腫瘤生物治療新進展

林　垚　李承博　侯東澤

【摘要】 在腫瘤綜合治療中，生物治療越來越受到重視，并逐漸成為最令人矚目、最鼓舞人心的焦點，腫瘤生物治療已經(jīng)逐漸發(fā)展成為腫瘤治療的第四模式。腫瘤生物治療主要包括基因治療、免疫治療、抗血管生成治療和干細胞治療等。近幾年來，腫瘤的生物治療取得了較大的進展，在此對這些治療方法的研究及應用的進展情況及問題進行以下闡述。

【關鍵詞】 腫瘤；生物治療

80年代中葉，Bosenberg和Oldham等初步建立現(xiàn)代腫瘤生物治療的理論和技術，成為繼腫瘤手術治療、放射治療和化學治療三大常規(guī)治療之后的第4種腫瘤治療模式。目前在抗癌效應細胞、細胞因子、抗癌抗體和瘤苗及基因治療研究的各個方面都有明顯進展，取得了一定技術突破和臨床療效。現(xiàn)將腫瘤生物治療各個策略的進展進行一下綜述。

1. 腫瘤基因治療

1.1腫瘤疫苗的作用

腫瘤疫苗是近年來國內(nèi)外研究的熱點之一，其原理是通過激活患者自身免疫系統(tǒng)，利用腫瘤細胞或腫瘤抗原物質誘導機體的特異性細胞免疫和體液免疫反應，增強機體的抗癌能力，阻止腫瘤的生長、擴散和復發(fā)，以達到清除或控制腫瘤的目的。近幾年研究發(fā)現(xiàn)被腫瘤特異性抗原調(diào)節(jié)T細胞（Treg）激活的反調(diào)節(jié)效應T細胞在腫瘤疫苗的作用上有重要的抑制作用，Tuettenberq等研究證明被Toll樣受體配體（TLRL）激活的樹突狀細胞（DC）不僅可以中和Treg的抑制作用，還促進誘導長期的效應T細胞反應[1]。

1.2引入抑癌基因

用病毒載體介導的轉導腫瘤抑制基因治療方法已進入臨床應用研究階段，目前常用的轉染基因的病毒載體有逆轉錄病毒、腺病毒和腺相關病毒等。Maurizio等采用腺相關病毒為載體，將人乳頭狀病毒的E6、E7及GM-CSF等基因轉染樹突狀細胞（DC）用于宮頸癌患者的治療，初步結果顯示該療法的安全有效。在實體腫瘤中抑癌基因p53分子對由化療引起的DNA損傷有重要的作用，可引起細胞周期停滯與促使細胞凋亡，在食管癌研究中已獲療效[2]。

1.3應用反義核酸技術

反義核酸是指能與特定mRNA精確互補、特異阻斷其翻譯的RNA或DNA分子。利用反義核酸特異地封閉某些基因表達，使之低表達或不表達，這種技術即為反義核酸技。研究顯示，利用質粒載體或病毒載體轉化或轉染瘤細胞，在細胞內(nèi)轉錄出能與目的基因正義RNA相互補的反義RNA，從而阻斷目的基因蛋白質的表達[3]。

1.4自殺基因治療

目前，已研究的自殺基因系統(tǒng)有HSV-TK/GCV,CD/5-FC, XGPRT/6-TX和VZV-tk/AraM等，其中在腫瘤基因治療研究中最普遍應用的是HSV-TK/GCV酶原藥物系統(tǒng)。國外已用HSV-TK/GCV自殺基因系統(tǒng)進入臨床試驗，國內(nèi)也有報道用CD自殺基因系統(tǒng)治療膠質瘤，HSV-TK/GCV自殺基因系統(tǒng)還常應用于成神經(jīng)管細胞瘤、軟腦脊髓轉移瘤等腦腫瘤的治療[4]。

1.5耐藥基因

利用耐藥基因轉染保護骨髓造血細胞是一種特殊的腫瘤基因療法，其用于克服化療的骨髓抑制作用效果顯著，臨床應用潛力很大。目前一些應用多耐藥基因（MDR1）轉染保護骨髓造血細胞的基因治療項目已經(jīng)進入臨床試驗階段，常用于骨髓未受侵犯的乳腺癌、卵巢癌和各種腦部腫瘤患者的治療 [5]。

2. 腫瘤免疫治療

2.1樹突狀細胞免疫治療

近幾年來，DC的研究取得很大進展，包括DC的理想來源、DC的特異性抗原和負載方法、DC的成熟以及DC的免疫途徑等[6]。以腫瘤特異性抗原或腫瘤相關抗原多肽負載DC的腫瘤疫苗較早被應用于臨床，在臨床I、II期試驗中已取得了滿意的效果[7]。Maurizio等在小鼠模型體內(nèi)以脂質體介導腫瘤抗原肽轉染DC，誘導出保護性抗腫瘤免疫反應[2]。DC疫苗還可以提高NK細胞的活性，活化受體的表達，維持NK細胞的生存期，增強活化的NK細胞的腫瘤殺傷的功能[7]。

