慢性阻塞性肺疾病抗炎治療研究進(jìn)展

趙國華

天津市薊縣人民醫(yī)院呼吸科　301900

綜述與進(jìn)展

慢性阻塞性肺疾病抗炎治療研究進(jìn)展

趙國華

天津市薊縣人民醫(yī)院呼吸科301900

摘要慢性阻塞性肺疾病(COPD)作為一種高患病率、高致殘率和高死亡率的疾病而嚴(yán)重危害人們的身體健康。其特征是持續(xù)存在的氣流受限，氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加。氣道炎癥反應(yīng)在COPD的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，在煙草、煙霧等刺激因素作用下引起氣道炎癥細(xì)胞募集，激發(fā)先天性和繼發(fā)性免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致氣管壁增厚，氣道重塑，支氣管平滑肌張力增加，黏液高分泌和肺實(shí)質(zhì)彈性結(jié)構(gòu)缺失，這是COPD發(fā)病的重要基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)病變。COPD治療方法很多，本文通過深入了解COPD炎癥發(fā)病機(jī)制，總結(jié)COPD抗炎治療進(jìn)展，包括戒煙、糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、茶堿、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、他汀類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素等。

關(guān)鍵詞慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥抗炎治療

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種常見的可以預(yù)防和治療的疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限。氣流受限呈進(jìn)行性發(fā)展，伴有氣道和肺對(duì)有害顆?；驓怏w所致慢性炎癥反應(yīng)的增加[1]。在臨床呼吸系統(tǒng)疾病中較為常見，病情在急性加重期呈危重性及復(fù)雜性，具有較高病死率，對(duì)患者的生命健康造成了極大的威脅，選擇一種有效的方法及時(shí)治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵[2]。氣道炎癥反應(yīng)在COPD的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，在煙草、煙霧等刺激因素作用下引起氣道重塑，支氣管平滑肌的張力增加，黏液高分泌和肺實(shí)質(zhì)彈性結(jié)構(gòu)缺失，這是COPD發(fā)病的重要基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)病變[3]。COPD治療包括吸氧、擴(kuò)張支氣管、抗感染、機(jī)械通氣等。本文通過深入了解COPD炎癥發(fā)病機(jī)制，總結(jié)COPD抗炎治療進(jìn)展。

1慢性炎癥與COPD的關(guān)系

COPD是一種不完全可逆的肺通氣氣流受限性疾病，伴有漸進(jìn)性肺功能惡化，隨著對(duì)該發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，發(fā)現(xiàn)其主要與肺部炎性反應(yīng)、蛋白酶系統(tǒng)失衡、氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[4]。有足夠的研究證據(jù)證實(shí)，氣道炎癥反應(yīng)貫穿COPD始終。刺激因素中的氧化應(yīng)激成分可以損傷組織的完整性，加速肺老化進(jìn)程，并通過下調(diào)組蛋白去乙?；?2導(dǎo)致COPD患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感度降低，此外，蛋白酶/抗蛋白酶失衡也是介導(dǎo)COPD炎癥反應(yīng)及導(dǎo)致組織損傷的重要因素，并且COPD的炎癥反應(yīng)并不局限于肺部，而是一種系統(tǒng)性、全身性的炎癥反應(yīng)，可造成多器官傷害[3]，并與COPD患者的多種合并癥相關(guān)[3]，如心血管疾病、骨質(zhì)疏松、代謝性疾病等[5]。COPD急性加重的本質(zhì)是在慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重。一些炎癥標(biāo)記物可預(yù)測(cè)COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，如C-反應(yīng)蛋白(CRP)、趨化因子配體(CCL18)、表面活性物質(zhì)蛋白D(SP-D)、纖維蛋白原等[6]。

2COPD的抗炎治療

2.1戒煙室內(nèi)外空氣污染、職業(yè)粉塵暴露和兒童時(shí)期下呼吸道感染病史等，在COPD的發(fā)病中具有重要作用[7]。但是目前吸煙仍被認(rèn)為是COPD最重要的發(fā)病因素，香煙煙霧中有4 000多種自由基和有害物質(zhì)，包括尼古丁、焦油等一些人體較易吸收的毒物，后者是參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)的重要因子。更加重要的是香煙作為一種刺激物一旦啟動(dòng)了COPD炎癥反應(yīng)，即使戒煙后氣道炎癥也不會(huì)停止、逆轉(zhuǎn)，而是持續(xù)發(fā)展。因此，戒煙是預(yù)防和控制COPD、降低患者未來健康惡化風(fēng)險(xiǎn)的首要步驟。

