不同評分模型對慢加急性肝衰竭患者短期預后的預測價值

吳歡 伍龍 祝娟娟 張權(quán) 申曉旭

肝衰竭是由于多種因素引起的嚴重肝功能不全以及臨床并發(fā)癥為特征的癥候群，根據(jù)肝臟病理組織學特點及病情進展速度的不同，可分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭，我國最常見的類型為慢加急性肝衰竭(ACLF)[1]。由于ACLF預后影響因素復雜，單一評分模型難以準確判斷患者的病情嚴重程度。本研究探討了影響ACLF預后的獨立危險因素，比較不同評估模型的預測價值。

材料與方法

一、研究對象與納入和排除標準

選取2018年7月至2020年9月在貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院感染科住院行人工肝治療的ACLF患者246例。 診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》[1]。排除標準：合并甲型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎等；合并各臟器腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；妊娠期及哺乳期婦女；合并HIV、EB病毒、巨細胞病毒、皰疹病毒、單純皰疹病毒等感染；長期使用抗凝藥物。

二、研究方法

1. 觀察指標：收集246例患者入院后的臨床資料，包括年齡、性別、既往史、病因?qū)W、血常規(guī)(白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、中性粒細胞/淋巴細胞、血紅蛋白、紅細胞分布寬度、血小板)、血生化(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽汁酸、白蛋白、血鈉、血肌酐、乳酸、血氨、乳酸脫氫酶)、C反應蛋白、凝血指標(凝血酶原時間、凝血酶原活動度、國際標準化比值)、甲胎蛋白、HBeAg、肝硬化基礎(chǔ)、肺部感染、腹水、并發(fā)癥。計算患者入院第1天、人工肝術(shù)前、人工肝術(shù)后、出院時的終末期肝病評分及其衍生評分(MELD、MELD-Na、iMELD、MESO)、LRM、CTP、ABIC、MDF、AARC、ALBI分值。

2. 治療方案：所有患者入院后均臥床休息、補充能量、維持水電解質(zhì)平衡、常規(guī)內(nèi)科藥物治療(包括保肝、抑酸護胃、抗感染、輸注血漿等)、防治并發(fā)癥及人工肝治療，其中人工肝治療模式包括血漿置換術(shù)、血液灌流+膽紅素吸附術(shù)。

3. 隨訪：根據(jù)治療終點及出院后3個月的臨床結(jié)局分為生存組和死亡組，治療終點為住院期間內(nèi)科治療無效死亡、病情惡化放棄治療及內(nèi)科治療效果差轉(zhuǎn)外科肝移植治療者。

三、統(tǒng)計學處理

采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，偏態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，比較采用Mann-WhitneyU檢驗，計數(shù)資料間比較采用卡方檢驗。采用logistic回歸分析影響ACLF患者短期預后的獨立危險因素。采用實施者工作特征曲線下面積評價不同評分模型對ACLF患者短期預后的判斷能力。根據(jù)ROC曲線的敏感度和特異度獲取各評分預測死亡危險性的最佳臨界值及約登指數(shù)。

結(jié) 果

一、一般資料

246例ACLF患者中，男性62例，女性184例，平均年齡為50歲，隨訪期間共122例(49.59%)患者死亡。表1結(jié)果表明，生存組與死亡組相比，年齡、WBC、NEU、NLR、Hb、PLT、AFP、TBil、DBil、IBil、CR、Na、PT、INR、PTA、LAC和AMM差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而性別、HBeAg、LEU、RDW、ALT、AST、GGT、ALP、TBA、Alb、CRP和LDH水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 生存組與死亡組基線資料比較

表2結(jié)果顯示，246例ACLF患者有肝硬化基礎(chǔ)的為198例，生存組與死亡組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，死亡組患者ACLF相關(guān)并發(fā)癥(肺部感染、HE、HS、上消化道出血、腹水、SBP)的發(fā)生率均高于生存組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。

表2 生存組與死亡組臨床資料比較(例)

對以上差異有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、NLR、IBil、HE、腹水是影響ACLF患者短期預后的獨立危險因素。見表3。

二、肝衰竭不同分期的病死率及其各模型評分比較

肝衰竭早期、中期、晚期的患者分別為52例、76例和118例，病死率分別為11.54%(6/52)、32.89%(25/76)、77.12%(91/118)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=74.364，P<0.01)。

