不對稱C―H/C―H交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)研究進(jìn)展

李天宇，吳丹清，劉佳俊，徐大振，苗志偉

南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院，元素有機化學(xué)國家重點實驗室，天津 300071

交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(CDC)是指由一個C―H鍵和一個X―H(X=C、O、S、N等)鍵間發(fā)生脫氫偶聯(lián)直接形成C―X鍵的反應(yīng)，該反應(yīng)通常在氧化條件下進(jìn)行，已經(jīng)發(fā)展成為構(gòu)建C―C(C―X)鍵的高效合成方法[1–6]。與其他偶聯(lián)策略相比，該策略不需要預(yù)先對反應(yīng)底物進(jìn)行官能團化，使得反應(yīng)具有較高的步驟經(jīng)濟性和原子經(jīng)濟性[7–9]。截止到2023年，研究者們已開發(fā)了過渡金屬、有機小分子等不同的催化劑，使用有機氧化劑、氧氣氧化或空氣氧化等氧化方式，使該反應(yīng)的應(yīng)用范圍得到極大拓展[10–14]。

在過去的二十年中，盡管在非對映選擇性交叉脫氫偶聯(lián)研究領(lǐng)域取得了許多成果，但在對映選擇性研究方面卻進(jìn)展緩慢[15,16]。不對稱CDC反應(yīng)的主要挑戰(zhàn)在于使用的手性配體在CDC反應(yīng)所需的強氧化條件下難以穩(wěn)定存在[17]。在初期的不對稱研究中主要以聯(lián)萘二酚類手性骨架的合成為主[18]，而近年來在不對稱CDC反應(yīng)成功應(yīng)用的底物中，雜環(huán)化合物占有主要地位。特別是雜環(huán)中雜原子附近的C(sp3)―H鍵的氧化偶聯(lián)成為研究的重點，這可以歸因于相鄰雜原子對碳正離子的穩(wěn)定，從而使氧化偶聯(lián)反應(yīng)可以在較溫和的條件下發(fā)生，最后使雜環(huán)C―H鍵直接官能團化，生成新的手性中心。在該類反應(yīng)中四氫異喹啉(THIQs)是應(yīng)用最廣泛的反應(yīng)底物，通過與N原子相鄰的α-C―H鍵的不對稱氧化偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生具有光學(xué)活性的C-1取代THIQs[19,20]。隨后又成功地報道了環(huán)苯醚、二氫吡喃等其他雜環(huán)化合物的不對稱CDC反應(yīng)。本文對不對稱CDC構(gòu)建碳-碳鍵反應(yīng)進(jìn)行綜述，根據(jù)C―H鍵的不同雜化方式進(jìn)行分類，討論不同催化方式和配體對反應(yīng)對映選擇性控制的影響，并對未來不對稱CDC反應(yīng)的發(fā)展趨勢進(jìn)行展望。

1 C(sp3)―H和C(sp)―H的不對稱CDC反應(yīng)

2004年，李朝軍課題組[21,22]首次報道了不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)。作者使用銅作為催化劑，并對一系列手性配體進(jìn)行了篩選，實現(xiàn)了在THIQs的芐位進(jìn)行不對稱炔基化反應(yīng)，取得了最高72%的收率和74%的ee值(對映體過量)(圖1)。當(dāng)化合物2中的R基為脂肪族取代時，ee值有較大程度下降。在該課題組隨后的報道中對反應(yīng)機理進(jìn)行了探究，研究結(jié)果表明反應(yīng)經(jīng)過了亞胺鹽中間體，當(dāng)使用亞胺鹽中間體直接反應(yīng)時，可以獲得更好的對映選擇性控制結(jié)果(94%ee)[22]。

