低分子肝素和阿司匹林序貫療法對單側(cè)髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的預(yù)防作用

趙小魁 張勝國 田伯友 楊萬石

應(yīng)急總醫(yī)院骨科，北京 100028

髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)是臨床常見的下肢骨科手術(shù)，而下肢深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）是其常見并發(fā)癥之一，不僅可引起患肢疼痛、腫脹、淺表靜脈曲張、活動受限，還可能影響手術(shù)效果。DVT的栓子脫落后可隨著血流運行至近端大血管，引起肺動脈栓塞、腎靜脈栓塞等致命性并發(fā)癥[1]。由于DVT的形成與血管內(nèi)皮受損、血液高凝狀態(tài)、血流緩慢等因素有關(guān)，因此，下肢骨科手術(shù)后應(yīng)重視抗凝、改善微循環(huán)等[2]。低分子肝素是臨床常用的抗凝劑，是由普通肝素經(jīng)生物酶解或化學(xué)降解而得，是目前臨床用于預(yù)防術(shù)后血栓性并發(fā)癥的首選藥物，但低分子肝素的使用存在禁忌證，肝腎功能不全、有出血征兆、血小板計數(shù)（platelet，PLT ）減少者不宜應(yīng)用[3]。阿司匹林可有效抑制血小板聚集，減少血栓形成，臨床常將其應(yīng)用于心腦血管血栓性疾病的預(yù)防和治療[4]。本研究探討阿司匹林聯(lián)合低分子肝素對單側(cè)髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT的預(yù)防效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年5月至2020年9月應(yīng)急總醫(yī)院收治的行單側(cè)髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者初次接受單側(cè)髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療；（2）年齡為18～80歲；（3）術(shù)前凝血功能基本正常；（4）無精神類疾??；（5）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前血栓已經(jīng)存在，或伴有下肢靜脈功能不全；（2）伴有出血性疾病及凝血酶原活動度＜60%；（3）過敏體質(zhì)；（4）伴有其他臟器嚴(yán)重疾??；（5）未經(jīng)控制的高血壓、糖尿病者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入120例行單側(cè)髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)治療的患者，并根據(jù)治療方法的不同將其分為觀察組（應(yīng)用低分子肝素和阿司匹林序貫療法抗凝治療）和對照組（單純應(yīng)用低分子肝素抗凝治療），每組60例。兩組患者的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者單純應(yīng)用低分子肝素鈣進行治療。于術(shù)前12 h、術(shù)后12 h、術(shù)后24 h，以及術(shù)后第2天、第3天均每日皮下注射低分子肝素鈣40 IU/kg；術(shù)后第4天至術(shù)后2周，每日皮下注射60 IU/kg。

觀察組患者應(yīng)用低分子肝素鈣和阿司匹林序貫療法。住院期間，應(yīng)用低分子肝素鈣，用法同對照組。出院后當(dāng)日至術(shù)后2周，每日口服阿司匹林100～200 mg。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測方法

比較兩組患者下肢靜脈血流速度、下肢周徑、D-二聚體（D-dimer，D-D）、PLT、紅細胞壓積（hematocrit，HCT）和治療后DVT的發(fā)生情況。（1）下肢靜脈血流速度：于治療前、治療2周后采用超聲進行檢測，患者取俯臥位，小腿稍伸向后方，足踝部墊高。檢測儀器為飛利浦IE33彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率為7.5～10.0 MHz。（2）D-D水平、PLT、HCT：于治療前、治療2周后采集患者空腹外周靜脈血，取血前囑禁食至少8 h。采用TDZ4-WS平衡離心機以2500 r/min的離心速度對靜脈血標(biāo)本進行離心，離心時間為10 min，取上層血清，采用SysmexCS-5100全自動血凝分析儀檢測D-D水平。另取一份靜脈血標(biāo)本，采用五分類血細胞分析儀檢測PLT、HCT。（3）下肢周徑：于治療前、治療2周后采用軟尺測量患肢大腿、小腿的周徑。大腿周徑于髕骨上緣15 cm處測量；小腿周徑于脛骨粗隆下10 cm處測量。（4）DVT發(fā)生情況：記錄兩組患者治療后2周時的DVT發(fā)生情況，且對所有治療后患者均隨訪3個月，記錄患者治療后1、3個月的DVT發(fā)生情況。DVT包括股靜脈血栓、腘靜脈血栓、小腿深靜脈血栓等，參考《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第2版)》[5]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 下肢靜脈血流速度的比較

治療后，觀察組和對照組患者的下肢靜脈血流速度分別為（18.45±2.76）cm/s、（17.48±2.47）cm/s，均高于本組治療前的（16.31±3.04）cm/s、（16.42±3.25）cm/s，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝4.038、2.011，P＜0.05）。治療后，觀察組患者的下肢靜脈血流速度高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.029，P＝0.045）。

2.2 D-D水平、PLT、HCT的比較

治療后，兩組患者的D-D水平、PLT均高于本組治療前，HCT低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的D-D水平、PLT均明顯高于對照組患者，HCT明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （t＝5.115、3.897、10.875，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者D-D水平、PLT、HCT的比較（±s）

表2 兩組患者D-D水平、PLT、HCT的比較（±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 觀察組（n＝60）對照組（n＝60）D-D（mg/L） 治療前 0.39±0.11 0.41±0.12治療后 0.98±0.27a b 0.75±0.22a PLT（×109/L） 治療前 168.94±41.05 174.25±38.69治療后 267.14±40.11a b 241.02±32.96a HCT（%） 治療前 38.41±3.02 38.52±2.45治療后 30.41±2.18a b 35.12±2.55a