表3 影響ACLF患者預后的logistic回歸分析

肝衰竭早期不同評分模型平均值明顯低于肝衰竭中期、晚期，肝衰竭中期不同評分模型平均值明顯低于肝衰竭晚期，但LRM評分模型與肝衰竭分期差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其余9種評分模型在肝衰竭分期組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)見表4。

三、不同評分模型與ACLF患者預后的關(guān)系

246例ACLF患者中，生存組共124例，死亡組共122例。生存組與死亡組的CTP、ARRC、MELD、MELDD-Na、iMELD、MESO、ABIC、MDF、ALBI評分差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表5。

四、ACLF患者不同評分模型分值的病死率

將不同評分模型根據(jù)分值分為2-3個區(qū)間，若組內(nèi)存在樣本量小于5，采用Fisher精確檢驗，若組內(nèi)樣本量均大于5，采用Pearson卡方檢驗。結(jié)果顯示，所有的評分模型不同分值區(qū)間患者的病死率差異均有統(tǒng)計學意義。見表6。

表4 肝衰竭分期與不同評分模型的關(guān)系(±s)

表5 不同評分模型與ACLF患者預后的關(guān)系(±s)

表6 ACLF患者不同評分模型分值的病死率[例(%)]

五、不同評分模型的預測價值

十種評分模型中，ARRC評分模型的AUC最大，其次分別為CTP、ABIC、iMELD、MDF，以上評分模型AUC均>0.7，LRM評分模型AUC最小，預測價值最差。見表7。

表7 十種評分模型評估ACLF患者預后的效能

六、人工肝治療前后各實驗室指標比較

人工肝治療前后患者的各項實驗室指標比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)。見表8。

本研究中納入的ACLF患者，不同人工肝模式治療后，AST、GGT、ALP、IBil、Alb、Na、PT、INR、PTA均差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表9。

討 論

不同國家和地區(qū)對ACLF的診斷標準存在分歧，這可能與ACLF的病因、誘因差別較大有關(guān)[2-4]。ACLF是我國最常見的肝衰竭類型，ACLF發(fā)病可能與病毒、內(nèi)外毒素、代謝、宿主免疫應答反應等多種因素有關(guān)。ACLF患者肝細胞大量壞死，肝細胞再生能力及儲備能力差，導致解毒功能與合成功能明顯降低，短期內(nèi)出現(xiàn)肝功能急劇減退，初期臨床表現(xiàn)為消化道癥狀，如納差、厭油、惡心、欲吐、腹脹等非特異性癥狀，若病情控制不佳，可出現(xiàn)嚴重肝功能異常、凝血功能障礙、黃疸、腹水、肝性腦病、肝腎綜合征、感染、水電解質(zhì)平衡紊亂等并發(fā)癥。近年來，人工肝治療，使ALF患者的生存率得到一定提高，人工肝治療能夠清除過量的有毒物質(zhì)、糾正嚴重的凝血功能障礙，為肝細胞再生營造良好的內(nèi)環(huán)境，是除肝移植之外治療ACLF患者最有效的手段[5]。本研究中人工肝治療后肝功能和凝血功能明顯改善且短時間內(nèi)改善患者的癥狀。人工肝-血漿置換術(shù)在改善凝血功能方面有著突出表現(xiàn)，但人工肝治療僅能為等待肝源做銜接，并不能治愈ACLF患者。由于內(nèi)科藥物治療效果有限及肝源緊缺，ACLF患者3個月病死率高達30%～60%[6]。

表8 246例ACLF患者人工肝治療前后各實驗室指標比較(±s)