圖1 李朝軍等報道的銅催化不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

2013年蘇為科課題組[23]開發(fā)了一種以銅球研磨作為催化方式，無溶劑添加，手性配體控制的不對稱炔基化反應(yīng)(圖2)。雖然高速球磨技術(shù)(High-Speed Ball-Milling，HSBM)已經(jīng)在有機合成方法學(xué)中被廣泛用于促進(jìn)各種無溶劑反應(yīng)，但是卻難以進(jìn)行對映選擇性不對稱合成反應(yīng)控制。作者提出在可持續(xù)的化學(xué)工藝下，使用高速球磨技術(shù)，以銅球作為催化劑，手性配體與硅膠的混合物作為助磨劑，DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌)為氧化劑，通過篩選手性配體，反應(yīng)收率為60%–77%，對映選擇性最高可達(dá)74%ee。作者提出盡管使用無溶劑的金屬銅球研磨方式進(jìn)行反應(yīng)更有利于金屬絡(luò)合物的形成，但該體系目前僅可適用于少數(shù)有機催化反應(yīng)，應(yīng)用前景仍需要進(jìn)一步探索。

圖2 蘇為科等報道的銅球磨催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

2015年李朝軍課題組[24]報道了一種可見光和銅協(xié)同催化的不對稱炔基化反應(yīng)(圖3)。作者通過對過往工作的分析發(fā)現(xiàn)溫和的反應(yīng)條件對反應(yīng)的對映選擇性控制起到關(guān)鍵的作用，但在低溫下卻難以得到交叉脫氫偶聯(lián)產(chǎn)物。于是作者設(shè)想在可見光催化下，將反應(yīng)溫度降低至室溫或低溫，以實現(xiàn)高效對映選擇性控制。因此作者選用光和銅協(xié)同催化的策略，降低反應(yīng)溫度至4 °C，使反應(yīng)的對映選擇性得到了顯著的提高(ee>96%)。

圖3 李朝軍等報道的銅和可見光協(xié)同催化不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

隨后作者提出了可能的反應(yīng)機理(圖4)。在光催化循環(huán)中，基態(tài)Ir(III)與可見光相互作用后轉(zhuǎn)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)Ir(III)*，然后通過單電子轉(zhuǎn)移過程(SET)攫取N-芳基四氫異喹啉N原子上的電子，產(chǎn)生銨陽離子自由基A1。Ir(II)通過單電子轉(zhuǎn)移過程將(BzO)2還原為BzO-和BzO?并氧化為基態(tài)Ir(III)，BzO?再攫取芐位上的氫自由基，生成亞胺離子中間體A2，或被氨基自由基氧化的去質(zhì)子化的A1也可以生成A2，目前仍沒有證據(jù)可以驗證這一反應(yīng)過程。最后在Cu(I)介導(dǎo)的催化循環(huán)中，通過手性Cu-QUINAP絡(luò)合物的對映選擇性控制，生成高光學(xué)活性的產(chǎn)物3。

圖4 銅和可見光協(xié)同催化不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)機理

2015年劉磊課題組[25]報道了一種一價銅和路易斯酸協(xié)同催化的不對稱炔基化反應(yīng)(圖5)。該反應(yīng)使用易于制備的氨基甲酸酯作為底物，區(qū)別于傳統(tǒng)的N-芳基異喹啉底物，該類底物的中間體穩(wěn)定性更差，通常需要相對苛刻的反應(yīng)條件。作者認(rèn)為因為反應(yīng)中間體穩(wěn)定性較差，使得化合物4芐位的C(sp3)―H鍵難以被氧化。于是作者設(shè)想加入一種在熱力學(xué)上有利的質(zhì)子添加劑促進(jìn)氧化反應(yīng)的發(fā)生，并加入一種新的負(fù)離子可以更好地穩(wěn)定亞胺鹽中間體。為了驗證這一假設(shè)，作者在反應(yīng)中引入了當(dāng)量的乙醇，并對氧化劑和Lewis酸進(jìn)行了篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用大位阻的氧化劑T+BF4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidineN-oxide salt)時，含三氟甲磺酸根的路易斯酸促進(jìn)了反應(yīng)的進(jìn)行。