2.3 下肢周徑的比較

治療后，兩組患者的大腿周徑、小腿周徑均小于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的大腿周徑、小腿周徑均小于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝4.620、2.193，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者下肢周徑的比較（mm，±s）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

指標(biāo) 時間 觀察組（n＝60） 對照組（n＝60）大腿周徑 治療前 8.15±2.06 8.05±2.14治療后 4.02±0.91a b 4.89±1.14a小腿周徑 治療前 4.08±1.41 4.12±1.23治療后 2.71±0.69 a b 3.02±0.85a

2.4 DVT發(fā)生情況的比較

對照組共8例患者發(fā)生DVT，觀察組共2例患者發(fā)生DVT，均經(jīng)系統(tǒng)溶栓治療后痊愈。觀察組患者DVT的總發(fā)生率為3.33%（2/60），低于對照組患者的13.33%（8/60），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝3.927，P＝0.048）。（表4）

3 討論

人工關(guān)節(jié)置換術(shù)發(fā)展迅速，技術(shù)成熟，是目前臨床治療髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重病變的有效方法，可重建髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能，改善患者的活動能力和生活質(zhì)量。但術(shù)后血栓性并發(fā)癥不僅影響手術(shù)效果，還會對患者造成其他傷害，甚至危及患者的生命[6-7]。目前，國內(nèi)外對于下肢骨科手術(shù)后DVT發(fā)生的機制進行了深入探索，已有研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)中電刀切割組織、牽拉復(fù)位關(guān)節(jié)等操作過程均可造成局部血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮下組織暴露，分泌多種促凝血物質(zhì)，促進血中有形物質(zhì)沉積、血栓形成[8]。血管內(nèi)皮損傷后還可釋放大量內(nèi)皮素，刺激血管平滑肌收縮、痙攣，導(dǎo)致血流變緩，增加血栓形成風(fēng)險。因此，在圍手術(shù)期，應(yīng)重視對DVT的防治[9]。

目前，低分子肝素是臨床應(yīng)用較為廣泛的抗凝藥物，具有較強的抗血栓、抗凝血因子Xa的活性。低分子肝素皮下注射給藥的吸收速度、生物利用度更高，選擇性更強，對凝血因子Ⅱa的作用較弱，因此，嚴(yán)重出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險更低。臨床上，將低分子肝素作為預(yù)防DVT的首選藥物[10-11]。徐惠明[12]的研究發(fā)現(xiàn)，老年下肢骨折患者術(shù)后立即使用低分子肝素可有效降低DVT及并發(fā)癥的發(fā)生率。阿司匹林是應(yīng)用歷史悠久的抗血小板藥物，因為動脈血栓的主要成分是血小板，因此，臨床上常將阿司匹林作為動脈血栓的預(yù)防藥物，在冠心病、急性腦梗死等心腦血管血栓性疾病的治療中應(yīng)用廣泛[13]。葉志強等[14]將低分子肝素鈣與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用于老年股骨粗隆間骨折術(shù)后DVT的預(yù)防中，取得了較好的效果。張杭等[15]采用阿司匹林預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換后靜脈血栓栓塞，具有良好的有效性及安全性。

本研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素用于單側(cè)髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者，可減輕患者的下肢腫脹，降低DVT的發(fā)生風(fēng)險。這一結(jié)果與相關(guān)研究[16]的結(jié)論基本一致。這是由于低分子肝素可選擇性地抑制凝血因子Xa的活性，減少其對凝血酶的催化作用。阿司匹林可引起環(huán)氧酶絲氨酸位點乙?；?，阻止催化位點與底物結(jié)合，引起血小板環(huán)氧酶永久性失活，從而抑制血小板活化。兩種藥物通過不同的作用機制發(fā)揮協(xié)同抗凝、抗血栓的作用，更好地改善下肢靜脈回流，抑制血栓形成。此外，阿司匹林還具有鎮(zhèn)痛作用，可在一定程度上減輕術(shù)后疼痛程度，有利于患者早期下床活動，降低DVT的發(fā)生風(fēng)險。

血管內(nèi)皮受損、下肢靜脈血流速度變緩、血液高凝狀態(tài)是DVT形成的重要病理機制，但手術(shù)操作引起的血管內(nèi)皮受損通常不可避免，臨床上多通過促進血流速度、減少血液高凝狀態(tài)來預(yù)防DVT[17-18]。D-D是纖維蛋白原的特異性降解產(chǎn)物，其水平升高提示機體處于血液高凝、纖溶亢進狀態(tài)[19]。PLT反映血液中血小板的數(shù)量，其升高提示形成血栓的風(fēng)險增加[20]。HCT是一種反映血液黏度的指標(biāo)，其水平升高提示機體處于血液高黏狀態(tài)[21]。本研究通過超聲檢查患者的下肢靜脈血流速度，并通過實驗室檢查D-D、PLT、HCT等凝血功能指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)阿司匹林聯(lián)合低分子肝素用于單側(cè)髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者，可通過加快患者的下肢血流速度，調(diào)節(jié)D-D、PLT、HCT的表達從而發(fā)揮預(yù)防DVT的作用。

綜上所述，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素用于單側(cè)髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者，可減輕下肢腫脹，調(diào)節(jié)D-D、PLT、HCT的表達，降低下肢DVT的發(fā)生率。但本研究納入的樣本量較少，缺乏大樣本、多中心、隨機、對照研究，具有一定的局限性。期待進一步推廣應(yīng)用本研究方法，為指導(dǎo)髖或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后預(yù)防DVT提供更可靠的證據(jù)支持。