2.2單克隆抗體免疫療法

目前單克隆抗體免疫療法的研究非?；钴S，已成為腫瘤治療的新熱點。現(xiàn)有的研究結果已表明腫瘤分子靶向治療具有較好的安全性和一定的有效性,尤其以針對表皮生長因子受體( EGFR)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)靶點的藥物。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑、抗EGFR單克隆抗體、抗VEGF單克隆抗體以及其他分子靶向治療藥物,已在臨床中取得較好的療效 [8]。

3. 抗血管生成治療

腫瘤的持續(xù)生長依賴于新血管的生成，腫瘤血管生成過程受到血管生成刺激因子和抑制因子的雙重調(diào)節(jié)。目前較為肯定的血管生成刺激因子有血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）、轉化生長因子(TGF)、堿性纖維母細胞生長因子（bFGF）、血小板源性生長因子(PDGF)等；血管生成抑制因子有組織金屬蛋白酶抑制劑、血管生成抑素、內(nèi)皮抑素、8Flt-1等[9]。研究表明，整合素avβ3在血管的生成過程中具有重要作用，并且抗整合素avβ3抗體具有明顯的抗腫瘤效應[10]。

4. 干細胞治療

隨著對干細胞研究的深入，人們對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有了新的認識。研究表明，Notch, Wnt及Hedgehog等細胞信號轉導通路可調(diào)節(jié)正常干細胞的自我更新，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用[11]。不同組織來源的干細胞比來源于同一組織的成熟細胞，其耐受放療和化療的能力更強；此現(xiàn)象可能與抗凋亡蛋白BCL-2家族蛋白及膜轉運蛋白在干細胞的高水平表達有關[12]。這些都為治療實體瘤干細胞給出了重要啟示。

5. 生物治療存在問題及展望

目前，生物治療的研究及臨床應用面臨的主要問題是生物治療沒有合適的腫瘤分子靶標及長期治療的規(guī)劃方案。因此，發(fā)現(xiàn)更多有意義的腫瘤分子靶標并建立規(guī)范的治療方案是我們急需解決的問題。

參考文獻

[1]Tuettenberq A, Schmitt E, Knop J, et al. Dendritic cell-based immunotherapy of m alignant melanoma: success and limitations. Dtsch Dermatol Ges,2007， 5(3):190-196.

[2]Maurizio Chiriva-Internati, Yong Liu, Paul L， et al. Efficient generation of cytotoxic T lymphocytes against cervical cancer cells by adeno-associated virus/human papillomavirus type 16 E7 antigen gene transduction into dendritic cells. Eur J Immunol, 2002, 32: 30-38.

[3]Schlingensiepen KH, Fischer-Blass B, Schmaus S, et al. Antisense therapeutics for tumor treatment: the TGF-beta2 inhibitor AP 12009 in clinical development against m alignant tumors. Recent Results Cancer Res,2008,177:137-150.

[4] Wang Y, Xu HX, Lu MD, et al. Expression of thymidine kinase mediated by a novel non-viral delivery system under the control of vascular endothelial growth factor receptor 2 promoter selectively kills human umbilical vein endothelial cells. World J Gastroenterol,2008,14(2):224-230.

[5] Chen F, Wang T, Wang J, et al. Levistolide overcomes P-glycoprotein-mediated drug resistance in human breast carcinoma cells. Acta Pharmacol Sin,2008,29(4):458-464.

[6] Osada T, Clav TM, Woo CY, et al. Dendritic cell-based immunotherapy. Int Rev Immunol,2006,25(5-6):377-413.

[7] Old LJ. Cancer vaccines: an overview. Cancer Immun,2008,8（1）:1.

[8] Naka T, Iwahashi M, Nakamura M, et al. Tumor vaccine therapy against recrudescent tumor using dendritic cells simultaneously transfected with tumor RNA and granulocyte macrophage colony-stimulating factor RNA. Cancer Sci,2008,99(2):407-413.

[9] Tandle A, Libutti SK. Antiangiogenic therapy: targeting vascular endothelial growth factor and its receptors. Clin Adv Hematol Oncol,2003,1(1):41-48.

[10] Kumar CC. Integrin αγβ3 as a therapeutic target for blocking tumor-induced angiogenesis. Curr Drug Targets,2003,4:123-131.

[11] Pardal R, Clarke MF, Morrison SJ. Applying the principles of stem-cell biology to cancer Nat Rev Cancer,2003,3(12 )：895-902.

[12] Zhou S, Schuetz JD, Bunting K D, et al. The ABC trans-porter Bcrpl /ABCG2 is expressed in a wide variety of stem cells and is a molecular determinant of the side-population phenotype. Nat Med, 2001,7(9):1 028-1034.