圖5 劉磊等報道的銅和路易斯酸協(xié)同催化不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

隨后該課題組[26]報道了以開鏈氨基酸衍生物(N-芳基甘氨酸乙酯)為底物，以氧氣作為氧化劑的不對稱炔基化反應(yīng)(圖6)。作者通過對反應(yīng)底物范圍的研究發(fā)現(xiàn)，N-芳基取代的各類底物均可以得到較高的收率和er值(對映體比例)，但N-烷基取代的底物難以得到目標(biāo)產(chǎn)物。通過該方法可以綠色、高效、快速制備多種具有光學(xué)活性的非天然α-氨基酸，在蛋白質(zhì)組學(xué)和基于多肽的藥物研究中具有潛在應(yīng)用價值。

圖6 劉磊等報道的銅催化開鏈酰胺不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

2017年馮小明課題組[27]報道了一種以氧氣作為氧化劑，手性N,N′-二氧化物/Zn(II)/Fe(II)雙金屬協(xié)同催化的不對稱CDC反應(yīng)(圖7)。作者發(fā)現(xiàn)Cu(I)/Cu(II)與兩部分反應(yīng)底物的不相容作用使手性銅控制的不對稱氧化反應(yīng)更加復(fù)雜并難以控制，于是采用在氧化反應(yīng)中活性更高的Fe參與催化氧化反應(yīng)過程。作者通過對反應(yīng)條件的篩選，最終確定了以Zn(II)/Fe(II)協(xié)同催化，手性N,N′-二氧化物控制，大位阻的NaBArF4為堿，DCE(1,2-二氯乙烷)為溶劑，在氧氣氛圍下添加5 ?(1 ?=0.1 nm)分子篩為最佳反應(yīng)條件，得到了最高99%的收率和99%的ee值。

圖7 馮小明等報道的鋅和鐵雙金屬協(xié)同催化不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

作者對反應(yīng)機理進(jìn)行了進(jìn)一步探究(圖8)。KIE(動力學(xué)同位素效應(yīng))實驗證明C―H的裂解為反應(yīng)的決速步驟，EPR(電子順磁共振)光譜發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入Fe(OTf)2時出現(xiàn)了復(fù)雜的EPR信號，說明鐵促進(jìn)了氧化過程的發(fā)生，并捕捉到了自由基產(chǎn)生的特征信號。據(jù)此，作者提出了可能的反應(yīng)機理，首先在堿(氧化過程中產(chǎn)生的四氫異喹啉或堿性陰離子)存在下，手性N,N′-二氧化物-Zn(II)配合物與末端炔2反應(yīng)生成乙?；\中間體B1(經(jīng)高分辨質(zhì)譜HRMS證實)，在沒有額外的Fe(II)催化劑的情況下(path a)，底物的自氧化會形成含有THIQ1+?胺基陽離子的中間體B4和超氧自由基陰離子O2-(經(jīng)EPR光譜證實)。攫取質(zhì)子后生成的過氧化物THIQ-OOH B5與亞胺B3′在熱力學(xué)上相平衡，可以相互轉(zhuǎn)化。在好氧型鐵催化劑存在下，發(fā)生Fenton型反應(yīng)，生成Fe(III)物種和HO?自由基，HO?自由基從底物中攫取氫自由基，生成相應(yīng)的自由基B2(path b)。另一方面，F(xiàn)e(III)物種轉(zhuǎn)化為Fe(III)OOH物種，在Fe―O鍵均裂后生成HOO?自由基，有利于亞胺B3的形成，使亞胺B3中間體穩(wěn)定存在。最后在手性N,N′-二氧化物-Zn(II)絡(luò)合物控制下進(jìn)行不對稱炔基化反應(yīng)生成交叉偶聯(lián)產(chǎn)物并再生催化劑。

圖8 鋅和鐵雙金屬協(xié)同催化不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)機理

2017年Rukhsana課題組[28]報道了使用低成本環(huán)保的有機染料作為光催化劑的不對稱炔基化反應(yīng)(圖9)，并且該課題組使用自己發(fā)展的一種手性三齒配體L4作為催化劑對反應(yīng)進(jìn)行立體選擇性控制，在溫和的條件下獲得了多種光學(xué)活性的炔基化產(chǎn)物，具有高對映選擇性(達(dá)到99%ee)和高收率(達(dá)到99%)。

