姜酮藥理作用及其新劑型研究進(jìn)展

【摘 要】 姜酮存在于中藥生姜中，是一種無毒的酚類物質(zhì)，具有廣泛的藥理作用，但姜酮低溶解性以及在體內(nèi)快速消除的特點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。針對這一問題國內(nèi)外學(xué)者使用納米粒、自微乳、膠束等新劑型技術(shù)，提高姜酮的溶解度和生物利用度，賦予其靶向性、緩釋性等特性。文章綜述姜酮藥理作用和新劑型的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步探討其在促進(jìn)人體健康方面的應(yīng)用提供新思路。

【關(guān)鍵詞】 生姜；姜酮；納米制劑；藥理作用

【中圖分類號】R285

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2024）20-0067-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.20.zgmzmjyyzz202420014

Research Progress on the Pharmacological Effects of Zingerone and its Nanoparticles

GE Zhumei1 LI Ran2 ZHAO Xiaochao1 WAN Guangwen1*

1.Department of Pharmacy，

Suqian Traditional Chinese Medicine Hospital，Suqian 223800，China;

2.School of Pharmacy，Jiangsu University，Zhenjiang 212000，China

Abstract：Zingerone is present in traditional Chinese medicine ginger and is a non-toxic phenolic substance with a wide range of pharmacological effects，but the low solubility of gingerone and its rapid elimination in the body limit its clinical application.In order to solve this problem，scholars at home and abroad have used new dosage form technologies such as nanoparticles，self-microemulsions，and micelles to improve the solubility and bioavailability of gingerone，and endow it with targeting and sustained release properties.This paper reviews the research progress on the pharmacological effects and new dosage forms of zingerone，and provides new ideas for further exploring its application in promoting human health.

Keywords：Ginger;Zingerone;Nanopreparations;Pharmacology

中醫(yī)藥經(jīng)典文獻(xiàn)關(guān)于姜的最早記載，可追溯到《神農(nóng)本草經(jīng)》“性味辛溫，久服可去臭氣，通神明”［1］。姜具有廣泛的解熱、抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)代謝和增強(qiáng)免疫等藥理活性，而發(fā)揮這些作用的化學(xué)成分主要包括大量的生姜酚和少量的姜酮等［2］。姜酮（zingerone）是姜根莖的揮發(fā)油中呈結(jié)晶性的主要具有辣味的成分，在生姜提取物中含量很低，但在干姜中稍高［3］。近年來，國內(nèi)外研究［4-6］發(fā)現(xiàn)姜酮具有很多藥理作用，包括抗炎、抗腫瘤活性、降脂和止吐等，但姜酮低溶解性以及在體內(nèi)快速消除的特點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用。因此，改善其自身局限性是提高其生物利用度和藥效關(guān)鍵。近年來，國內(nèi)外學(xué)者運(yùn)用納米粒、膠束、自微乳等新劑型技術(shù)，解決姜酮溶解度和生物利用度低的問題［7-8］。本文對姜酮的藥理作用及新制劑方面進(jìn)行綜述，以期為姜酮的應(yīng)用和研究提供參考，并為姜酮的藥理學(xué)和新劑型研究提供理論支持。

1 姜酮藥理作用

1.1 抗腫瘤活性 姜酮有良好的抗腫瘤活性，具有多途徑、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢。Metadherin（MTDH）是一種致癌基因，肝臟腫瘤中常見。Fang等［9］在探討姜酮誘導(dǎo)肝腫瘤細(xì)胞HCC細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制時發(fā)現(xiàn)，姜酮治療可顯著抑制HCC細(xì)胞惡性表型和腫瘤生長，并且敲除MTDH后抑制了HCC細(xì)胞的增殖、侵襲和遷移。此外，還發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制是通過阻斷MTDH介導(dǎo)的PI3K/Akt通路使HCC細(xì)胞凋亡，這表明了姜酮在肝臟腫瘤疾病中發(fā)揮有效的治療作用。Qian等［10］通過不同的熒光染色技術(shù)研究了姜酮處理的人前列腺癌細(xì)胞PC-3細(xì)胞的線粒體膜電位、細(xì)胞內(nèi)活性氧和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)，并采用Western blotting分析法檢測通路的表達(dá)模式，認(rèn)為姜酮可以誘導(dǎo)前列腺癌PC-3細(xì)胞凋亡，該機(jī)制是通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的目的。

