雙重血漿置換聯(lián)合他汀治療腎病綜合征嚴(yán)重高膽固醇血癥的療效

高三酰甘油和高膽固醇血癥是腎病綜合征(NS)的常見并發(fā)癥之一[1]。頑固性NS持續(xù)高脂血癥確切原因尚不清楚，可影響原發(fā)病治療的反應(yīng)性并危及心血管系統(tǒng)，影響患者長期預(yù)后[2-4]。他汀類降脂藥對NS合并的嚴(yán)重高脂血癥效果并不明顯。雙重血漿置換(DFPP)通過體外循環(huán)清除的方法，單次治療可極大降低血脂水平，但治療后血脂水平的反彈明顯，頻繁DFPP治療顯著增加醫(yī)療成本及治療相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險[5，6]。理論上，如將口服他汀類降脂藥與DFPP聯(lián)合應(yīng)用，前者可通過抑制機體脂蛋白合成，避免DFPP后血脂的迅速反彈，而后者則可迅速降低體內(nèi)脂蛋白負(fù)荷，更好地控制血脂。本文報道一組持續(xù)NS狀態(tài)合并嚴(yán)重高膽固醇血癥患者采用口服他汀類藥聯(lián)合單次DFPP后對患者4周內(nèi)血脂水平的影響，并與單用其中一種治療的患者進(jìn)行對比，證實聯(lián)合治療能更有效控制患者高膽固醇血癥。

對象和方法

研究對象本研究是前瞻性非隨機對照試驗。患者入選標(biāo)準(zhǔn)為：標(biāo)準(zhǔn)激素或免疫抑制治療足夠療程無效的NS患者，同時合并高膽固醇血癥[總膽固醇(TC)>10 mmol/L]，血清肌酐(SCr)<265.2 μmol/L，既往未接受任何降脂治療。患者愿意接受DFPP或口服降脂藥治療。接受DFPP的患者從住院患者中篩選，而單純口服他汀類降脂藥患者從門診隨訪患者中篩選。門診患者入選后在原有治療基礎(chǔ)上加用阿托代他汀20 mg/d(他汀組);住院患者入選后在原有治療基礎(chǔ)上，一部分患者接受DFPP治療一次(DFPP組)，另一部分患者接受DFPP治療一次,且在治療前3～4d開始加用阿托代他汀20 mg/d(聯(lián)合組)。所有患者隨訪觀察4周。

DFPP方案患者及其家屬簽署知情同意書后即予右側(cè)頸內(nèi)靜脈留置雙腔導(dǎo)管作為血管通路，DFPP采用血液凈化裝置IQ21(Asahi Kasei Kuraray Medical CO.,Ltd,日本)進(jìn)行，采用MPS07(Bellco s.p.a,意大利，面積0.68m2,最大孔徑0.5 μm)作一級濾器，采用EC50W(Asahi Kasei Medical CO.,Ltd,日本，面積2.0m2,孔徑0.03 μm)作二級濾器。采用低分子肝素抗凝，使活化凝血時間延長一倍以上。血流量設(shè)置為120～150 ml/min,一級濾器血漿分離流量為30～40 ml/min,二級濾器再循環(huán)流量為60 ml/min,棄漿速度為5 ml/min。處理血漿達(dá)2倍血漿容量時即結(jié)束治療。整個過程中共補充人體白蛋白20～30g。

隨訪觀察指標(biāo)患者在入組前、入組2周及4周留取標(biāo)本，DFPP前后留取標(biāo)本。監(jiān)測患者血漿蛋白、腎功能指標(biāo)、血脂水平及尿蛋白變化。

計算公式單次治療下降百分率(R)=(1-治療后濃度/治療前濃度)×100％

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。治療前后比較采用成對樣本均數(shù)比較的student-t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計學(xué)差異顯著。

結(jié) 果

患者一般情況他汀組入選12例患者，DFPP組入選2例患者，聯(lián)合組入選8例患者。DFPP組入選2例患者后結(jié)果顯示一周后血清TC水平反跳明顯，因此停止此組再納入患者。患者平均年齡29.4±11.9歲(14～53歲)，其中男性14例，女性8例，原發(fā)病為原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)14例，足細(xì)胞病5例 膜性腎病3例。他汀組12例患者原發(fā)病治療方案如下：雷公藤多苷 1例，雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松 7例，雷公藤多苷聯(lián)合來氟米特及潑尼松1例，雷公藤多苷聯(lián)合他克莫司及潑尼松1例，他克莫司聯(lián)合潑尼松2例。DFPP組2例患者均采用雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松治療。聯(lián)合組8例患者治療方案如下：雷公藤多苷聯(lián)合潑尼松 6例，他克莫司聯(lián)合潑尼松 2例。三組患者基礎(chǔ)尿蛋白定量、血清白蛋白、血清肌酐及血脂水平無差異(表1)。在DFPP治療過程中及三組患者隨訪過程中，未見明顯治療相關(guān)并發(fā)癥。

表1 三組患者治療前及隨訪4周時各項指標(biāo)的變化

單次DFPP對血漿蛋白及脂蛋白的影響DFPP單次治療對白蛋白及免疫球蛋白G(IgG)無明顯影響，而IgA,IgM及纖維蛋白原顯著下降(P<0.01)(圖1)。各種脂蛋白的下降亦很明顯(P<0.01)，TC、三酰甘油(TG)，低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL),載脂蛋白A1，B及E下降率分別為85.8％±7.2％，80.1％±6.2％，86.9％±11.4％，66.4％±9％，54.1％±6.3％，86.4％±9.4％，70.3％±6.9％(圖2)。

