門脈性肺動(dòng)脈高壓的臨床特征及其診療研究進(jìn)展

王勝蘭

門脈性肺動(dòng)脈高壓是門脈高壓伴或不伴肝硬化時(shí)發(fā)生肺動(dòng)脈高壓的一種形式，是在門靜脈高壓的基礎(chǔ)上出現(xiàn)以肺血管收縮及血管重構(gòu)為特點(diǎn)的疾病，是肺動(dòng)脈高壓的一種亞型，POPH的病理特征是內(nèi)膜增生、中膜肥厚、肌動(dòng)脈外膜纖維化和叢狀動(dòng)脈病變，從而進(jìn)一步導(dǎo)致肺血管阻力增加及肺動(dòng)脈壓逐漸升高，最終可導(dǎo)致右心衰竭和死亡[1]。POPH多發(fā)生在肝病背景下，死亡率較高，但尚無(wú)研究證明肝病的嚴(yán)重程度或門靜脈壓力升高與肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度之間存在可靠相關(guān)性[2-3]。門脈性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，本文將討論P(yáng)OPH的發(fā)病機(jī)制、臨床特征、診斷及治療進(jìn)展。

一、門脈性肺動(dòng)脈高壓流行病學(xué)

1951年Mantz和Craige[4]報(bào)道了第一例尸檢發(fā)現(xiàn)的POPH。該病在不同研究中報(bào)道了不同的發(fā)病率，在各種原因引起的肺動(dòng)脈高壓疾病中占5%～10%[5]。門脈性肺動(dòng)脈高壓常常發(fā)生在診斷為門靜脈高壓后的4～7年，且門靜脈高壓及肝硬化的嚴(yán)重程度與POPH的發(fā)生率之間無(wú)明顯關(guān)系，但與POPH患者的預(yù)后相關(guān)[6]。女性、自身免疫性肝病為該病的危險(xiǎn)因素，丙型肝炎為其保護(hù)因素，脾臟切除術(shù)也可能為POPH的危險(xiǎn)因素[7]。

二、門脈性肺動(dòng)脈高壓可能的發(fā)病機(jī)制

(一)高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài) 交感神經(jīng)張力和循環(huán)兒茶酚胺的增加，門腔靜脈吻合術(shù)導(dǎo)致靜脈回流增加，門體分流以及腸道細(xì)菌移位使促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子的增加均可引起內(nèi)臟小動(dòng)脈血管擴(kuò)張，內(nèi)臟小動(dòng)脈血管舒張引起全身阻力降低，心排出量增加，從而導(dǎo)致高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)[8]。肺血流量隨著高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)持續(xù)增加，使肺血管床暴露于增加的剪切應(yīng)力，引起血管收縮、成纖維細(xì)胞肥大和肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖[9]。

(二)血管活性物質(zhì)失衡 門靜脈壓力升高及側(cè)支血管的生成使得正常情況下由肝臟代謝的血管活性物質(zhì)未經(jīng)肝臟處理直接隨體循環(huán)進(jìn)入肺循環(huán)，導(dǎo)致血管活性物質(zhì)的失調(diào)[10]。研究證實(shí)POPH患者血管收縮因子上調(diào)，如內(nèi)皮素-1、血栓素-A2、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6，以及血管擴(kuò)張因子合成減少，如一氧化氮和前列環(huán)素[11]。一些小型研究已描述POPH患者血清中內(nèi)皮素-1水平升高和肺動(dòng)脈前列環(huán)素合成酶表達(dá)降低[12]。因此，一些研究者推測(cè)，肺血管水平上的血管收縮和舒張物質(zhì)的失衡可能在POPH的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。血管活性物質(zhì)的失衡導(dǎo)致血管阻力增加，從而引起肺血管重構(gòu)和肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖[13-14]。在這些物質(zhì)中，內(nèi)皮素-1發(fā)揮主要作用。ET-1通過(guò)刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)纖維化，增強(qiáng)黏附分子的表達(dá)而成為促炎介質(zhì)。ET-1的生物學(xué)效應(yīng)由內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B兩種受體亞型介導(dǎo)。在肺血管中，內(nèi)皮素-1與平滑肌細(xì)胞中的內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B2受體結(jié)合可引起血管收縮、平滑肌細(xì)胞增殖和纖維化，與內(nèi)皮中的內(nèi)皮素B1受體結(jié)合則可導(dǎo)致血管舒張并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮和前列環(huán)素[15]。內(nèi)皮素-1受體拮抗劑使POPH患者的肺動(dòng)脈和門脈壓力降低，進(jìn)一步表明其可能與這種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[16-17]。

