新輔助化學治療在原發(fā)性小細胞食管癌綜合治療中的價值

郝曙光 侯夏寶 劉平

臨床研究論著

新輔助化學治療在原發(fā)性小細胞食管癌綜合治療中的價值

郝曙光 侯夏寶 劉平

目的探討新輔助化學治療在原發(fā)性小細胞食管癌綜合治療中的作用。方法回顧性分析53例原發(fā)性小細胞食管癌臨床資料，其中采用新輔助化學治療加手術(shù)的治療方法(觀察組)29例，采用單純手術(shù)治療(對照組)24例。采用Kaplan-Meier法進行單因素分析，Cox回歸模型進行多因素分析。結(jié)果53例患者的中位生存期24(3～51)個月，觀察組術(shù)后淋巴結(jié)陽性率明顯低于對照組(24.1%vs. 75.0%，P<0.05)；觀察組患者的3年生存率明顯高于對照組(33.3%vs.4.5%，P<0.05)。單因素分析顯示，腫瘤部位、腫瘤長度、淋巴結(jié)是否陽性及不同治療方式與患者3年生存期有關(guān)，P值分別為0.048、0.018、0.030及0.039。多因素分析顯示，腫瘤部位、腫瘤長徑、淋巴結(jié)陽性率及不同治療方式是影響患者生存率的因素。結(jié)論新輔助化學治療在原發(fā)性小細胞食管癌綜合治療中占有重要地位，是影響預后的重要因素。

小細胞食管癌；新輔助化學治療；預后

小細胞食管癌(SCEC)是臨床上少見的，發(fā)病率極低的一種起源于食管黏膜上皮的惡性腫瘤[1]。SCEC腫瘤細胞鏡下分化程度極低，以早期轉(zhuǎn)移率高、治療預后差為臨床特征。原發(fā)性SCEC是一種全身性疾病，一種臨床少見的惡性程度很高的腫瘤，單純手術(shù)治療生存率極低[2]。新輔助化學治療是在對惡性腫瘤實施手術(shù)或根治性放射治療等各種局部治療措施前就實施的全身性化學治療。基于小細胞腫瘤對化學治療敏感的特性，有效的食管癌新輔助化學治療可降低患者的臨床分期，提高手術(shù)切除率及根治性手術(shù)的幾率[3-5]。本研究旨在對發(fā)病率極低的SCEC做一系統(tǒng)性梳理，以加強對該病的病理特征、疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療以及預后的認識，探討不同治療措施對該疾病干預的療效，對指導該疾病的治療提供臨床依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

研究對象

一、一般資料

1990年1月1日至2011年12月31日新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院共手術(shù)治療食管癌患者10 392例，其中原發(fā)性SCEC 53例，男41例，女12例，性別比例3.4∶1.0年齡(59.84±9.86)歲。其中胸中段38例、胸下段15例(UICC，2009)，長徑(4.0±1.2)cm，術(shù)前胸部CT、彩色多普勒超聲、骨掃描及選擇性頭顱MRI均未發(fā)現(xiàn)肝臟、肺臟、骨骼及腦組織等遠處轉(zhuǎn)移，原發(fā)性SCEC T3N0M0分期之前。新輔助化學治療加手術(shù)的治療方法為觀察組，共29例，單純手術(shù)治療為對照組，共24例，2組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 2組SCEC患者一般臨床資料比較

二、方法

原發(fā)性SCEC患者均行左側(cè)開胸食管癌頸部吻合及胸腹二野淋巴結(jié)清掃術(shù)。對照組采用單純手術(shù)治療；觀察組采用新輔助化學治療后加手術(shù)的治療方法。新輔助化學采用EP方案：足葉乙甙60 mg/d、d1-5，順鉑20 mg/d、d1-5，術(shù)前2～4個周期。21 d為1個周期，包括用藥時間5 d及用藥后2周恢復期。根據(jù)患者耐受情況及KPS評分決定化學治療周期，共計2～4個周期后休息2～4周后再行手術(shù)治療。

三、隨訪

采用術(shù)后復診、信件、拜訪及電話方式隨訪，收集臨床資料并建立數(shù)據(jù)庫，對SCEC患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤長徑、淋巴結(jié)是否陽性及不同治療方式及生存率等臨床病理學特征進行分析。術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者定義為術(shù)后淋巴結(jié)陽性均經(jīng)病理學證實，每例患者清掃所有淋巴結(jié)中有1枚淋巴結(jié)陽性即為陽性。

