟動(dòng)一系列代償機(jī)制來(lái)維持泵血功能，主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮；腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）被激活，血管緊張素及醛固酮水平升高；一些血管活性物質(zhì)釋放增加。所有這些均可造成心衰進(jìn)行性惡化。在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的作用被廣泛認(rèn)可后，醛固酮的病理生理作用及醛固酮拮抗劑的臨床應(yīng)用也受到了關(guān)注和重視。本文就此作一綜述：

1醛固酮與充血性心力衰竭

醛固酮是一種重要的鹽皮質(zhì)激素，是RAAS中的一個(gè)重要成分，在人體心血管系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中具有重要的作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，除了腎上腺皮質(zhì)球狀帶以外，血管、心、腦、腎、肺等器官也具有合成并分泌醛固酮的功能。在心力衰竭時(shí)，由于腎灌注壓降低和腎灌注量減少，交感神經(jīng)興奮，血中兒茶酚胺增加，以及限制鈉攝入和使用利尿劑等，使腎小球旁器細(xì)胞分泌腎素增加，裂解血管緊張素原產(chǎn)生血管緊張素Ⅰ再經(jīng)過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用變?yōu)檠芫o張素Ⅱ，刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成并釋放醛固酮。醛固酮升高以后，作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管醛固酮受體，增加管腔膜Na＋、K＋通道及Na＋－K＋-ATP酶活性，促進(jìn)鈉再吸收及鉀排泄，引起水、鈉潴留和低鉀、低鎂血癥，增加心臟負(fù)荷及心電的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致冠脈痙攣、心律失常，使心力衰竭進(jìn)一步惡化；長(zhǎng)期的醛固酮升高，還可因細(xì)胞內(nèi)鉀的耗竭導(dǎo)致心肌細(xì)胞的壞死；醛固酮升高對(duì)心力衰竭患者產(chǎn)生的不良影響還表現(xiàn)為致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、抑制壓力感受器、收縮全身性血管及降低具有保護(hù)作用的血清高密度脂蛋白等。研究表明，醛固酮還是血管損傷的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，可直接作用于血管系統(tǒng)，與血管平滑肌細(xì)胞肥大、內(nèi)皮功能異常、心肌纖維化、蛋白尿和腎血管損傷等有關(guān)。動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究都已證實(shí)，阻斷醛固酮受體對(duì)這些損傷具有保護(hù)作用。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為使用ACEI能完全阻斷醛固酮的產(chǎn)生。大規(guī)模臨床治療結(jié)果也表明，使用ACEI類藥物治療慢性心功能不全，可使其發(fā)病率及死亡率均明顯下降。然而，進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，使用ACEI或血管緊張素受體阻斷劑的心力衰竭患者，醛固酮的水平仍然很高。長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI可以降低血漿血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的水平，但不能降低血漿醛固酮的水平，ACEI并不能完全阻斷醛固酮的產(chǎn)生，即所謂“醛固酮逃逸”現(xiàn)象。醛固酮逃逸的機(jī)制，目前尚不完全清楚，可能除血管緊張素使醛固酮增加外，還有其他因素的影響，如可的松、促腎上腺皮質(zhì)激素和心房利鈉肽等，這些因素在充血性心力衰竭時(shí)也是增高的；也可能長(zhǎng)期ACEI治療，使血管緊張素生成的替代途徑——胃促胰酶轉(zhuǎn)化途徑占優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致腎素水平升高。由于醛固酮在心衰的病理生理作用及醛固酮逃逸現(xiàn)象，決定了心衰現(xiàn)代治療方案中醛固酮受體拮抗劑具有不可替代的作用。

2螺內(nèi)酯治療充血性心力衰竭的新發(fā)現(xiàn)