2.2糖皮質(zhì)激素目前吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)仍是COPD抗炎治療的主要選擇，但其存在的諸多問題值得關(guān)注，如吸入激素對(duì)COPD的療效不如哮喘，針對(duì)COPD藥物治療(TORCH)的國際性研究結(jié)果證實(shí)，ICS雖能緩解COPD患者的癥狀，改善生命質(zhì)量，延緩肺功能下降速度，降低急性加重頻率，但仍達(dá)不到最理想的炎癥控制[3]。臨床上還根據(jù)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療是否敏感，將COPD患者分為激素依賴型和激素抵抗型[8]。造成激素治療不敏感的原因是ICS通過促進(jìn)組蛋白去乙酰酶2(HDAC2)活化來抑制炎癥基因表達(dá)，從而減輕氣道炎癥、吸煙刺激、氧化應(yīng)激反應(yīng)等抑制HDAC2活性。

2.3糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑2004年5月，美國胸科學(xué)會(huì)(ATS)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ERS)正式頒布了COPD診斷和治療指南。指南首次提出，吸入長效β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素的混合制劑能有效改善肺功能，減輕癥狀，且更方便[9]。有資料顯示，長效β2受體激動(dòng)劑可阻止平滑肌細(xì)胞增生，改善黏液纖毛功能，抑制炎性介質(zhì)釋放，抑制炎性細(xì)胞的聚集和活化[10]。吸入型糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松能增強(qiáng)肺組織細(xì)胞膜上β2受體的轉(zhuǎn)錄和呼吸道黏膜上β2受體蛋白的合成，提高β2受體的敏感性，降低耐藥性[11]。此外，國內(nèi)多項(xiàng)研究也證實(shí)了沙美特羅/氟替卡松在COPD治療中的抗炎作用。一組資料顯示，治療組應(yīng)用沙美特羅/氟氟替卡松治療COPD穩(wěn)定期患者收到較好療效，肺功能好于對(duì)照組，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC均明顯提高(P<0.01)[12]。其中2012年發(fā)表的一項(xiàng)研究以60例COPD急性加重期患者為研究對(duì)象，以30例健康體檢者作為對(duì)照組，檢測(cè)COPD患者入院當(dāng)天及經(jīng)沙美特羅/氟替卡松治療4周后的炎癥標(biāo)記物，結(jié)果顯示，急性加重期COPD患者血清C-反應(yīng)蛋白和血清前蛋白濃度在治療前、后比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)，治療前、后可溶性細(xì)胞黏附因子1的差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而IL-6、IL-8、TNF-α水平在治療后明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[13]。王長征等[14]2011年發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，21例中、重度COPD患者接受ICS/LABA治療后，其FEV1值、6min步行距離以及呼吸困難癥狀獲得改善，與此同時(shí)，患者治療后血液和痰液中的IL-8、TNF-α水平顯著降低。

2.4抗膽堿能藥物乙酰膽堿作用機(jī)制是通過M3受體介導(dǎo)，刺激肺泡巨噬細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞趨化物質(zhì)，還可以刺激人氣道上皮細(xì)胞釋放羥基花生四烯酸，加重氣道炎癥，所以抗膽堿藥物既可舒張氣道平滑肌，還有一定抗炎作用。噻托溴銨是長效抗膽堿能藥物，主要作用于M3受體，具有長效而持續(xù)的支氣管擴(kuò)張作用，還能抑制黏蛋白分泌、抑制氣道重塑和抗炎[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，噻托溴銨不僅僅具有支氣管擴(kuò)張作用，還可明顯減低脂多糖誘導(dǎo)的大鼠氣道炎癥反應(yīng)，延緩大鼠肺功能明顯惡化[16]。

2.5茶堿雖然目前研究未能觀察到茶堿具有顯著的抗炎效應(yīng)，但是低劑量茶堿具有增加COPD患者血液中單核細(xì)胞的HDAC2活性和表達(dá)作用，提高對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，可能在介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素抗炎效應(yīng)方面發(fā)揮部分作用[17]。

2.6磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑PDE4抑制劑羅氟司特在某些國家已經(jīng)獲得批準(zhǔn)應(yīng)用。對(duì)已用沙美特羅或噻托溴銨治療的患者，可以改善其FEV1，對(duì)已用激素治療的慢性支氣管炎患者及嚴(yán)重、極嚴(yán)重和有反復(fù)加重的COPD患者，羅氟司特能減少15%~20%的中等和嚴(yán)重急性加重[18]。

3其他COPD抗炎治療新選擇

3.1大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素不僅具有良好的抗菌活性，還有顯著的免疫調(diào)劑和抗炎反應(yīng)特性，后者可能是COPD患者用藥過程中得益的重要原因?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，羅紅霉素可能通過減少NF-κB激活、中性粒細(xì)胞浸潤和炎癥細(xì)胞因子釋放，抑制脂多糖(LPS)所致大鼠氣道黏液高分泌反應(yīng)[19]。阿奇霉素能顯著減低患者的AECOPD發(fā)病頻率，改善COPD患者的生命質(zhì)量[20]。