表9 不同人工肝模式治療前后臨床資料比較

本研究發(fā)現(xiàn)，生存組與死亡組ACLF患者的年齡、WBC、NEU、NLR、Hb、PLT、AFP、TBil、DBil、IBil、CR、Na、PT、INR、PTA、Lac、AMM、肺部感染、HE、HS、上消化道出血、腹水和SBP等差異均有統(tǒng)計學意義；隨訪12周，早期、中期、晚期ACLF患者的病死率差異有統(tǒng)計學意義；此外，年齡、NLR、IBil、HE、腹水是影響ACLF患者短期預后的獨立危險因素，與國內(nèi)外學者的研究一致[7-11]。ACLF發(fā)病機制復雜，單一指標評估患者預后存在一定的局限性，使用多因素評分模型可提高判斷ACLF患者預后的準確性[12]。在充分考慮病因、實驗室指標、臨床并發(fā)癥等因素的前提下，多因素預后評分模型應運而生，可更加準確的判斷ACLF患者的病情嚴重程度及其預后。HBV感染為我國ACLF的主要病因[13,14]，而酒精性肝病、丙型肝炎是西方ACLF的主要病因[3]。本研究對ACLF患者12周生存情況進行分析，發(fā)現(xiàn)生存組與死亡組相比，CTP、ARRC、MELD、MELD-Na、iMELD、MESO、ABIC、MDF、ALBI差異均有統(tǒng)計學意義。肝衰竭早期不同評分模型平均值明顯低于肝衰竭中期、晚期，肝衰竭中期不同評分模型平均值明顯低于肝衰竭晚期，除了LRM評分模型，CTP、ARRC、MELD、MELD-Na、iMELD、MESO、ABIC、MDF、ALBI評分模型比較差異有統(tǒng)計學意義。將不同評分模型進行亞組分析，根據(jù)分值分為2-3個區(qū)間，結(jié)果顯示，所有的評分模型不同分值區(qū)間比較差異均有統(tǒng)計學意義。但是國內(nèi)外研究學者對不同評分模型預測ACLF患者預后的結(jié)論不一[13,15-23]，CTP、MELD及其衍生評分、SOFA、MDF等評分模型均在歐美人群基礎(chǔ)上建立，可能不適宜亞洲人群。一項對1402例亞洲ACLF患者的資料分析發(fā)現(xiàn)，膽紅素、肝性腦病分級、國際標準化比值、乳酸及肌酐為患者預后的獨立危險因素，據(jù)此提出AARC評分，動態(tài)觀察AARC評分可幫助評估患者病情[24]。本研究對10種評分模型進行比較，其中ARRC評分模型的AUC最大，其次分別為CTP、ABIC、iMELD、MDF，以上評分模型的AUC均>0.7，LRM評分模型AUC最小，預測價值最差，這與Zheng等[25]研究結(jié)果不一致，可能與標本量有關(guān)。當CTP>11.50、ARRC>9.50、MELD>24.04、MELDD-Na>21.93、iMELD>41.37、MESO>1.62、ABIC>6.64、MDF>54.23、ALBI>-1.28、LRM>-1.76時，ACLF患者的短期病死率明顯升高，內(nèi)科綜合治療效果差。此外，ARRC與CTP的AUC比較差異無統(tǒng)計學意義，但CTP未評價肝外器官感染指標，存在一定局限性，且ARRC的評分參數(shù)客觀，評估指標易獲取，計算方便，分值連續(xù)，重復性好，更適合亞洲人群。

除了以上評分模型，國內(nèi)外學者根據(jù)影響ACLF患者預后的獨立危險因素，建立了MACLF模型、TICP模型、HINAT ACLF模型等，對HBV-ACLF患者的短期預后具有更好的預測價值，AUC達0.9以上，相關(guān)指標具有客觀、易得、估算簡便等特點[17,26,27]，但樣本量少，且病因僅為與HBV相關(guān)的ACLF患者，缺乏其他病因所致ACLF及大樣本驗證。

基于亞洲人群建立的AARC-ALCF評分模型預測價值最高，可能是ACLF患者短期預后的最佳模型，這與文獻報道的結(jié)果一致[28-30]。但本研究仍存在一定的局限性，主要有：①是單中心回顧性研究，樣本量較小，還需大樣本多中心的前瞻性研究進一步證實其價值。②納入的部分ACLF患者在外院治療時間較長，存在不規(guī)范診治，可能對診斷及治療黃金窗口期均有影響，從而影響其預后。③納入的評分模型多為國外學者建立的評分模型，我國對ACLF患者的評估模型較少，存在偏倚。④ACLF的發(fā)生與發(fā)展是個動態(tài)的過程，只注重基線指標有一定的局限性，本研究未動態(tài)觀察評分模型變化。