(三)原位血栓形成 持續(xù)高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)產(chǎn)生的切應(yīng)力損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺血管內(nèi)膜、中膜和外膜平滑肌增生和增厚。動(dòng)脈壁增厚，反過(guò)來(lái)會(huì)使肺血流遲緩、血小板聚集和血栓形成，終末期為中層和內(nèi)膜增厚、叢狀病變和纖維性小靜脈阻塞，然后隨著時(shí)間的推移會(huì)再通[2, 18]。既往曾有研究認(rèn)為，起源于內(nèi)臟循環(huán)的肺栓塞是POPH的原因[19- 20]。然而后期的研究表明，在沒(méi)有栓塞的情況下，POPH依然存在，否定了栓塞是這種疾病的病因。但是，在這些患者的肺血管中確實(shí)發(fā)現(xiàn)了血栓形成[21]。此外，血栓素A2是一種血小板激活劑，可以誘導(dǎo)小血管的微聚集和血栓閉塞[22-24]。這些血管病變共同導(dǎo)致永久性肺血管阻力升高。POPH的進(jìn)展可能與原位血栓形成有關(guān)，而不是栓塞現(xiàn)象。

(四)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng) 在肝硬化患者中，腸道細(xì)菌移位是門脈或全身性內(nèi)毒素血癥的先兆，它由多種機(jī)制促成，如腸腔內(nèi)細(xì)菌增殖增加和腸壁通透性增加。內(nèi)毒素通過(guò)體循環(huán)不僅受到門腔靜脈吻合的促進(jìn)，也受到肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中庫(kù)普弗細(xì)胞吞噬活性改變的影響。在這種情況下，肺成為第一過(guò)濾器官，導(dǎo)致對(duì)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性。這一現(xiàn)象是肺吞噬活性增強(qiáng)和肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞募集的原因，而肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞通常在生理狀態(tài)下不存在[25]。吞噬系統(tǒng)從肝臟遷移到肺對(duì)肺循環(huán)有影響。它使局部炎癥過(guò)程持續(xù)存在，很可能導(dǎo)致慢性肝病患者的內(nèi)皮功能障礙和肺血管病變的發(fā)展[26]。門靜脈高壓、肝功能受損、腸道菌群的增殖移位以及腸壁通透性增加等因素，使來(lái)自門靜脈系統(tǒng)的大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)通過(guò)“肝臟逃避機(jī)制”直接作用于肺血管內(nèi)皮細(xì)胞[11]。與肝硬化患者相比，POPH患者的血清內(nèi)皮素-1和IL-6水平均顯著升高，而兩者腫瘤壞死因子-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[27]。且隨著肝硬化病情加重，患者血清C反應(yīng)蛋白水平也顯著升高[28]。

(五)遺傳因素 由于并不是所有的門靜脈高壓患者都發(fā)生POPH，門靜脈高壓癥以外的其他因素肯定對(duì)其發(fā)展起推波助瀾的作用。POPH的基因遺傳變異主要包括雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)9 以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β家族的多種基因多態(tài)性[29]。既往研究表明，雌激素與BMPR2基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合并調(diào)節(jié)其表達(dá)。在攜帶BMPR2突變的女性中，代謝雌激素的CYP1B1基因多態(tài)性與PAH的外顯性相關(guān)，但與男性無(wú)關(guān)。一項(xiàng)識(shí)別POPH遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的候選基因研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體1和芳香化酶的編碼基因存在單核苷酸多態(tài)性(SNPs)，芳香化酶是雌激素代謝的關(guān)鍵酶。在POPH患者中，CYP19A1的危險(xiǎn)等位基因rs7175922與無(wú)POPH的肝病患者相比，其雌激素代謝物水平顯著升高,并與胰島素抵抗的異常標(biāo)記物有關(guān)[6]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體2(BMPR2)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β超家族中的一員，其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在家族性肺動(dòng)脈高壓中起著關(guān)鍵作用，在特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓中也發(fā)現(xiàn)了15%～40%的編碼該受體的基因突變[30]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白9(BMP9)是由肝星狀細(xì)胞產(chǎn)生的一種循環(huán)因子，作為BMPR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的配體，已被證明對(duì)肝纖維化有保護(hù)作用。最近的研究表明，與無(wú)肺動(dòng)脈高壓證據(jù)的晚期肝病患者相比，POPH患者循環(huán)中BMP9水平顯著降低。外源性BMP9選擇性增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞BMPR2可逆轉(zhuǎn)PAH在多種PAH小鼠模型中的存在。這些發(fā)現(xiàn)提示，BMP9和BMPR2相關(guān)的下游信號(hào)通路也可能在POPH的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[31-33]。