隨訪4周結(jié)果三組患者隨訪4周后尿蛋白定量、SCr、白蛋白水平與治療前無明顯變化(表1)。DFPP組患者隨訪1周時TC水平為基線值85.9％，兩周即已恢復(fù)到基線水平，而4周則高于基線值；聯(lián)合組患者隨訪兩周內(nèi)TC水平低于基線50％以下，4周時達(dá)到基線值70.2％；他汀組患者隨訪兩周及4周TC水平保持在基線81％左右(圖3)。隨訪期間三組患者TG水平較基線值無明顯差別(圖4)。

圖1 單次DFPP對血漿蛋白水平的影響

圖2 單次DFPP治療對血脂蛋白濃度的影響

圖3 隨訪中血總固醇水平變化

圖4 隨訪中血三酰甘油變化

討 論

體外循環(huán)去血脂治療的方法包括吸附法、肝素誘導(dǎo)沉淀法及膜分離法[7-9]。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所已開展全血灌注脂蛋白吸附法(DALI)及基于膜分離法的DFPP。DALI操作相對簡便，有報道單次治療LDL下降率64％～76％[10]。但我們將DALI用于NS嚴(yán)重高膽固醇血癥患者治療數(shù)據(jù)顯示LDL下降率僅34％，TC下降率為31.4％(未發(fā)表數(shù)據(jù))。我們認(rèn)為由于這些患者血脂水平過高，會很快導(dǎo)致DALI吸附柱的飽和，因此治療效率相對較低。而DFPP通過持續(xù)雙重膜濾過方式進(jìn)行血脂清除，不存在飽和現(xiàn)象，因此可能更適于NS并發(fā)嚴(yán)重高脂血癥的患者。本文結(jié)果也顯示，單次DFPP治療后TC，TG及LDL下降率均>80％，遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報道采用其他方法的結(jié)果。此外，DFPP對NS患者另一個可能的好處在于改善其血液高凝狀態(tài)，因為本研究觀察到單次治療后纖維蛋白原下降率約50％。

Muso等[11]已報道去血脂治療對NS的治療，其治療作用可能在于兩個方面，一是有效降低血脂水平，避免高脂血癥相關(guān)的不良影響，二是通過清除作用，包括血脂清除或其他致病因子的清除，改善患者對原發(fā)病治療的反應(yīng)性，促進(jìn)其NS的緩解或部分緩解[12]。Hattori等[13]報道采用血脂吸附(DSA)法治療激素抵抗的NS兒童9周(1～2次/周)，5例患者獲得完全緩解，2例患者部分緩解，4例患者仍對治療無反應(yīng)。另一組對照研究顯示，對于激素抵抗的微小病變或FSGS患兒，DSA+激素治療獲得的完全及部分緩解率分別為47％及24％，而繼續(xù)激素治療組分別為20％及10％[14]。而本研究主要目的則是探討NS患者嚴(yán)重高脂血癥的控制。

雖然DFPP可迅速降低血脂水平，但治療后的反跳現(xiàn)象亦很突出。本文兩例單純采用DFPP治療的患者1周后血膽固醇水平即已回升至治療前的85.9％，2周即回升至治療前水平。因此文獻(xiàn)報道采用血液凈化去血脂治療應(yīng)多次治療，一般1～2次/周才能達(dá)到較好的控制效果。鑒于此類方法的復(fù)雜性及有創(chuàng)性，多次治療可能帶來的不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)成本，臨床實際應(yīng)用此類方法并不多。亦有不少文獻(xiàn)報道使用他汀類降脂藥來控制NS患者的高脂血癥[15]。這類藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)LDH受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低[16]。但對于NS的嚴(yán)重高脂血癥而言，他汀類藥物并不能達(dá)到較理想的血脂控制，一般報道血脂下降近30％[17,18]，而本文觀察嚴(yán)重高脂血癥(TC 15.4±5.1 mmol/L)患者治療4周僅下降19％。 因此臨床NS患者嚴(yán)重高脂血癥使用他汀類藥物降脂治療效果并不理想。

雖然DFPP及他汀類藥物單獨使用效果都不理想，但兩者聯(lián)合使用則可能發(fā)揮較好效果。DFPP可迅速降低血脂水平，降低體內(nèi)脂質(zhì)負(fù)荷，而他汀類藥物則通過抑制體內(nèi)膽固醇生成、增加體內(nèi)清除來延緩DFPP后的血脂水平迅速反跳，從而達(dá)到理想控制患者血脂水平的目的。本文的初步結(jié)果證實了這一點。DFPP單次治療聯(lián)合他汀藥物，2周內(nèi)血脂保持低于基線50％的水平，4周時仍低于單用他汀藥物組患者水平。這一結(jié)果提示，聯(lián)合他汀類藥物后，采用DFPP治療頻次似可降為1次/2周。本文在隨訪4周的時間內(nèi)，雖然觀察到聯(lián)合組有效降低血脂，但并未觀察到改善原發(fā)病治療反應(yīng)性的好處，所有患者NS狀態(tài)仍未緩解，與上文提到的文獻(xiàn)報道結(jié)果不同，這可能與隨訪時間較短或與僅行一次DFPP有關(guān)，今后還需進(jìn)一步研究DFPP頻次1次/2周聯(lián)合他汀藥物對NS的治療作用。

本文不足之處在于本研究為小樣本非隨機對照研究，隨訪時間較短，重點在于觀察血脂水平的變化，顯示了在降低血脂方面聯(lián)合治療的優(yōu)勢，至于是否能改善患者長期預(yù)后，尚需進(jìn)一步研究。

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