圖9 Rukhsana等報道的使用有機染料作為光催化劑的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

2019年劉心元課題組[29]報道了一種銅催化、手性金雞納堿類N,N,P三齒配體L5控制未活化的C(sp3)―H和末端炔的不對稱CDC反應(yīng)(圖10)。由于銅催化攫取質(zhì)子反應(yīng)的氧化劑容易導(dǎo)致末端炔烴發(fā)生Glaser類型的自身偶聯(lián)反應(yīng)，于是作者提出利用N-鹵化酰胺的弱氧化能力作為氧化劑。并且作者捕獲到銅/金雞納堿N,N′-雙齒配體與烷基自由基結(jié)合的中間體，通過對配體的改造和條件的篩選，使得該反應(yīng)可以兼容一系列芳基和烷基炔烴并適用于各類C(sp3)―H鍵。作者的機理實驗證明反應(yīng)經(jīng)歷了自由基中間體，反應(yīng)可能存在1,5-氫遷移和單電子轉(zhuǎn)移(SET)過程。

圖10 劉心元等報道的以鹵代酰胺作為氧化劑的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

隨后作者提出了可能的反應(yīng)機理(圖11)。Cu(I)X首先在堿的作用下與手性配體和末端炔結(jié)合，生成手性銅(I)乙?；j(luò)合物C2，隨后與N-氟代酰胺發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移過程(SET)，生成銅(II)乙?；浜衔顲3和酰胺自由基C4。酰胺自由基經(jīng)過分子內(nèi)1,5(6)-氫遷移(HAA)生成烷基自由基C5，隨后與中間體C3結(jié)合得到中間體C6，再經(jīng)過還原消除過程后發(fā)生C(sp3)―C(sp)偶聯(lián)并生成手性產(chǎn)物10，同時再生手性Cu(I)絡(luò)合物C1。

圖11 以鹵代酰胺作為氧化劑銅催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)機理

2020年梅天盛課題組和游書力課題組[30]合作報道了一種二價銅和電協(xié)同催化的不對稱炔基化CDC反應(yīng)(圖12)。他們在研究中發(fā)現(xiàn)因為底物和產(chǎn)物的氧化電位接近，造成親核試劑和手性配體在氧化條件下很難穩(wěn)定。于是作者提出了使用TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)作為輔助催化劑，使底物和產(chǎn)物的氧化電位差加大，而且促進(jìn)親核試劑和手性配體的消耗。作者通過對手性配體的篩選，確定了反應(yīng)的最佳條件，并對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考察。在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)具有良好的官能團耐受性和對映選擇性(ee>97%)，但反應(yīng)機理仍需要進(jìn)一步研究。

圖12 梅天盛和游書立等報道的電催化不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

2021年劉心元課題組[31]報道了一種銅催化不對稱CDC反應(yīng)，該反應(yīng)對多種不同取代的芐基和烯丙基具有普適性和極高的對映選擇性(圖13)。作者認(rèn)為反應(yīng)成功的關(guān)鍵在于開發(fā)了一種手性噁唑啉衍生的N,N,P(O)三齒配體L7，可以耐受氫原子攫取(HAA)過程所必需的強氧化條件，并使反應(yīng)只發(fā)生在特定的位點。機理研究表明C(sp3)―H鍵的斷裂過程為反應(yīng)的決速步。

圖13 劉心元等報道的銅/手性噁唑啉衍生物催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)炔基化反應(yīng)

2 C(sp3)―H和C(sp3)―H的不對稱CDC反應(yīng)

2009年Cozzi課題組[32]報道了第一例有機小分子催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(圖14)。作者提出了使用有機烯胺分子催化的方法，并對MacMillan催化劑進(jìn)行改造，避免了反應(yīng)過程中生成的水和親核試劑之間副反應(yīng)的發(fā)生，并且對不同反應(yīng)碳正離子的親電能力反應(yīng)性進(jìn)行篩選。通過對反應(yīng)的優(yōu)化，最高可以達(dá)到86%的ee值，但是反應(yīng)的底物范圍仍需要進(jìn)一步擴大。