(六)其他因素 PPHTN 與潛在的自身免疫性肝病呈正相關(guān)，而與丙型肝炎病毒感染呈負(fù)相關(guān)[34]。POPH患者自然殺傷細(xì)胞功能減弱已被發(fā)現(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為POPH可能是一種后天獲得的自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷疾病，而病毒感染可能是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的重要原因[35]。免疫紊亂在結(jié)締組織病相關(guān)PAH 的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，自身免疫性肝病常合并干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎等結(jié)締組織病，可同時(shí)累及肺血管等導(dǎo)致肺動(dòng)脈重構(gòu)及阻力升高。因此，除門靜脈高壓本身外，免疫損傷直接作用于肺循環(huán)亦可能是導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力升高的重要因素，這種“雙重機(jī)制”可能使自身免疫性肝病肝硬化患者更易發(fā)生 POPH[36]。另外，有研究表明POPH患者氧化應(yīng)激升高，抗氧化系統(tǒng)失調(diào)，如何平衡氧化應(yīng)激可能是預(yù)防POPH進(jìn)展的治療新靶點(diǎn)[37]。

三、門脈性肺動(dòng)脈高壓的臨床表現(xiàn)

POPH 患者臨床表現(xiàn)多沒(méi)有特異性，早期常無(wú)臨床癥狀，患者最常見(jiàn)的癥狀是進(jìn)行性勞力性呼吸困難, 同時(shí)需要排除大量腹水、肺部感染、胸腔積液等繼發(fā)因素所致，其他的癥狀如胸痛、疲勞、暈厥心悸和端坐呼吸相對(duì)較為少見(jiàn)。常見(jiàn)的體征為肺動(dòng)脈瓣區(qū)第2心音增強(qiáng)伴收縮期雜音，提示有三尖瓣返流。輕中度POPH患者一般無(wú)明顯癥狀和體征，重度POPH患者病情會(huì)很快惡化導(dǎo)致右心功能衰竭，由于右心功能衰竭或肝硬化失代償，出現(xiàn)頸靜脈怒張、腹水、下肢水腫等體征。雖然POPH主要發(fā)生在門靜脈高壓癥患者，但肺動(dòng)脈高壓的嚴(yán)重程度與門靜脈壓力升高值、肝功能不全等級(jí)無(wú)明顯相關(guān)性。然而POPH患者的預(yù)后與門靜脈壓力升高值、肝功能不全等級(jí)明顯相關(guān)[6]。

四、門脈性肺動(dòng)脈高壓的診斷

雖然POPH最常見(jiàn)于肝病患者，但也可能發(fā)生在非肝硬化門脈高壓癥患者，它是一種潛在的致命性疾病，對(duì)于正在考慮進(jìn)行肝移植的患者具有特殊的意義，因此POPH的準(zhǔn)確診斷是至關(guān)重要的。根據(jù)最新的肺動(dòng)脈高壓的定義，POPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)門靜脈高壓的臨床診斷(伴或不伴慢性肝病)；(2)右心導(dǎo)管檢查測(cè)量滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：平均肺動(dòng)脈壓力升高(mPAP)>25 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)； 肺 血 管 阻 力 增 高 (PVR)>240 dyn.s.cm-5(=3 Wood Units)；肺毛細(xì)血管楔壓(PCWP)：PCWP<15 mmHg。根據(jù)平均肺動(dòng)脈壓力可將POPH進(jìn)行分級(jí)：輕度(25 mmHg≤mPAP<35 mmHg)、中度(35 mm Hg≤mPAP<45 mmHg)、重度(mPAP>45 mmHg)[26]。在常規(guī)檢查中POPH表現(xiàn)無(wú)特異性，在胸片上可顯示心影增大伴肺動(dòng)脈主干增寬[38]。心電圖顯示心電圖電軸右偏、右束支傳導(dǎo)阻滯及V1-V4導(dǎo)聯(lián)的T波倒置。動(dòng)脈血?dú)饪娠@示輕度至中度低氧血癥及低碳酸血癥，這與肺泡-動(dòng)脈氧梯度升高有關(guān)。研究還表明，門脈高壓患者動(dòng)脈血二氧化碳分壓<30 mmHg提示可能存在肺動(dòng)脈高壓[39]。右心導(dǎo)管術(shù)可準(zhǔn)確測(cè)定MPAP和PCWP、 心輸出量(CO)及肺血管阻力(PVR)等反映肺血管血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的參數(shù)，是目前診斷 PPHTN 的金標(biāo)準(zhǔn)，但是右心導(dǎo)管術(shù)是侵入性檢查手段，不宜用于篩查。