四、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、術(shù)前確診率

53例SCEC患者術(shù)前胃鏡病理確診率為0.28%(29/10 392)，占我院收治食管癌的0.51%(53/10 392)。

二、術(shù)后淋巴結(jié)陽性率

53例SCEC患者均行胸腹二野區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)， 2組術(shù)后淋巴結(jié)陽性率比較差異有統(tǒng)計學意義，χ2=13.63，P<0.001(表2)。

表2 觀察組和對照組SCEC患者淋巴結(jié)陽性率的比較

三、隨訪及生存期

53例SCEC患者中，49例得到隨訪，隨訪時間截至2014年12月31日，失訪4例，失訪率7.5%，在可接受的范圍內(nèi)[6]。10例生存期大于3年(18.87%)，39例生存期小于3年(73.58%)；53例患者的中位生存期24(3～51)個月。

四、單因素分析結(jié)果

性別、年齡及吸煙史對SCEC患者生存率沒有影響，P值分別為0.977、0.688和0.563。腫瘤部位、腫瘤長度、淋巴結(jié)是否陽性及不同治療方式與SCEC患者生存率相關(guān)，P值分別為0.039、0.010、0.030及0.039。截至隨訪結(jié)束，腫瘤長度越長及淋巴結(jié)陽性的患者生存率越低，預后越差，見表3。

表3 Kaplan-Meier單因素分析患者生存率與臨床病理特征的關(guān)系

五、Cox模型多因素分析結(jié)果

選擇單因素分析有統(tǒng)計學意義的臨床病理特征進行Cox模型多因素分析，結(jié)果表明腫瘤部位、腫瘤長徑、淋巴結(jié)陽性率及不同治療方式對生存率有影響，P均<0.05。其中不同治療方式對生存率有影響，P<0.01，可作為判斷SCEC預后的獨立指標(圖1)，而腫瘤部位、腫瘤長徑及淋巴結(jié)陽性率可作為判斷預后的輔助臨床指標，見表4、5。

表4SCEC患者生存率的可能影響因素與賦值

影響因素 賦值說明腫瘤部位下段=0,中段=1腫瘤長徑(cm)<4=0,≥4=1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性=0,陽性=1治療方式新輔助=1,手術(shù)=0生存時間(月)實際生存時間患者結(jié)局死亡=1,截尾=0

討 論

SCEC早在1952年由Mckeown首次報道，具有發(fā)病后快速影響全身多個器官，有全身轉(zhuǎn)移早、復發(fā)率高以及具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的生物學特性。該病惡性程度極高，但發(fā)病率極低，以往文獻報道小細胞食管癌發(fā)病率在1%以下，本研究SCEC占我院收治食管癌的0.51%(53/10 392)，和文獻報道的一致。該病男性明顯多于女性，年齡多在45～65歲，入院確診率極低[8]。本組男女性別比例為3.4∶1，年齡(59.84±9.86)歲，術(shù)前確診率為0.28%(29/10 392)。術(shù)前確診率低主要原因為胃鏡取材位置表淺且取材量較少，不利于術(shù)前明確病理類型，很大程度上影響治療方案的選擇，如內(nèi)窺鏡能深入腫瘤深部取材及適度加大取材量，可能有助于病理專家術(shù)前明確病理類型，為臨床醫(yī)生選擇治療方案提供病理學依據(jù)，進而達到提高患者生存率的目的。

表5 SCEC患者生存率影響因素的多因素分析結(jié)果

圖1 SCEC患者的生存曲線A：SCEC患者生存曲線；B：不同治療干預后SCEC患者的生存曲線

SCEC病變以食管胸中下段為主，可能和腫瘤細胞組織來源有關(guān)，由于該腫瘤細胞有內(nèi)分泌激素功能，大多數(shù)學者認為腫瘤來源于散在于食管上皮黏膜中的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，屬于消化系統(tǒng)中的APUD細胞，該類細胞免疫組織化學上有嗜銀特性，所以利用該特性臨床上很容易得到診斷[8]。本組單純新輔助化學治療的29例患者術(shù)前均得到免疫組織化學證實，行EP方案化學治療后均得到進一步術(shù)前臨床降期，Cox多因素分析顯示行新輔助化學治療的SCEC患者生存率明顯優(yōu)于單純手術(shù)組，提示術(shù)前病理可疑SCEC患者均應行免疫組織化學確診，術(shù)前行新輔助化學治療可能使患者術(shù)后得益。