調(diào)整交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS是心衰治療的關(guān)鍵。醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯與醛固酮有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合MR，阻止醛固酮-受體復(fù)合物的形成，是繼ACEI和β受體阻滯劑后第三個(gè)能降低心衰患者死亡率的藥物。過(guò)去一直作為一種保鉀利尿劑僅用來(lái)治療心衰引起的水腫，劑量為40～200 mg/d，但利尿作用不強(qiáng)。隨著對(duì)心力衰竭病理生理機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)小劑量螺內(nèi)酯具有拮抗醛固酮的作用。RALES研究是第一個(gè)大型、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照評(píng)價(jià)小劑量螺內(nèi)酯在重度心衰治療中對(duì)死亡率和住院率影響的研究。有19個(gè)國(guó)家195個(gè)醫(yī)療中心參加，共入選1 663例患者，心功能NYHAⅢ級(jí)為70.5%，Ⅳ級(jí)為29.0%。95%的患者已用ACEI，所有患者都用了襻利尿劑，73%的患者用了地高辛，大約11%的患者采用了β受體阻滯劑。平均年齡65歲，平均左室射血分?jǐn)?shù)為25%，冠心病所致心衰占55%。血肌酐>2.5 mg/d（221 μmol/L），血鉀>5 mmoI/L者不參加實(shí)試驗(yàn)。入選患者隨機(jī)分為兩組，螺內(nèi)酯組822例，平均劑量26 mg/d；安慰劑組841例。兩組患者病情和用藥情況相同，第一終點(diǎn)為所有原因的死亡率，復(fù)合終點(diǎn)包括：心原性死亡率，住院率及NYHA心功能分級(jí)變化。由于螺內(nèi)酯組病人情況明顯優(yōu)于安慰劑組，而提前終止試驗(yàn)。平均隨訪24個(gè)月，總死亡率下降30%，心原性死亡率下降31%，由于心衰惡化死亡和住院復(fù)合終點(diǎn)降低32%。有意義的是亞組分析結(jié)果顯示，年齡、性別、左室射血分?jǐn)?shù)、不同原發(fā)病的心衰均沒(méi)有影響螺內(nèi)酯的療效。在沒(méi)有使用地高辛或ACEI治療的患者，螺內(nèi)酯出現(xiàn)有益的趨勢(shì)，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。沒(méi)有使用β受體阻滯劑的患者，螺內(nèi)酯治療可以獲益；而同時(shí)使用β受體阻滯劑和螺內(nèi)酯治療者，獲益更大。該研究中使用的螺內(nèi)酯劑量只有25 mg/d，這個(gè)劑量不是利尿劑量，而是拮抗高水平醛固酮的劑量，這進(jìn)一步證實(shí)螺內(nèi)酯可作為拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活的藥物。一般認(rèn)為，螺內(nèi)酯與ACEI都促進(jìn)腎臟排鈉，使血鉀水平升高，但一項(xiàng)對(duì)237例心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)病人的研究表明，在使用洋地黃、利尿劑的基礎(chǔ)上加用ACEI及小劑量螺內(nèi)酯治療，平均隨訪65.4個(gè)月，與對(duì)照組相比，血鉀水平無(wú)顯著升高。不過(guò)也有試驗(yàn)顯示，使用螺內(nèi)酯治療可有2％患者發(fā)生高鉀血癥，故在使用螺內(nèi)酯時(shí)主張使用小劑量（25 mg/d），并注意監(jiān)測(cè)血鉀水平，尤其對(duì)老年患者。試驗(yàn)中觀察到心衰患者死亡率的下降并不是由于螺內(nèi)酯對(duì)水、電解質(zhì)的影響，而很可能是其具有心臟保護(hù)作用，主要是減少鈉潴留及心肌纖維化，從而阻止心衰的發(fā)展。螺內(nèi)酯通過(guò)保鉀及提高心肌攝取去甲腎上腺素而使心臟性猝死降低，而其抑制心肌纖維化可能是通過(guò)阻斷膠原的合成來(lái)實(shí)現(xiàn)的。總之，螺內(nèi)酯可能通過(guò)以下途徑改善心功能：①阻斷醛固酮刺激產(chǎn)生膠原物質(zhì)，進(jìn)而阻斷心肌纖維化，阻止或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚；②降低醛固酮，從而提高血清鎂、鉀水平，同時(shí)降低血循環(huán)中兒茶酚胺水平，起到抗心律失常作用；③改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，維持冠脈血流并限制致心衰進(jìn)展的心肌缺血事件。在心衰的治療中，螺內(nèi)酯作為一個(gè)非選擇性的醛固酮受體阻斷劑，可以有效地抑制醛固酮的不利作用，但同時(shí)也伴有許多不良反應(yīng)，如男性乳腺發(fā)育、陽(yáng)痿和女性月經(jīng)紊亂等，這主要與螺內(nèi)酯可同時(shí)作用于其他甾類受體有關(guān)。