圖14 Cozzi等報道的手性烯胺催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

2010年龔流柱課題組[33]報道了一種手性Lewis酸催化3-芐基吲哚23與丙二酸二酯22的高對映選擇性氧化偶聯(lián)反應(yīng)(圖15)。由于1,3-二羰基類化合物能夠與多種手性Lewis酸結(jié)合形成手性絡(luò)合物，于是作者將手性Lewis酸絡(luò)合物控制體系應(yīng)用于不對稱CDC反應(yīng)，控制該反應(yīng)手性中心的形成。通過條件篩選最終確定了三氟甲磺酸銅作為Lewis酸，手性雙噁唑啉L8為配體，DDQ為氧化劑，二氯甲烷和甲苯為混合溶劑的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件，能夠以最高97%的收率和高達(dá)96%ee值得到目標(biāo)產(chǎn)物。

圖15 龔流柱等報道的手性路易斯酸催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

作者對該反應(yīng)的機理進(jìn)行了研究(圖16)，通過ESR光譜證明了該反應(yīng)生成了陽離子中間體，而不是自由基中間體。DFT(密度泛函理論)計算結(jié)果表明正電荷在共軛體系中離域分布，反應(yīng)可能以乙烯基亞鎓離子的形式參與反應(yīng)。于是作者提出了可能的反應(yīng)機理，三氟甲磺酸銅與DDQ結(jié)合生成的苯氧化銅D1可以作為堿攫取丙二酸二酯的質(zhì)子生成手性中間體D2，中間體D2對映選擇性地攻擊脫氫生成的乙烯基亞胺陽離子D3，進(jìn)行共軛加成得到手性產(chǎn)物24。

圖16 手性路易斯酸催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)機理

2013年王銳課題組[34]報道了一種新型有機手性離子對催化體系，用于叔胺與酮的無金屬不對稱氧化偶聯(lián)反應(yīng)(圖17)。傳統(tǒng)的氧化偶聯(lián)反應(yīng)通常需要使用過渡金屬催化劑，但對于簡單酮作為底物的反應(yīng)是不成功的，并且使用過渡金屬作為催化劑存在對水和空氣敏感、成本高、金屬離子殘留等諸多缺點。因此作者使用手性陰離子與反應(yīng)中間體中的烯胺陽離子形成手性離子對，首次實現(xiàn)了對簡單酮底物的不對稱CDC反應(yīng)。作者通過對反應(yīng)條件的篩選，得到了最高90%的收率和94%的ee值。

圖17 王銳等報道手性氨基酸催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

作者提出了可能的反應(yīng)機理(圖18)，在氧化條件下叔胺的α-C(sp3)―H鍵發(fā)生斷裂，生成自由基陽離子E1，然后轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵中間體——亞胺陽離子。亞胺離子可以與被還原后的氧化劑陰離子形成一個非手性離子對E2，進(jìn)一步被手性氨基酸的氨基和酮生成的烯胺中間體E3的羧酸陰離子取代，形成手性離子對E4。最后亞胺與烯胺絡(luò)合物發(fā)生親電加成反應(yīng)生成最終產(chǎn)物并再生手性氨基酸催化劑。

圖18 手性氨基酸(手性離子對)催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)機理

2015年龔磊課題組[35]首次報道了一種以氧分子為氧化劑、手性銠催化劑控制的光催化不對稱氧化偶聯(lián)反應(yīng)(圖19)。由于將氧分子作為綠色氧化劑的反應(yīng)性較差，但手性金屬銠(III)催化劑卻對氧化反應(yīng)具有高兼容性，于是作者設(shè)計了一種新型手性銠催化劑來控制該反應(yīng)的進(jìn)行。在該反應(yīng)中銠催化劑具有雙重功能，既作為手性Lewis酸催化劑，同時又作為可見光驅(qū)動的光催化劑使用。作者通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，得到最高85%的收率、99%的ee值和>12:1的dr(非對映異構(gòu)體比例)值。