目前經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)是篩查肝硬化或門脈高壓患者中是否存在肺動(dòng)脈高壓的有效非侵入性篩查工具。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖記錄對(duì)肺動(dòng)脈收縮壓的無(wú)創(chuàng)性估計(jì)，使我們能夠作為移植前評(píng)估的一部分來(lái)篩選候選的肝移植患者?？衫萌獍攴盗鞯姆逯邓俣群透牧嫉腂ernoulli方程估計(jì)右心室收縮壓((RVSP)，可以在大約80%的門靜脈高壓癥患者中確定。這種定量方法可以決定哪些患者應(yīng)進(jìn)行RHC以確定肺血流動(dòng)力學(xué)的特征。一般來(lái)說(shuō)RVSP≥50 mmHg是POPH的預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此RVSP≥50 mmHg的患者應(yīng)該接受RHC[17]。Colle等[40]發(fā)現(xiàn)，采用RVSP<38 mmHg作為排除POPH患者的截?cái)嘀禃?huì)更準(zhǔn)確，其最大特異度為82%，同時(shí)保證了100%的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值，若合并右心室擴(kuò)張，這個(gè)新的截?cái)嘀档奶禺惗壬踔猎黾拥?3%。盡管估算RVSP的最佳臨界值并不是所有人都能確定的，但是公認(rèn)的是，在LT之前，篩查POPH進(jìn)行TTE檢查是強(qiáng)制性的。由于先前的研究表明，PPHT可能在短至2～3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)發(fā)展，在等待LT的患者中，TTE應(yīng)該每3個(gè)月重復(fù)一次[10]。

五、門脈性肺動(dòng)脈高壓的治療

(一)一般治療 由于門脈性肺動(dòng)脈高壓患者肝功能異常引起的凝血功能減退及門靜脈高壓引起的靜脈曲張出血風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議PPHTN患者常規(guī)使用抗凝藥物[41]。鈣通道阻滯劑療效不佳，且可能加重水鈉潴留、影響右心功能和增加門靜脈壓力，因此不推薦鈣通道阻滯劑應(yīng)用于POPH患者。對(duì)于肝硬化晚期失代償患者，β受體阻滯劑常被作為一線藥物，降低門靜脈壓力以防止食管胃底靜脈曲張的進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)于進(jìn)展期POPH患者(mPAP≥35～40 mmHg)，停止β受體阻滯劑治療可以增加心輸出量及運(yùn)動(dòng)耐量，因此并不建議中度至重度POPH患者使用β受體阻滯劑，可用結(jié)扎胃底靜脈等方式代替[38]。

(二)內(nèi)皮素受體拮抗劑治療

1. 波生坦：波生坦是一種非選擇性內(nèi)皮素受體A和B受體拮抗劑，被批準(zhǔn)用于治療肺動(dòng)脈高壓，具有良好的耐受性及血流動(dòng)力學(xué)療效。波生坦治療使靜息狀態(tài)下的PVR接近或完全正?；?，尤其是在更晚期的Child-Pugh B級(jí)肝硬化患者中。然而，波生坦在10%的患者中引起肝毒性，在中到重度肝功能障礙和肝酶升高的患者中應(yīng)避免使用波生坦[11]。