目前已有的研究［11-13］結(jié)果顯示，姜酮可通過抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及抑制血管生成等方式發(fā)揮抗腫瘤作用，實(shí)現(xiàn)對皮膚癌、口腔癌、結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤的抑制作用。

1.2 抗炎活性 炎癥是機(jī)體對于刺激的一種防御反應(yīng)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙，可發(fā)生于各個組織和器官［14］。姜酮抗炎作用由多種機(jī)制介導(dǎo)，如通過抑制相關(guān)信號通路和轉(zhuǎn)錄因子、下調(diào)促炎因子和趨化因子、影響巨噬細(xì)胞等方式［15-18］，對各種炎癥性疾病達(dá)到治療作用。李敬等［19］使用葡聚糖硫酸鈉鹽溶液構(gòu)建C57BL/6小鼠急性潰瘍性結(jié)腸炎模型來評估姜酮的抗炎效果，實(shí)驗(yàn)中姜酮干預(yù)下的小鼠組織學(xué)分析顯示小鼠結(jié)腸黏膜相對完整，腺體基本規(guī)則，充血水腫較輕，炎性浸潤減輕，促炎因子IL-17A、IL-17F、IL-22和IFN-γ的mRNA表達(dá)水平顯著降低。這些結(jié)果表明姜酮對葡聚糖硫酸鈉鹽誘導(dǎo)的結(jié)腸炎具有良好的治療效果，并且這種治療效果可能與恢復(fù)小鼠腸道細(xì)胞因子紊亂有關(guān)。

姜酮可通過多途徑、多靶點(diǎn)改善炎癥情況，如在用于肝臟炎癥實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)姜酮可以顯著抑制炎癥標(biāo)志物（TLR4、RelA、NF-κB、TNF-α、iNOS、COX-2）的mRNA，以保護(hù)肝臟免受內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥損傷［20-21］。

1.3 抗氧化作用 氧化是各種炎癥性疾病發(fā)病機(jī)理的主要原因，包括癌癥、神經(jīng)元細(xì)胞損傷、出血和敗血性休克［22］。近年來，國內(nèi)外對于抗氧化的研究不斷深入，中醫(yī)藥抗氧化方面的研究已成為一個熱點(diǎn)。研究［23］表明，姜酮能夠通過不同作用途徑，抑制生物體氧化，清除各類自由基，具有較強(qiáng)的抗氧化作用。

生姜在貯藏、加工過程中姜酚可以生成姜酮，理化性質(zhì)更穩(wěn)定，是生姜及其制品中清除自由基的一種有效成分。柳乃奎等［24］考察了生姜中姜酮、脫氫姜酮、姜酚肟對超氧陰離子（SARF）和二苯代苦味酰肼（DPPH）的清除作用。姜酮和脫氫姜酮對兩種自由基都有顯著的清除作用，脫氫姜酮清除SARF的作用較姜酮強(qiáng)，但清除DPPH自由基的作用則較姜酮弱，表明姜酮和脫氫姜酮有望成為一種新的抗氧化劑。Iyappan等［25］研究發(fā)現(xiàn)姜酮能抑制大鼠腦中抗壞血酸鐵誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和保護(hù)體外DNA免受氯化亞錫引起的ROS氧化損傷。此外，也有研究［26］發(fā)現(xiàn)過氧亞硝酸鹽會引起細(xì)胞和組織損傷，姜酮能與過氧化物和一氧化氮反應(yīng)形成的過氧亞硝酸鹽具有清除作用。另一項(xiàng)研究［27］發(fā)現(xiàn)姜酮能夠保護(hù)大鼠的心臟免受異丙腎上腺素引起的心肌梗塞，從而發(fā)揮抗氧化作用。

1.4 抗菌作用 姜酮（50 mg/mL）對大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡球菌、沙門菌等都有很強(qiáng)的抑制效果，抗菌譜較寬，其抑菌圈直徑如圖1所示［28-31］。

沙門菌是傷寒的重要致病菌，也是一個重要的公共衛(wèi)生問題。研究［27］評估了姜酮單獨(dú)使用以及與抗生素聯(lián)合使用對沙門菌運(yùn)動表型和生物膜的形成能力的影響。結(jié)果表明，姜酮可以有效地減少游動、集群和抽搐表型，并顯示出抑制生物膜的潛力，也能夠增強(qiáng)環(huán)丙沙星和卡那霉素的抗菌活性。