3.2他汀類藥物他汀類藥物不僅具有降血脂的作用，還具有廣泛抗系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的效應(yīng)。四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸病學(xué)研究室的多研究結(jié)果表明，他汀類藥物可能使PhoA和P38炎癥信號(hào)途徑失活，抑制中性粒細(xì)胞積聚和炎癥細(xì)胞因子釋放，從而減輕脂多糖或丙烯醛誘導(dǎo)的氣道黏液高分泌和炎癥損傷反應(yīng)[21，22]，也有多項(xiàng)臨床研究結(jié)果證實(shí)，服用他汀類藥物可使COPD患者得到臨床受益，如AECOPD發(fā)作頻率降低、運(yùn)動(dòng)耐量改善等。

COPD是以炎癥為核心、由多因素構(gòu)成的疾病,長期接觸有害顆粒、氣體導(dǎo)致的異常炎癥是罪魁禍?zhǔn)?驅(qū)動(dòng)了疾病進(jìn)展。COPD急性加重是在穩(wěn)定期炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重，穩(wěn)定期抗炎治療有利于預(yù)防急性加重。今后應(yīng)該尋找COPD更多的炎癥標(biāo)記物和抗炎治療藥物。

參考文獻(xiàn)

[1]柳濤，蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)介紹〔J〕.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志,2012,11(1):1-12.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).慢性阻塞性肺疾病學(xué)組工作會(huì)議紀(jì)要〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2010，33(9):715-716.

[3]文富強(qiáng).慢性阻塞性肺疾病炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性及治療新選擇〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(4):246-248.

[4]Allain YM，Giraud F，Huchon G，etal．Pharmacological treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease〔J〕．Presse Med,2009,38(3):432-444．

[5]Huerts A,Palangher P.COPD:a multifactorial systemic disease〔J〕.Ther Adv Respir Dis,2011,5(3):217-224.

[6]Hurst JR,Vestbo J,Anzueto A,etal.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Enl J Med,2010,363(12):1128-1138.

[7]冉丕鑫.不可忽視生物燃料在慢性阻塞性肺疾病發(fā)病中的作用〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2010,33(4):241-242.

[8]蔡顯斌,田明慶.吸入型糖皮質(zhì)激素治療COPD療效觀察〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2010,19(34):4420-4421.

[9]彭敏,蔡柏薔.美國胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)對(duì)慢性阻塞性肺疾病診治指南的修訂〔J〕.中華內(nèi)科雜志,2005,44(5)：394.

[10]Johnson M,Rennard S.Alternative mechanisms for long-acting beta(2)-adrenergic agonists in COPD〔J〕.Chest,2001,120(1):258-270.

[11]何樺,鄭勁平.吸入型糖皮質(zhì)激素和吸入型長效β2受體激動(dòng)劑在COPD中的聯(lián)合應(yīng)用〔J〕.國外醫(yī)學(xué):呼吸系統(tǒng)分冊(cè),2005,2(3):194-196.

[12]陳建江,薛成龍,等.沙美特羅聯(lián)合丙酸氟替卡松治療慢性阻塞性肺疾病療效觀察〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué),2007,23(11):1723.

[13]馮業(yè)全，鄧旺，王導(dǎo)新.舒利迭治療對(duì)慢性阻塞性肺病炎癥標(biāo)記物的影響〔J〕.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2012,9(1):16-18.

[14]Yang L,Ma QL,Yao W,etal.Relationship between the anti-inflammatory properties of salmeterol/fluticasone and the properties of salmeterol/fluticasone and the expression of CD4+ CD 25+ Foxp3+ regulatory T cells in COPD〔J〕.Respir Res,2011,12:142.

[15]錢建美,王桂芳.長效抗膽堿藥物噻托溴銨的研究進(jìn)展〔J〕.國際呼吸雜志,2010,30(23): 1467-1469.

[16]賀蓓，沈?qū)?抗膽堿能藥物治療慢性阻塞性肺疾病作用的新進(jìn)展〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志,2011,34(4):254-255.

[17]Ford PA,Durham AL,Russell RE,etal.Treatment effects of low-dose theophyline combined with an inhaled corticosteroid in COPD〔J〕.Chest,2010,137(6):1338-1344.

[18]蔡柏薔.慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)解讀〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志，2012,35(4):249.

[19]Ou XM,Feng YL,Wen FQ，etal.Macrolides attenuate mucus hypersecretion in rat airways through inactivation of NF-kappa B〔J〕.Respirology,2008,13(1):63-72.

[20]Albert RK,Connett J,Bailey WC,etal.Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD〔J〕.N Engl J Med,2011,365(8):689-698.

[21]Chen YJ,Chen P,Wang HX,etal.Simvastain attenuates acrolein-induced mucin production in rats:Involvement of the Ras/extracellular singal-regulated kinase pathway〔J〕.Int Immunopharmacol,2010,10(6):685-693.

[22]Ou XM,Feng YL,Wen FQ，etal.Simvastain attenuates bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice〔J〕.Chin Med J(engl),2008,121(18):1821-1829.

(編輯落落)

收稿日期2014-09-13

中圖分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)24-3334-03