圖19 龔磊等報道的手性銠催化劑催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

2019年劉磊課題組[36]首次報道了飽和醚與不同羧酸衍生物發(fā)生的對映選擇性交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(圖20)。以前的研究工作中以普通醚類化合物為反應(yīng)底物發(fā)生不對稱CDC反應(yīng)的報道較少，反應(yīng)一般只能以活化的苯基醚或烯丙基醚作為反應(yīng)底物。于是作者提出希望設(shè)計一種通用的、模塊化的高對映選擇性合成方法，能夠以易得便宜的醚類化合物作為反應(yīng)底物，獲得高對映選擇性的飽和醚類化合物。該反應(yīng)首先形成氧化縮醛，隨后通過鎳(II)催化進(jìn)行不對稱烷基化反應(yīng)。該方法不僅適用于四氫呋喃和四氫吡喃，而且適用于中、大型環(huán)基團和無環(huán)基團，具有良好的對映選擇性(ee>99%)和官能團耐受性。

圖20 劉磊等報道的飽和醚與不同羧酸衍生物的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

作者提出了可能的反應(yīng)機理(圖21)，羧酸衍生物35與L10·Ni(OTf)2絡(luò)合物配位生成F1，提高了羰基α-氫的酸性。2,4,6-三甲基吡啶促進(jìn)F1的烯醇化，提供了手性Ni結(jié)合的Z-烯醇化中間體F2。F2與縮醛和BF3·Et2O原位生成的氧鎓離子中間體F3反應(yīng)生成F4，產(chǎn)物解離完成催化循環(huán)。值得注意的是當(dāng)使用二異丙基乙胺而不是2,4,6-三甲基吡啶時沒有檢測到產(chǎn)物，表明后者的作用可能不僅僅是作為堿。Fujioka和Kita報告在Lewis酸存在下，縮醛與2,4,6-三甲基吡啶反應(yīng)可以生成相應(yīng)的吡啶鹽[36]。在作者對縮醛F6、BF3·Et2O和2,4,6-三甲基吡啶混合物的原位1H NMR研究中，觀察到化學(xué)位移為δ6.4的峰，正是此類吡啶鹽的特征峰。據(jù)此，作者設(shè)想2,4,6-三甲基吡啶可能與F3發(fā)生反應(yīng)，可逆地生成吡啶F5，F(xiàn)5具有弱親電性，對反應(yīng)中間體F3進(jìn)行保護，防止其在被鎳絡(luò)合物F2捕獲前分解。

圖21 銅和鎳協(xié)同催化不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)機理

隨后該課題組[37]依據(jù)之前的研究成果，將飽和醚類拓展至吡喃類化合物，利用將底物預(yù)先烯烴化的策略發(fā)展了一種使用手性有機小分子催化合成手性吡喃的新方法(圖22)。該反應(yīng)以手性咪唑酮為催化劑，與Lewis酸發(fā)生協(xié)同作用，具有對映選擇性高(ee>99%)，官能團耐受性好的特點。

圖22 劉磊等報道的手性烯胺催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

2020年張元課題組[38]報道了一種以空氣為氧化劑、可見光和烯胺協(xié)同催化的甘胺酸衍生物與簡單醛酮的不對稱氧化偶聯(lián)反應(yīng)(圖23)。近年來可見光誘導(dǎo)對映選擇性CDC反應(yīng)的可行性得到了一些成功的驗證，但主要集中在環(huán)胺類底物的C(sp3)―H的轉(zhuǎn)化，作者設(shè)想通過可見光催化的SET過程激發(fā)CDC反應(yīng)，在溫和條件下提高該反應(yīng)的對映選擇性，通過優(yōu)化條件可以得到最高84%的收率和97%的ee值。