為了找出螺內(nèi)酯治療心衰的最佳劑量，進(jìn)一步的研究將214例常規(guī)治療心衰的患者隨機(jī)分成5組，分別給予安慰劑和螺內(nèi)酯12.5、25.0、50.0、75.0 mg/d治療12周，并檢測(cè)患者的血鉀、肌酐、尿素氮，并觀察病情變化；結(jié)果，螺內(nèi)酯12.5 mg/d和安慰劑均不能明顯改善病情，螺內(nèi)酯25 mg/d可以使心衰患者的病死率和猝死率明顯下降而不良反應(yīng)發(fā)生率最小，每天螺內(nèi)酯50 mg和75 mg兩組的各種不良反應(yīng)如高鉀血癥和氮質(zhì)血癥的發(fā)生率大大增加。心衰患者醛固酮水平較高時(shí)使用螺內(nèi)酯可明顯獲益。在日常治療中，由于費(fèi)用和實(shí)際操作問(wèn)題，難以普及測(cè)定醛固酮水平。研究顯示，通過(guò)檢測(cè)尿Na+和尿K+濃度比值可反映血清醛固酮水平，尿Na+和尿K+比值小于1.0可作為使用螺內(nèi)酯治療心衰的指示。

3選擇性醛固酮受體阻斷劑的應(yīng)用

依普利酮（eplerenone）為一選擇性醛固酮拮抗劑，能特異性阻斷醛固酮受體，可替代螺內(nèi)酯的作用。其優(yōu)點(diǎn)為：對(duì)醛固酮受體具有高度選擇性，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制醛固酮結(jié)合而作用于腎上腺鹽皮質(zhì)激素受體，而對(duì)雄激素和孕酮受體的親和力極低，幾乎不與之相互作用，從而避免產(chǎn)生副作用。最近，一項(xiàng)大型的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了依普利酮對(duì)心力衰竭病人發(fā)病率和死亡率的影響。所有病人在接受常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為兩組，其中3 313例接受依普利酮治療（起始劑量為25 mg/d，逐漸增加到最大劑量50 mg/d），3 319例給予安慰劑。試驗(yàn)主要終點(diǎn)是所有原因的死亡。平均隨訪16個(gè)月。結(jié)果顯示：依普利酮組死亡478例，安慰劑組死亡554例（相對(duì)危險(xiǎn)0.85；95％可信區(qū)間為0.75～0.96；P＝0.008）。死亡的病例中，依普利酮組死于心血管原因的407例，而安慰劑組為483例（相對(duì)危險(xiǎn)0.83；95％可信區(qū)間為0.72～0.94；P＝0.005）。依普利酮使心血管原因造成的死亡或因心血管事件住院的比率降低（相對(duì)危險(xiǎn)0.87；95％可信區(qū)間為0.79～0.95；P＝0.002）；使任何原因死亡或住院的比率降低（相對(duì)危險(xiǎn)0.92；95％可信區(qū)間為0.86～0.98；P＝0.02）；心源性猝死也減少（相對(duì)危險(xiǎn)0.79；95％可信區(qū)間為0.64～0.97；P＝0.03）。這些表明依普利酮可降低嚴(yán)重心力衰竭病人的發(fā)病率和死亡率。研究結(jié)果表明，左心室收縮功能不全和有心衰癥狀的患者，在心肌梗死后應(yīng)用依普利酮，總死亡率降低了15％，心血管病死亡率與心血管病住院率降低了13％。與對(duì)照組比較，依普利酮的耐受性較好。

盡管選擇性醛固酮拮抗劑依普利酮在心力衰竭各類病人中的應(yīng)用還需要更多的臨床觀察和研究，但可以相信，依普利酮在心力衰竭和其他心血管疾病的治療中將具有重要的臨床意義。

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(收稿日期：2008-11-27)