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    基于指紋圖譜的女金丸質(zhì)量一致性評價

    2019-06-05 06:02:00于鳳蕊林永強(qiáng)林林徐麗華
    藥學(xué)研究 2019年5期
    關(guān)鍵詞:金丸號峰黃芩

    于鳳蕊,林永強(qiáng),林林,徐麗華

    (山東省食品藥品檢驗(yàn)研究院,山東 濟(jì)南 250101)

    女金丸是在明《景岳全書》第六十一卷女金丹方基礎(chǔ)上加減而成,處方由當(dāng)歸、白芍、黨參、牡丹皮、黃芩等二十三味藥組成,具有益氣養(yǎng)血,理氣活血,止痛的功效,主要用于氣血兩虛、氣滯血瘀所致的月經(jīng)不調(diào),癥見月經(jīng)提前、月經(jīng)錯后、月經(jīng)量多、神疲乏力、經(jīng)水淋漓不凈、行經(jīng)腹痛。

    中藥指紋圖譜是一種多指標(biāo)的質(zhì)量控制模式,可以比較全面地反映所含化學(xué)成分的種類和數(shù)量,表征中藥復(fù)雜成分與其內(nèi)在質(zhì)量的關(guān)系,從而反映藥品的質(zhì)量,在中藥制劑的質(zhì)量評價中被廣泛應(yīng)用。女金丸為全原粉入藥,本試驗(yàn)分別采用高效液相色譜(HPLC)法和氣相色譜(GC)法建立女金丸的指紋圖譜,并采用國家藥典委員會《中藥色譜指紋圖譜相似度評價軟件》(2012年版)對2017年國家藥品評價性抽驗(yàn)中抽取到的96批次市售女金丸樣品進(jìn)行相似度評價,來考察和評價不同企業(yè)之間和同一企業(yè)內(nèi)部女金丸產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

    1 儀器與材料

    1.1 儀器 Waters 2695-2996高效液相色譜儀(美國Waters公司),二極管陣列檢測器;Agilent 7890A氣相色譜儀(美國Agilent公司),F(xiàn)ID檢測器; Thermo Q Exactive GC高分辨質(zhì)譜儀(美國Thermo公司);Mettler AE240電子天平(瑞士梅特勒公司)。Milli-QAcademic 超純水系統(tǒng)(美國默克密理博公司)。

    1.2 試劑與試藥 甲醇、乙腈為色譜純,美國天地公司;其余試劑均為分析純。對照品:芍藥苷(110736-201741)、甘草苷(111610-201106)、阿魏酸(110773-201614)、橙皮苷(110721-201115)、黃芩苷(110715-201117)、漢黃芩苷(112002-201702)、黃芩素(111595-200905)、丹皮酚(110708-201407)、甘草酸銨(110731-201418)和漢黃芩素(111514-201304)、桂皮醛(110710-201720)、乙酸龍腦酯(110759-201105)、丹皮酚(110708-201407)、藁本內(nèi)酯(111737-201608)、α-香附酮(110748-201714)均由中檢院提供;蕓香柚皮苷(MUST-17030408)由成都曼思特生物科技有限公司提供。女金丸樣品為2017年國家藥品評價性抽驗(yàn)中抽取到的來自13家生產(chǎn)企業(yè)的96批次樣品。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    2.1.1 液相色譜條件 色譜柱為Agilent Eclipse plus C18(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動相為乙腈(A)-0.2%甲酸溶液(B),梯度洗脫:0~25 min,10%A~35%A;25~37 min,35%A~59%A;37~40 min,59%A~75%A;波長切換,0~20 min,230 nm;20~40 min,270 nm;體積流量為1 mL·min-1; 柱溫為30 ℃;進(jìn)樣量為10 μL。

    2.1.2 氣相色譜條件 色譜柱為HP-5毛細(xì)管柱(30 m×250 μm×0.25 μm),采用程序升溫,初始溫度50 ℃,保持1 min,以每分鐘20 ℃的速率升溫至130 ℃,保持10 min;再以每分鐘2 ℃的升溫速率升至180 ℃,保持1 min;進(jìn)樣口溫度230 ℃,檢測器溫度250 ℃;分流進(jìn)樣,分流比10∶1。

    2.2 溶液的制備

    2.2.1 液相指紋圖譜供試品溶液的制備 取女金丸樣品9 g,精密稱定,再精密加入硅藻土4.5 g,混勻,研細(xì),蜜丸精密稱取3 g,水蜜丸精密稱取1.8 g,精密加入甲醇25 mL,稱定重量,加熱回流1 h,放冷,再稱定重量,用甲醇補(bǔ)足減失的重量,搖勻,濾過,取續(xù)濾液,即得。