圖23 張元等報道的光和手性烯胺協(xié)同催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

作者提出了可能的反應(yīng)機理(圖24)。首先用可見光照射基態(tài)[Ru(bpy)3]2+，使其處于[Ru(bpy)3]2+*激發(fā)態(tài)，該激發(fā)態(tài)易于接受42的單個電子，生成[Ru(bpy)3]+和自由基陽離子G1。同時，在此過程中形成的活性組分O2?-可以從自由基陽離子G1中攫取氫自由基生成亞胺正離子G2，亞胺正離子G2消去一個質(zhì)子形成亞胺G3。同時25與手性胺cat.4縮合形成親核烯胺中間體G5，然后它和親電試劑G3發(fā)生親電加成，對映選擇性地形成新的C―C鍵。最后，亞胺中間體G4的后續(xù)水解將使手性胺A再生，同時提供高對映選擇性的偶聯(lián)產(chǎn)物43。

圖24 光和手性烯胺協(xié)同催化不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)機理

2020年蘇為科課題組[39]報道了通過添加乙酸正丁酯聚合物作為液體輔助研磨劑，促進(jìn)高對映選擇性不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的研究成果(圖25)。作者認(rèn)為添加液體輔助研磨劑除了增加反應(yīng)底物的接觸面積以外，還可以作為催化劑促進(jìn)反應(yīng)的發(fā)生，同時能夠通過非共價鍵相互作用提高手性金屬絡(luò)合物的活性，對反應(yīng)的活性和對映選擇性進(jìn)行有效控制。作者通過對反應(yīng)條件的優(yōu)化，得到了高達(dá)96%的收率和99%的ee值。

圖25 蘇為科等報道的銅催化液體輔助研磨的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

2021年劉磊課題組[40]報道了一種2,2-二芳基乙腈與多種α-取代環(huán)1,3二羰基化合物的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)(圖26)。該方法首次將1,6-共軛加成反應(yīng)應(yīng)用于含有至少一個非環(huán)基團的相鄰季碳立體中心的不對稱構(gòu)造，同時也是氧化交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)在構(gòu)建相鄰季碳中心上的首次應(yīng)用，在無環(huán)體系中立體選擇性地生成了具有兩個相鄰的季碳立體中心的手性化合物。反應(yīng)使用DDQ作為氧化劑，三氟甲磺酸銅作為金屬前體，手性噁唑啉L13作為配體，可以得到大于93%的收率和高達(dá)99%的ee值。

圖26 劉磊等報道的2,2-二芳基乙腈與α-取代環(huán)1,3二羰基化合物的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

3 其他類型的不對稱CDC反應(yīng)

2010年日本九州大學(xué)Katsuki課題組[41]報道了一種以Fe(salan)絡(luò)合物為催化劑，β-萘酚的自身C(sp2)―H和C(sp2)―H的不對稱CDC反應(yīng)(圖27)，在相同的反應(yīng)條件下，交叉偶聯(lián)與自身偶聯(lián)的反應(yīng)情況有所不同。作者通過研究發(fā)現(xiàn)在氧化偶聯(lián)過程中，在兩個C-3位均有取代基的情況下難以進(jìn)行高對映選擇性偶聯(lián)，而6-甲酸甲酯基-2-萘酚在目前的好氧氧化條件下不能進(jìn)行均偶聯(lián)反應(yīng)，但可以進(jìn)行交叉偶聯(lián)反應(yīng)。作者研究發(fā)現(xiàn)在使用Fe(salan)絡(luò)合物作為催化劑時，可以高效合成不同取代的手性聯(lián)萘二酚化合物，并且將其作為手性配體應(yīng)用在多種不對稱催化反應(yīng)中均可取得較好的實驗結(jié)果。

圖27 Katsuki等報道的手性鐵催化劑催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

2019年涂永強[42]課題組設(shè)計并制備了一種新型手性1,5-N,N-雙齒配體(SPDO)配體，該配體基于螺環(huán)吡咯烷噁唑啉骨架，能夠原位絡(luò)合CuBr形成一種新的催化劑，可以實現(xiàn)β-萘酚的高效氧化交叉偶聯(lián)，合成一系列C1-對稱手性BINOL(聯(lián)二萘酚)衍生物(圖28)。反應(yīng)以空氣作為氧化劑，具有高對映選擇性(高達(dá)99%ee)和良好的產(chǎn)率(高達(dá)87%)。這種方法適用于更廣泛的底物范圍，特別是含有各種3-和3′-取代基的底物，反應(yīng)產(chǎn)物是一種C1-對稱BINOL化合物，可以作為手性催化劑催化氨基酯的不對稱烷基化反應(yīng)，并表現(xiàn)出比先前報道的有機催化劑更好的對映選擇性。