有研究［28］發(fā)現(xiàn)小鼠腹腔感染銅綠假單胞菌，注射姜酮第4天肝組織細(xì)菌計(jì)數(shù)明顯減少，并且炎癥標(biāo)志物、肝功能、炎性細(xì)胞因子水平降低，組織病理學(xué)有所改善。實(shí)驗(yàn)顯示，姜酮能破壞銅綠假單胞菌的細(xì)胞膜，增加細(xì)胞膜的通透性，使胞內(nèi)內(nèi)容物外泄，從而導(dǎo)致銅綠假單胞菌死亡。因此，姜酮對小鼠因銅綠假單胞菌引起的腹膜炎有治療作用。

1.5 止吐作用 嘔吐是直接刺激咽部、心臟、消化道、睪丸等臟器，大腦皮質(zhì)、腦干、迷路系統(tǒng)及小腦傳出嘔吐信號等一些刺激傳入嘔吐中樞引起嘔吐反應(yīng)。嘔吐反射主要涉及靶點(diǎn)及物質(zhì)有： 5-羥色胺（5-HT）、速激肽（P物質(zhì)）、多巴胺（DA）等［32］。

腫瘤患者化療的主要副作用是惡心和嘔吐。Jin等［34］發(fā)現(xiàn)姜酮對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的血清素受體具有拮抗作用，它也可作為內(nèi)臟傳入神經(jīng)元中5-羥色胺（5-HT）受體的非競爭性拮抗劑。因此，姜酮可用于治療細(xì)胞毒性化學(xué)療法引起的嘔吐和術(shù)后惡心和嘔吐。

1.6 降脂作用 天然活性成分在抗高血脂方面具有廣泛的應(yīng)用。有研究［35］表明，中草藥可以在很大程度上治療高血脂癥，與西藥相比，中草藥更具成本效益，并且副作用明顯減少。

Han等［36］研究了姜酮對卵巢切除后大鼠體內(nèi)脂肪儲存影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，口服姜酮能顯著降低切除卵巢大鼠的體重和子宮周圍脂肪組織的重量。此外，有研究［37］考察了姜酮對高血脂小鼠降脂作用的影響，口服姜酮后高血脂癥小鼠體重降低，肝臟脂肪油滴顯著減少，生化指標(biāo)甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇明顯降低，表明姜酮能夠調(diào)節(jié)高血脂癥小鼠血脂。這些研究提示姜酮可能在治療高血脂癥中有一定的作用。

2 姜酮新劑型研究

姜酮雖然具有廣泛的藥理活性，但它存在低溶解性、高滲透性、快速代謝等特點(diǎn)，限制了在臨床上的應(yīng)用，因此新劑型的研究就顯得更加重要。近年來，納米載藥系統(tǒng)（nano drug delivery system，NDDS）包括聚合物納米粒、膠束、脂質(zhì)體、自微乳等在增加難溶性化合物的溶解度和生物利用度方面十分廣泛［38］。目前有研究使用多種NDDS來遞送姜酮，以改善姜酮體內(nèi)分布、生物利用度及藥效。

2.1 納米粒 納米粒能裝載一個或多個不同類型的藥物和抗原，粒徑在1～100 nm之間。納米粒因?yàn)榫哂性黾尤芙舛?，提高藥效、降低毒副作用和靶向性等特性而被廣泛應(yīng)用［39］。

Sharma等［40］采用配色板法，將姜酮和殼聚糖結(jié)合制備成姜酮納米粒（Z-NPs），評價了姜酮和Z-NPs對感染銅綠假單胞菌的小鼠腎盂腎炎的體內(nèi)療效。使用姜酮和Z-NPs治療感染小鼠時，腎臟和膀胱組織中的細(xì)菌計(jì)數(shù)均有所下降。同時，與姜酮組相比，Z-NPs可進(jìn)一步降低感染小鼠腎臟中的細(xì)菌計(jì)數(shù)，并且Z-NPs能夠增強(qiáng)血清敏感度和增加對銅綠假單胞菌的吞噬作用。因此，Z-NPs在治療銅綠假單胞菌引起的腎盂腎炎具有巨大潛力。Kung等［41］將姜酮負(fù)載于Ｄ-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯-聚丙交酯-琥珀酰-Ｎ-乙酰氨基半乳糖基構(gòu)建姜酮納米四聚體，粒徑約為1.42 nm。該納米粒用于人肝癌SK-Hep-1和HuH7細(xì)胞后，姜酮在48 h內(nèi)大量釋放，有效促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提高姜酮在體外的抗癌作用。