    2.2.2 氣相指紋圖譜供試品溶液的制備 取女金丸蜜丸9 g,水蜜丸5 g,精密稱定,剪碎,置150 mL量瓶中,按照揮發(fā)油提取法,自揮發(fā)油提取器上端加入乙酸乙酯2 mL,加熱提取4 h,分取乙酸乙酯液,用無水硫酸鈉脫水,置5 mL量瓶中,用少量乙酸乙酯洗滌無水硫酸鈉,合并乙酸乙酯液置5 mL量瓶中,加乙酸乙酯稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.3 指紋圖譜的建立

    2.3.1 指紋圖譜的建立 按照女金丸的處方,從市場上購買正品藥材,經(jīng)檢驗(yàn)合格后,委托濟(jì)南宏濟(jì)堂制藥股份有限公司按照規(guī)定的處方量及工藝生產(chǎn)女金丸樣品10批,作為參比制劑使用。

    取10批女金丸參比制劑(S1~S10),按照“2.2”項(xiàng)下方法制備,在“2.1” 項(xiàng)下色譜條件測定,將得到的色譜圖導(dǎo)入《中藥色譜指紋圖譜相似度評價系統(tǒng)》(2012年版),以S1為參考圖譜,時間窗寬度設(shè)為0.3 min,自動匹配10批指紋圖譜(采用多點(diǎn)校正),分別形成女金丸HPLC和GC對照指紋圖譜。見圖1~2。

    圖1 女金丸HPLC指紋圖譜的生成

    圖2 女金丸GC指紋圖譜的生成

    2.3.2 指紋圖譜中共有峰指認(rèn) 通過對照藥材指認(rèn)歸屬、質(zhì)譜分析初步確認(rèn)、進(jìn)一步采用對照品定位確認(rèn),將對照指紋色譜圖中各色譜峰進(jìn)行指認(rèn)。HPLC對照指紋圖譜因2、8、9號峰對照品不易獲得未通過對照品確認(rèn),其余成分均通過對照品定位確認(rèn)。GC對照指紋圖譜1、2、3、4、5、10、11、14、18、21、24、26號峰通過對照品定位確認(rèn)(見圖3~4)。

    圖3 HPLC對照指紋圖譜

    圖3中,1號峰為芍藥苷;3號峰為甘草苷;4號峰為阿魏酸;5號峰為蕓香柚皮苷;6號峰為橙皮苷;7號峰為黃芩苷;10號峰為漢黃芩苷;11號峰為桂皮醛;12號峰為黃芩素;13號峰為丹皮酚;14號峰為甘草酸銨;15號峰為漢黃芩素。2、8、9號峰均為黃芩中的成分,分別為不同的糖苷,具體成分待確認(rèn)。以峰面積最大、色譜分離好、位置居中的7號峰黃芩苷峰作為參照峰。

    圖4 GC對照指紋圖譜

    圖4中,1號峰為檸檬烯;2號峰為樟腦;3號峰為龍腦;4號峰為桂皮醛;5號峰為乙酸龍腦酯;6號峰為δ-欖香烯;7號峰為β-波旁烯;8號峰為α-愈創(chuàng)木烯;9號峰為β-蛇床烯;10號峰為β-欖香烯;11號峰為丹皮酚;12號峰為大根香葉烯D;13號峰為β-瑟林烯;14號峰為肉豆蔻醚;16號峰為(10),11-愈創(chuàng)木二烯;17號峰為大根香葉烯B;18號峰為表莪術(shù)呋喃二烯酮;19號峰為異斯巴醇;21號峰為蒼術(shù)酮;22號峰為香附烯酮;23號峰為吉馬酮;24號峰為藁本內(nèi)酯;25號峰為Pallidisetin B;26號峰為α-香附酮;27號峰為二氫焦莪術(shù)呋喃烯酮;28號峰為1,4-雙(1-羥基環(huán)己基)-1,3-丁二炔;29號峰為5-羥基菖蒲烯;30號峰為莪術(shù)脫酮。

    2.4 指紋圖譜方法學(xué)考察

    2.4.1 精密度試驗(yàn) 取女金丸參比制劑按照“2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液,在“2.1” 項(xiàng)下色譜條件測定,連續(xù)進(jìn)樣6次,記錄色譜圖,計算各主要峰相對峰面積及相對保留時間的RSD值均小于2%,表明儀器精密度良好。

