一種有希望的抗腫瘤生物

楊慶華

惡性腫瘤是嚴(yán)重影響人類健康的首疾之一，隨著診療水平的不斷改進(jìn)，臨床腫瘤治愈率雖呈日趨提高之勢，但是仍有相當(dāng)數(shù)量的中、晚期患者失去了治療機(jī)會。因此，臨床上迫切需要有一種與傳統(tǒng)化療、放療、免疫療法和中醫(yī)療法相比更具高效、低毒和特異性強(qiáng)的抗腫瘤制劑問世。

長期以來。人們對病毒致癌已確信不疑，認(rèn)為病毒的某些基因可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)原癌基因激活，終致細(xì)胞癌變，這是腫瘤發(fā)生的一種學(xué)說，并已在某些實驗中得到證實。現(xiàn)代研究進(jìn)一步表明：病毒既有致癌的一面，還有抗腫瘤的一面。隨著細(xì)胞培養(yǎng)和病毒分離技術(shù)的日趨成熟，人們在60年代初陸續(xù)從哺乳類動物、胚胎組織和腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)和分離出許多具有相似理化性質(zhì)和生物學(xué)特性的一類病毒，國際病毒命名學(xué)會稱之為“細(xì)小病毒”。當(dāng)初，人們認(rèn)為這類病毒也是致腫瘤病毒，但是，后來的研究結(jié)果并不支持這一觀點，相反。卻發(fā)現(xiàn)大多數(shù)細(xì)小病毒不但無致癌性反而具有抑癌性，能顯著降低某些動物自發(fā)或誘發(fā)腫瘤的形成，并表現(xiàn)出選擇性殺傷某些腫瘤細(xì)胞的特性。向人們展示了生物抗腫瘤的美好前景。

細(xì)小病毒分類和一般特性

細(xì)小病毒類是一個群體，它包括有30多種病毒，廣泛分布于昆蟲、鳥類和哺乳類動物之中。它們各有其特異的宿主生物，如與人類有關(guān)的細(xì)小病毒H1-1，宿主生物為人、金黃倉鼠和獼猴。

由于細(xì)小病毒基因結(jié)構(gòu)十分簡單，缺乏病毒復(fù)制必需的酶系，因此不能夠獨立完成病毒自我的繁殖過程，它們必須依賴宿主細(xì)胞內(nèi)的酶系才能完成病毒的自我復(fù)制。

細(xì)小病毒的來源

大多數(shù)細(xì)小病毒首先是從腫瘤組織、腫瘤細(xì)胞株、腫瘤病毒或受致癌物處理過的動物中分離得到。如細(xì)小病毒H-1、H-3都是從人移植性肝癌中提取，小鼠細(xì)小病毒是從小鼠腺病毒感染的組織中分離得到，也有一些細(xì)小病毒是從胎盤或胎兒組織中發(fā)現(xiàn)的。但是，至今尚未從正常成年動物組織中分離到細(xì)小病毒。目前認(rèn)為：細(xì)小病毒之所以選擇定位于轉(zhuǎn)化或腫瘤細(xì)胞之中，是因為這類細(xì)胞能提供一種適宜的內(nèi)環(huán)境供細(xì)小病毒自我復(fù)制。

細(xì)小病毒抗腫瘤的研究

托蘭(Toolan)首先發(fā)現(xiàn)細(xì)小病毒具有降低動物腫瘤自然發(fā)生率的特性：早在60年代。托氏就曾報告，新生健康的倉鼠感染細(xì)小病毒后而幸存者，其腫瘤的自然發(fā)生率要比對照組動物少20倍。流行病學(xué)調(diào)查也證實，80％正常人曾經(jīng)感染過腺相關(guān)病毒(AAV-2或AAV-3)，而宮頸癌或前列腺癌患者中抗AAV抗體陽性率僅占14％左右，顯示了人類感染腺相關(guān)病毒后對這兩種腫瘤發(fā)生的抑制作用。

采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)已證實；細(xì)小病毒H-1對多種人腫瘤細(xì)胞株(肝癌細(xì)胞株、胃癌細(xì)胞株、鼻咽癌細(xì)胞株和宮頸癌細(xì)胞株)均具有殺傷作用，而對其它正常的肝、胃同源細(xì)胞生長則無明顯抑制。動物實驗研究亦顯示：細(xì)小病毒H-1能預(yù)防和治療實驗鼠體內(nèi)移植的乳房上皮腫瘤和抑制胃癌細(xì)胞的生長，并能明顯地延長動物生存期而無明顯毒副作用。

細(xì)小病毒抗腫瘤機(jī)理

這一問題至今尚未完全清楚，但是目前多趨向于細(xì)小病毒抗腫瘤活性機(jī)理主要為細(xì)小病毒的直接毒性作用，其次才是間接毒性作用。

1.直接毒性作用細(xì)小病毒復(fù)制要求宿主細(xì)胞必需具有一定的生理狀態(tài)和遺傳特性，即宿主細(xì)胞必需處于DNA合成期和一定的分化狀態(tài)。目前認(rèn)為：細(xì)小病毒非結(jié)構(gòu)蛋白(NS)可能是置腫瘤細(xì)胞于死地的主要殺手。

2.間接作用研究表明，細(xì)小病毒的抗原決定簇可在受感染的細(xì)胞表面上發(fā)揮作用，從而間接地影響到宿主細(xì)胞?，F(xiàn)已證實，細(xì)小病毒是一十分微弱的干擾素誘生劑，且對干擾素作用也不敏感，因此，細(xì)小病毒并非通過干擾素作用而產(chǎn)生抗腫瘤活性。

細(xì)小病毒對正常動物的毒副作用

研究抗腫瘤制劑對機(jī)體的毒副作用非常重要，因為這是關(guān)系到該制劑能否用于臨床的大問題，當(dāng)然，細(xì)小病毒也不例外。動物實驗表明，正常成年健康金黃倉鼠腹腔內(nèi)一次給予相當(dāng)大劑量的細(xì)小病毒H-1，隨后動態(tài)觀察動物的肝、腎功能和其它臟器的病理變化。結(jié)果表明：大部分肝腎血清學(xué)指標(biāo)均在正常范圍，僅血清SGPT在接種后第3天和第14天輕微升高和出現(xiàn)肝細(xì)胞輕度炎性改變，并于第30天基本恢復(fù)正常；而對其它臟器，如心、肺、腦、腎和骨髓等均無明顯病理影響?？傊c目前常用的化療藥物相比，細(xì)小病毒顯示了較多的優(yōu)越性。

當(dāng)然，并非所有的細(xì)小病毒均對動物無致病性，實驗提示，有的細(xì)小病毒能引起人類血液系統(tǒng)疾病和導(dǎo)致豬流產(chǎn)等，不過它們僅占細(xì)小病毒家族中的極少數(shù)。

近年來，國內(nèi)上海消化疾病研究所協(xié)同復(fù)旦大學(xué)生物物理系和中科院上海藥物研究所聯(lián)合開展了細(xì)小病毒H-1抗胃癌活性的分析和利用，研究結(jié)果令人振奮：細(xì)小病毒具有較高的抗腫瘤活性，且對正常組織毒性較低，是一種有前途的抗腫瘤生物。