新輔助化學治療是在手術(shù)前或放射治療等局部治療前的靜脈化學藥物治療，是在開始治療的第一階段應用化學藥物治療的特殊策略，是綜合治療腫瘤的新思維，尤其是對于腫瘤細胞化學治療敏感的疾病，如小細胞肺癌，有效的術(shù)前化學治療可有效控制并降低腫瘤的T分期及N分期，從而提高手術(shù)切除率達到根治的目的，并能在圍手術(shù)期全身免疫力低下時降低或避免體內(nèi)潛伏的微小轉(zhuǎn)移腫瘤細胞加速增殖。辜樹勇等[9]應用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達鉑對食管癌行新輔助化學治療的觀察中證實了新輔助化學治療對食管癌的降期作用。單純手術(shù)治療的SCEC患者生存率不能得到改善，多數(shù)患者術(shù)后很快出現(xiàn)局部復發(fā)、淋巴結(jié)及其他組織轉(zhuǎn)移[10]。本研究依據(jù)小細胞癌對化學治療敏感的特性，針對性的對可疑為小細胞的患者做免疫組織化學提高術(shù)前診斷率，確診者術(shù)前行輔助化學治療2～4個周期，觀察化學治療對腫瘤長徑及區(qū)域淋巴結(jié)陽性率的影響。根據(jù)本研究結(jié)果，提示術(shù)前及時加用新輔助化學治療SCEC患者，可明顯提高手術(shù)根治率及術(shù)后淋巴結(jié)的陰性率，并提高患者的長期生存率，改善預后。本研究均采用以鉑類為主的傳統(tǒng)EP化學治療方案，提高了生存率，但隨著基因檢測技術(shù)藥物敏感試驗使用于臨床，是否有更好的治療方案有待進一步研究[11]。

根據(jù)小細胞癌的獨特特性和分期，有研究者提出SCEC也應分為局限期和廣泛期[12]。分期的目的是更好的指導治療，局限期指病變局限在食管及區(qū)域淋巴結(jié)，適用于以手術(shù)為主的綜合治療方案；廣泛期指病變有遠處器官轉(zhuǎn)移證據(jù)，應采用化學治療為主的解救治療，屬于腫瘤內(nèi)科治療而不在本研究之內(nèi)。局限期SCEC手術(shù)治療原則同其他食管腫瘤一致，強調(diào)整體切除，以及切除的長度與區(qū)域淋巴結(jié)的清掃。本研究也證實以外科手術(shù)為主的綜合治療是提高患者治療局限期SCEC療效的有效手段，術(shù)前采用新輔助化學治療為主的全身性綜合性治療措施，可提高其手術(shù)根治率及遠期生存率，同Tanaka等研究結(jié)果一致[13-14]。

綜上所述，對于術(shù)前明確診斷的局限期原發(fā)性SCEC常規(guī)采用新輔助化學治療結(jié)合手術(shù)的綜合治療，能達到滿意的治療效果，值得臨床推廣。

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(本文編輯：楊江瑜)

Significanceofneoadjuvantchemotherapyincomprehensivetreatmentofsmallcellesophagealcancer

HaoShuguang,HouXiabao,LiuPing.

TheFirstDepartmentofThoracicOncology,XinxiangCentralHospital,Xinxiang453000,China

,HaoShuguang,E-mail:zxyyhsg@163.com

ObjectiveTo evaluate the curative effect of neoadjuvant chemotherapy in the comprehensive treatment of small cell esophageal cancer.MethodsClinical data of 53 cases of small cell esophageal cancer were retrospectively analyzed. Among them, 29 patients underwent neoadjuvant chemotherapy combined with surgical treatment (observation group) and 24

surgery alone (control group). Kaplan-Meier method was used for univariate analysis and Cox regression was adopted to conduct multivariate analysis.ResultsThe median survival time of 53 cases was 24 months (3-51 months). Postoperative positive rate of lymph node in the observation group was significantly lower compared with that in the control group (24.1%vs.75.0%,P<0.05). The 3-year survival rate in the observation group was significantly higher than that in the control group (33.3%vs.4.5%,P<0.05). Univariate analysis revealed that tumor site and size, the presence of positive lymph nodes and different interventions were significantly correlated with 3-year survival rate (P=0.048, 0.018, 0.030 and 0.039). Multivariate analysis indicated that tumor site and size, the presence of posieive lymph nodes and different treatment was an independent prognostic factor of patients’ survival.ConclusionNeoadjuvant chemotherapy plays a pivotal role in the comprehensive treatment of small cell esophageal cancer and serves as a vital influencing factor of clinical prognosis.

Small cell esophageal cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Prognosis

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.013

453000 新鄉(xiāng)，河南新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院腫瘤外科胸瘤一區(qū)

，郝曙光，E-mail: zxyyhsg@163.com

2015-03-06)