    2.4.2 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取精密度試驗(yàn)項(xiàng)下的供試品溶液,分別于0、3、6、9、15、18、24 h進(jìn)行分析,計算。各主要色譜峰相對峰面積及相對保留時間的RSD值均小于2%,表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.4.3 重復(fù)性試驗(yàn) 取女金丸參比制劑(S1),按“2.2”項(xiàng)下方法平行制備6 份供試品溶液,依次分析,計算。各主要色譜峰相對峰面積及相對保留時間的RSD值均小于2%,表明方法重復(fù)性良好。

    3 樣品測定

    按照建立的方法對96批次樣品進(jìn)行測定,HPLC和GC指紋圖譜相似度測定結(jié)果,見圖5~6。以不同企業(yè)為橫坐標(biāo),對每個企業(yè)樣品圖譜的相似度的分布情況進(jìn)行分析,見圖7~8。

    圖5 HPLC指紋圖譜相似度測定結(jié)果

    圖6 GC指紋圖譜相似度測定結(jié)果

    圖7 HPLC指紋圖譜相似度分布情況

    圖8 GC指紋圖譜相似度分布情況

    4 結(jié)果分析及討論

    女金丸為全原粉入藥制劑,工藝簡單,因此我們參考標(biāo)準(zhǔn)制劑的理念,購買市售藥材,經(jīng)檢驗(yàn)合格后委托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行加工,得到參比制劑,用于樣品的評價。對檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行匯總分析,HPLC指紋圖譜的相似度結(jié)果主要集中在0.8~1.0,GC指紋圖譜的相似度結(jié)果主要集中在0.6~0.8,測定結(jié)果存在較明顯差異。進(jìn)一步從生產(chǎn)企業(yè)的HPLC頻數(shù)分布圖上可以看出,多數(shù)企業(yè)之間產(chǎn)品質(zhì)量基本接近,但部分企業(yè)不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量存在顯著差異;從生產(chǎn)企業(yè)的GC頻數(shù)分布圖上可以看出,多數(shù)企業(yè)之間產(chǎn)品質(zhì)量差異顯著,而且多數(shù)企業(yè)不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量也存在顯著差異,說明女金丸產(chǎn)品質(zhì)量一致性較差。

    對原因進(jìn)行分析,可能存在以下兩方面原因:①中藥材質(zhì)量的不穩(wěn)定性。中藥材由于產(chǎn)地及來源的多樣性及不確定性,質(zhì)量可能存在較大差異,從而導(dǎo)致生產(chǎn)的中成藥制劑質(zhì)量存在較大差異;處方中含有多種揮發(fā)性藥味,該類藥材的不穩(wěn)定性可能是導(dǎo)致企業(yè)GC指紋圖譜相似度差的原因;②生產(chǎn)工藝的不一致性。作為全原粉入藥品種,目前主流的滅菌方式為輻照滅菌,我們采用光釋光法對13家生產(chǎn)企業(yè)的96批樣品進(jìn)行測定,僅2家企業(yè)的10批次樣品未經(jīng)過輻照滅菌,其他86批次樣品均采用過輻照滅菌,而我們的委托加工樣品未進(jìn)行過滅菌。女金丸處方中含有多種揮發(fā)性藥味,輻照滅菌可能對該類藥味產(chǎn)生較大影響。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2015年發(fā)布了《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》,指出使用60Co-γ射線輻照滅菌產(chǎn)品應(yīng)全面研究和評估質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面影響進(jìn)行,以保證輻照滅菌的必要性、科學(xué)性和合理性,但各企業(yè)均無相關(guān)研究資料。因條件限制,未對自制樣品進(jìn)行輻照處理比較滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響,而各企業(yè)樣品因處方各藥味來源不一致,無法確定質(zhì)量差異是滅菌工藝導(dǎo)致還是綜合因素導(dǎo)致。

    中藥由于產(chǎn)地分散,生長環(huán)境、采收期、加工炮制方法不同及制劑生產(chǎn)工藝等因素,造成不同企業(yè)之間、同一企業(yè)內(nèi)部不同批次間內(nèi)在質(zhì)量差異??紤]到中藥的特殊性,借鑒學(xué)習(xí)化學(xué)仿制藥與原研藥質(zhì)量一致性評價方法思路,選擇合適的方式評價中藥質(zhì)量一致性,從而保證中藥產(chǎn)品的安全、有效,成為目前中藥行業(yè)亟待解決的問題。

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