2. 馬西替坦：馬西替坦作為一種新型雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，是唯一的一種被批準(zhǔn)在POPH患者中進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)的藥物，與內(nèi)皮素受體結(jié)合的時(shí)間更長(zhǎng)，具有更高的組織親和力。最近發(fā)表的第一項(xiàng)POPH隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，馬西替坦顯著降低POPH患者的PVR。一項(xiàng)針對(duì) PPHTN 患者使用馬西替坦的藥動(dòng)學(xué)研究證實(shí)，對(duì)于肝腎功能損害的POPH患者，不需要調(diào)整藥物劑量。馬西替坦的不良反應(yīng)主要包括外周性水腫、上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛和貧血等，未見(jiàn)肝酶水平升高。但是血流動(dòng)力學(xué)改善是否轉(zhuǎn)化為成功的LT或?qū)嵸|(zhì)性的生存獲益尚不清楚，因此馬西替坦是否是最佳的內(nèi)皮素受體拮抗劑目前尚不清楚[42-43]。

3. 安生立坦：安立生坦是一種高選擇性的內(nèi)皮素A受體拮抗劑，單用安立生坦治療可顯著改善肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，與波生坦相比，其半衰期較長(zhǎng)且對(duì)肝功能無(wú)不良影響，不良反應(yīng)主要是水鈉潴留和外周水腫[44]。

4. PGI2及 PGI2類似物治療：此類藥物具有擴(kuò)張血管、抗增殖和抗血栓的特性。依前列烯醇已被證明可改善特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者的短期和長(zhǎng)期存活率，多個(gè)報(bào)道發(fā)現(xiàn)連續(xù)靜脈注射依前列醇可顯著改善POPH患者的MPAP、PVR和CO，但需要通過(guò)中心靜脈導(dǎo)管持續(xù)靜脈輸注給藥，使患者暴露于嚴(yán)重的并發(fā)癥之下，包括導(dǎo)管插入時(shí)出血，以及局部和(或)血流感染的永久風(fēng)險(xiǎn)。因此依前列烯醇治療僅用于患有嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)紊亂的患者或作為肝移植患者快速達(dá)到全身麻醉和移植手術(shù)基本條件的“過(guò)渡治療”[11]。吸入伊洛前列素與POPH癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量的長(zhǎng)期改善有關(guān)。吸入伊洛前列素能夠快速產(chǎn)生特異性肺血管舒張作用而不改變肝臟血流動(dòng)力學(xué)，且長(zhǎng)期使用可以持續(xù)改善呼吸癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量。皮下注射曲前列環(huán)素同樣可顯著改善中度至重度PPHTN 患者的肺動(dòng)脈壓和PVR，且最終成功通過(guò)肝移植脫離藥物治療[45]。其他不良反應(yīng)還包括下頜疼痛、腹瀉、紅斑和關(guān)節(jié)痛。

4. 磷酸二酯酶-5-抑制劑及鳥苷酸環(huán)化酶激活劑治療：磷酸二酯酶-5抑制劑通過(guò)阻止平滑肌細(xì)胞中環(huán)磷酸鳥苷的降解來(lái)增加一氧化氮的可用性。主要的藥物包括西地那非，其在改善POPH患者的功能分級(jí)、運(yùn)動(dòng)耐量和血流動(dòng)力學(xué)方面有效；常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、輕度腹痛、鼻塞、臉紅和頭暈[9, 17]。利奧瓜特是一種新型口服制劑，通過(guò)刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶并增強(qiáng)其對(duì)一氧化氮的敏感性來(lái)增強(qiáng)一氧化氮的活性，既往研究表明，利奧古特似乎改善了POPH患者的功能和血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定；然而，一些患者出現(xiàn)了頭痛和外周水腫等不良反應(yīng)[9, 46]。