2.2 膠束 膠束是指在水溶液中，表面活性劑濃度達(dá)到一定值后開始大量形成的分子有序聚集體，是固定的核-殼結(jié)構(gòu)。膠束能夠提高藥物在水中的溶解度，有效利用聚合物的遞藥特性可使得納米膠束具有腫瘤靶向的作用，已廣泛應(yīng)用于多種藥物的體內(nèi)遞送［42］。

有研究［7］通過薄膜分散法制備姜酮聚合物膠束，如圖2所示。納米膠束呈近球形，分散性良好，粒徑約為 50.62 nm。納米膠束體外累積釋放率均高于姜酮原料藥，說明通過納米混合膠束增溶體系，姜酮溶解度得到顯著增大，其體外釋藥能力得到提升。此外，大鼠口服姜酮及納米膠束后，納米膠束的相對口服生物利用度比姜酮原料藥約提高了5倍，顯著提高了姜酮的口服生物利用度。

2.3 自微乳 自微乳化給藥系統(tǒng)（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）是由脂質(zhì)、表面活性劑和共溶劑組成的各向同性混合物，在胃腸道中自發(fā)乳化，可以很好地形成動力學(xué)穩(wěn)定的微乳液［43］。由于其獨(dú)特的溶劑化能力和滲透增強(qiáng)作用，在提高低水溶性化合物的口服吸收方面得到了廣泛的應(yīng)用［44］。

朱芹團(tuán)隊(duì)［45］選擇油酸乙酯、吐溫80和聚乙二醇400分別作為油、表面活性劑和助表面活性劑制備姜酮自微乳（Z-SMEDDS），Z-SMEDDS形態(tài)如圖3所示。評估了Z-SMEDDS的平均粒徑約為17.29 nm，包封率較高，穩(wěn)定性良好。采用透析法對姜酮原料藥及Z-SMEDDS進(jìn)行體外釋放實(shí)驗(yàn)，結(jié)論為Z-SMEDDS粒徑的減小對藥物的釋放和吸收存在促進(jìn)作用。體外試驗(yàn)表明，48 h時Z-SMEDDS作用HepG2細(xì)胞的IC50值為31.80 μg/mL，明顯低于姜酮組的134.12 μg/mL，Z-SMEDDS具有更好的抗人肝腫瘤細(xì)胞增殖活性。這些結(jié)果證實(shí)了姜酮具有良好的抗腫瘤作用，且Z-SMEDDS體外抗腫瘤效果明顯優(yōu)于姜酮組。

2.4 水凝膠 水凝膠為親水聚合物構(gòu)成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因?yàn)樗鼈兣c人體組織具有類似的特性，因此被認(rèn)為是最理想的生物醫(yī)學(xué)材料［46］，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、工業(yè)、環(huán)境工程以及生物醫(yī)藥等領(lǐng)域［47］。Sunnapu等［48］開發(fā)了一種與炎癥相關(guān)酶響應(yīng)水凝膠系統(tǒng)，與姜酮原料藥相比，姜酮自組裝水凝膠表現(xiàn)出良好的載藥和釋藥性能，在體外累積釋放速率更勝一籌，并且姜酮自組裝水凝膠表現(xiàn)出更好的抗炎性能。

3 總結(jié)與展望

因溶解性差、生物利用度低等問題，姜酮的臨床應(yīng)用曾被極大限制。但隨著國內(nèi)外眾多研究使用新劑型，姜酮的溶解性和生物利用度得到提高，在體內(nèi)作用時間得到延長，并通過多種給藥途徑，實(shí)現(xiàn)姜酮靶向能力達(dá)到增效減毒的作用。無法回避的是，新劑型技術(shù)的理論和實(shí)踐還待完善，新劑型使用高分子材料的安全性仍有待考量，使得這些實(shí)驗(yàn)與臨床試驗(yàn)階段還有一定距離。因此，在對姜酮新劑型進(jìn)行制劑技術(shù)的研究基礎(chǔ)上，做好制備姜酮新劑型的體內(nèi)蓄積特征及毒性作用方面的研究，具有非常積極的意義。

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（收稿日期：2024-02-27 編輯：杜玲玉珊）

基金項(xiàng)目：宿遷市科技項(xiàng)目（K202201）。

作者簡介：葛竹妹（1995—），女，漢族，碩士，初級中藥師，研究方向?yàn)橹兴幩巹W(xué)。E-mail：1097131832@qq.com

通信作者：萬廣聞（1989—），女，漢族，碩士，主管中藥師，研究方向?yàn)橹兴幩幚韺W(xué)。E-mail：794117831@qq.com