圖28 涂永強等開發(fā)的新型手性配體在不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)上的應(yīng)用

2020年劉磊課題組[43]發(fā)展了一種新型交叉脫氫偶聯(lián)策略，用于對映選擇性合成含CF3取代的季碳手性分子(圖29a)。之前的報道僅限于通過1,4-加成反應(yīng)將含有炔基的化合物加成到β,β-二取代的CF3化烯酮或硝基烯烴上，這些方法均需要通過多步反應(yīng)合成反應(yīng)底物，反應(yīng)的區(qū)域選擇性依賴于不同官能團對于反應(yīng)位點的活化作用。在前人工作基礎(chǔ)上，作者設(shè)計了一種高效不對稱C―H官能團化反應(yīng)，利用DDQ和MnO2作為廉價的氧化劑，使用外消旋的δ-CF3取代苯酚52與吲哚53作為反應(yīng)底物，使用手性磷酸cat.6/7作為催化劑，可以得到優(yōu)異的對映選擇性(高達(dá)97%ee)。通過構(gòu)建一系列含有其他多氟烷基和全氟烷基基團(如CF2Cl、C2F5和C3F7)的季碳手性分子，進(jìn)一步證明了該合成策略的應(yīng)用普遍性。

圖29 劉磊等報道使用手性磷酸催化劑催化的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)

作者進(jìn)一步開發(fā)了一種2,2-二芳基乙腈55與富電子芳烴53的對映選擇性氧化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，可以高效地構(gòu)建具有良好化學(xué)選擇性和對映選擇性的含有季碳手性中心的三芳基甲烷(圖29b)[44]。該反應(yīng)首次實現(xiàn)具有芳基甲烷結(jié)構(gòu)而且全碳取代的手性季碳中心化合物的一步合成，反應(yīng)對2,2-二芳基乙腈55表現(xiàn)出廣泛的官能團耐受性。后期通過氰基豐富的化學(xué)轉(zhuǎn)化，可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成具有高附加值手性季碳中心的三芳基甲烷衍生物。

4 結(jié)語

本文綜述了不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的研究進(jìn)展，分別總結(jié)論述了C(sp3)―H和C(sp)―H、C(sp3)―H和C(sp3)―H及其他類型C―H鍵之間的CDC反應(yīng)，對不同類型形成碳-碳的反應(yīng)機理進(jìn)行總結(jié)和討論，這些方法對綠色合成手性有機分子具有重要意義。經(jīng)過十幾年的發(fā)展，雖然不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)得到了一定的發(fā)展，但目前仍處于起步階段，面臨許多機遇與挑戰(zhàn)。未來該領(lǐng)域的研究重點包括：(1)目前報道的反應(yīng)底物范圍狹窄，幾乎全部是圍繞芳基芐位進(jìn)行的反應(yīng)和相關(guān)修飾，需要進(jìn)一步研究實現(xiàn)惰性位點的不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)的有效方法；(2)雖然CDC反應(yīng)概念本身是“綠色”的，但是反應(yīng)過程使用當(dāng)量的氧化劑，需要研究開發(fā)更加綠色環(huán)保的氧化方法；(3)大多數(shù)CDC反應(yīng)需要在一定的溫度下進(jìn)行(60–100 °C)，降低反應(yīng)溫度會需要更長的反應(yīng)時間，導(dǎo)致反應(yīng)效率明顯下降，因此需要開發(fā)更加高效的CDC反應(yīng)催化劑。未來隨著合成化學(xué)研究的不斷深入，不對稱交叉脫氫偶聯(lián)反應(yīng)一定會迎來更大的發(fā)展。