5. 肝移植：肝移植對(duì)POPH的影響是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題。由于移植評(píng)估僅在PAH得到控制且肝病符合移植標(biāo)準(zhǔn)的患者中進(jìn)行,肝移植后POPH的結(jié)果仍然難以預(yù)測(cè)。盡管如此，最近的數(shù)據(jù)支持PAH靶向治療作為肝移植的橋梁的有效性及其對(duì)長(zhǎng)期結(jié)果的潛在益處。在伴有嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)損害的POPH患者中，圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)高得令人無(wú)法接受。因此，嚴(yán)重的肺動(dòng)脈高壓是肝移植的禁忌證。在一項(xiàng)超過(guò)10年研究的薈萃分析中，Krowka等根據(jù)術(shù)前血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估了肝移植術(shù)后心肺死亡的風(fēng)險(xiǎn)。他們觀察到，如果術(shù)前mPAP>50 mmHg，則與POPH相關(guān)的死亡率為100%，如果mPAP>35 mmHg(35～50 mmHg)，且PVR>250 dyn.s.cm-5(3 Wood單位)，則死亡率為50%[47]。POPH患者術(shù)后或肝移植期間的主要死因是腔靜脈阻斷及移植物再灌注時(shí)的剪切力引起的血流動(dòng)力學(xué)的改變、細(xì)胞因子的顯著釋放等導(dǎo)致的右心衰。Savale等[48]曾觀察35例接受LT的POPH患者，有27人存活時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，所有接受靜脈注射環(huán)前列烯醇治療的患者在肝移植后幾個(gè)月和術(shù)后幾個(gè)月均撤機(jī)。27例患者中有15例(55%)繼續(xù)服用ERAS或PDE-5抑制劑。在最后一次評(píng)估中，27例患者中有20例(74%)mPAP<35 mmHg，8例(30%)mPAP<25 mmHg。其他作者描述了移植后類似的臨床過(guò)程[49]。這些結(jié)果表明，肝移植后POPH的穩(wěn)定或改善似乎是可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。隨著肺動(dòng)脈高壓靶向治療的發(fā)展，越來(lái)越多的POPH患者可以安全地進(jìn)行肝移植。2016年發(fā)表的《國(guó)際肝臟移植學(xué)會(huì)實(shí)踐指南》認(rèn)為若mPAP<35 mmHg，則肝移植圍手術(shù)期病死率沒(méi)有增加, 所以mPAP<35 mmHg且PVR正常的患者不一定需要治療；mPAP在35～50 mmHg或以上時(shí)，POPH患者進(jìn)行肝移植的風(fēng)險(xiǎn)更高，mPAP≥35 mm Hg的POPH患者擬行肝移植時(shí)應(yīng)當(dāng)積極改善平均mPAP、PVR以及右心室功能；在大多數(shù)中心，mPAP> 55 mmHg(部分中心>45 mmHg)仍是肝移植的絕對(duì)禁忌證。盡管心臟指數(shù)正常。但若不聯(lián)合肺動(dòng)脈靶向治療，少有mPAP> 50 mm Hg的患者能夠在肝移植術(shù)后存活，所以PAP在50 mmHg或以上作為肝移植的絕對(duì)禁忌證[38]。肝移植術(shù)后血管活性藥物聯(lián)合治療POPH可使術(shù)后心血管相關(guān)死亡率降低, 部分患者在肝移植后可停用肺動(dòng)脈高壓靶向藥物而肺動(dòng)脈壓力恢復(fù)正常，部分患者肝移植后仍需繼續(xù)口服藥物,對(duì)于每個(gè)患者而言并無(wú)確切的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。患有嚴(yán)重POPH和終末期肝病的患者，可以考慮聯(lián)合肺移植和肝移植，盡管這種手術(shù)稀少，來(lái)自德國(guó)的一個(gè)病例系列報(bào)道了13例肺移植和肝移植患者中5例為POPH，1年、3年和5年生存率分別為69%、62%和49%[50]。

POPH是門靜脈高壓患者的嚴(yán)重并發(fā)癥，盡管其發(fā)病率偏低，但死亡率較高，其起病隱襲，缺乏特征性臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特點(diǎn)，臨床常見(jiàn)誤診、漏診，經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)及右心導(dǎo)管術(shù)可明確診斷。干預(yù)治療成為重中之重，由于發(fā)病機(jī)制不明，PPHT目前尚無(wú)確切有效的治療藥物，肝移植是唯一有效的治療手段，中重度PPHTN肝移植圍手術(shù)期死亡率較高，術(shù)后并發(fā)癥多而復(fù)雜，因此術(shù)前積極改善血流動(dòng)力學(xué)狀況并進(jìn)行慎重的手術(shù)評(píng)估尤顯重要。未來(lái)需進(jìn)一步深入研究PPHTN的發(fā)病機(jī)制，加深認(rèn)識(shí)，以尋求新的治療策略。因此，需加強(qiáng)POPH流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷治療和預(yù)防研究，以便更早發(fā)現(xiàn)、診斷POPH，盡早干預(yù)，從而最大限度降低死亡率。