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    急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的臨床效果與效率評價

    2016-01-16 08:50:17鄧一鳴霍曉川高峰莫大鵬馬寧孫瑄宋立剛王伊龍王擁軍趙性泉繆中榮
    中國卒中雜志 2016年10期
    關(guān)鍵詞:溶栓缺血性動脈

    鄧一鳴,霍曉川,高峰,莫大鵬,馬寧,孫瑄,宋立剛,王伊龍,王擁軍,趙性泉,繆中榮

    卒中是全世界成年人第二死因與第一致殘?jiān)騕1-2]。在我國,卒中發(fā)病率仍有逐年上升的趨勢[3]。急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)約占全部卒中的80%[4]。諸多試驗(yàn)表明,降低AIS患者的死亡率及提高其功能預(yù)后的關(guān)鍵在于盡早開通閉塞血管,恢復(fù)血流再灌注[5]。此前,早期血管開通治療方法主要是靜脈溶栓等藥物治療,在我國,其治療效果與效率均得到驗(yàn)證[6]。但由于時間窗嚴(yán)格及大動脈閉塞再通比率低等原因[7-8],只有少數(shù)患者可以獲益,90 d內(nèi)仍有21%的患者死亡,存活患者致殘率也高達(dá)68%[9]。然而從2014年底到2015年半年時間里,全球范圍內(nèi)幾項(xiàng)AIS血管內(nèi)治療臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表并證實(shí),血管內(nèi)治療技術(shù)治療急性缺血性卒中可獲得明顯獲益,這其中包括荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the netherlands,MRCLEAN)[10],加拿大的前循環(huán)近端閉塞小病灶性卒中的血管內(nèi)治療并強(qiáng)調(diào)最短化計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)至再通時間臨床試驗(yàn)(endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times trial,ESCAPE)[11],澳大利亞的延長急性神經(jīng)功能缺損至動脈內(nèi)溶栓時間的臨床試驗(yàn)(extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits with intra-arterial therapy,EXTEND-IA)[12],北美組SolitaireTM血管內(nèi)機(jī)械取栓作為急性缺血性卒中血管內(nèi)主要治療試驗(yàn)(SolitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke trial,SWIFTPRIME)[13],及西班牙8 h內(nèi)支架取栓與內(nèi)科治療隨機(jī)對照研究(revascularization with solitaire FR devicevsbest medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight hours of symptom onset,REVASCAT)[14]。這些試驗(yàn)結(jié)果相繼發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上,因此,歐洲卒中協(xié)會和美國神經(jīng)外科介入?yún)f(xié)會相繼發(fā)布專家共識,并將急性期血管內(nèi)取栓的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提高到Ⅰ級推薦,A級證據(jù)[15-16]。我國也隨之發(fā)布了《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》[17]。

    在我國,機(jī)械取栓裝置費(fèi)用昂貴,隨著新技術(shù)即將大規(guī)模開展,我國衛(wèi)生行政管理部門及醫(yī)保定價部門迫切需要明確AIS患者血管內(nèi)治療的臨床效果與效率,以作為更新國家醫(yī)療管理及醫(yī)療保險相關(guān)政策的理論依據(jù)。本研究便是為解決以上問題而設(shè)計(jì),應(yīng)用卒中預(yù)后特異和非特異評估體系以及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估體系,評價急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的臨床效果與效率。

    1 資料與方法

    1.1 資料來源 選擇首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院于2015年1-4月收治的符合急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的患者,分為血管內(nèi)治療組和對照組。

    1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18~80歲;②臨床診斷缺血性卒中,神經(jīng)功能缺損癥狀>30 min且在治療前未緩解;③既往無明顯功能殘障(mRS≤1);④入院時NIHSS評分≥8且<30;⑤患者預(yù)計(jì)在卒中癥狀出現(xiàn)3~8 h能使用至少一個SolitaireTM裝置;⑥基于單相、多相或動態(tài)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像(computed tomography angiography,CTA)/磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA),確認(rèn)患者存在癥狀性顱內(nèi)動脈閉塞,閉塞出現(xiàn)在頸動脈或大腦中動脈M1段,或能夠至少供血50%MCA區(qū)域的M2段;⑦患者或患者的法定代理人同意本研究的信息收集,并且已簽署知情同意書。

    1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①CT平掃或DWI提示存在中/大范圍梗死核心:定義在癥狀性顱內(nèi)動脈栓塞區(qū)域出現(xiàn)廣泛的早期缺血改變(ASPECT評分為0~6分)。②其他途徑確認(rèn)存在中/大范圍梗死核心:包括單相、多相或動態(tài)CTA示與對側(cè)灌注相比,病灶側(cè)無側(cè)支循環(huán)或僅有微小側(cè)支循環(huán)的區(qū)域大于MCA整個區(qū)域的50%;CT灌注示(>8 cm覆蓋面積)在責(zé)任MCA區(qū)域,CBV減低且CBF明顯減低的區(qū)域或ASPECT評分<6,或CT灌注示(>8 cm覆蓋面積)在責(zé)任MCA區(qū)域,CBV減低且CBF明顯減低的區(qū)域大于1/3MCA供血區(qū)域。③CTA/MRA檢查結(jié)束后90 min內(nèi)未能完成股動脈穿刺。④卒中時伴發(fā)癲癇。⑤3個月內(nèi)有卒中發(fā)作史。⑥初步判定為非動脈粥樣硬化性和栓塞。⑦患者存在可能影響神經(jīng)功能評估的精神或神經(jīng)疾病病史。⑧可疑的膿毒性栓子或細(xì)菌性心內(nèi)膜炎。⑨已知腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、顱內(nèi)動靜脈畸形或腫瘤病史。⑩最近3個月內(nèi)存在增加出血風(fēng)險的疾病,如嚴(yán)重肝臟疾病、潰瘍性胃腸疾病。過去10 d內(nèi)接受大型手術(shù),有顯著創(chuàng)傷或出血疾病。未能控制的高血壓,定義為間隔至少10 min的3次重復(fù)測量確認(rèn)收縮壓>185 mmHg或舒張壓>100 mmHg。腎功能衰竭,定義為血清肌酐>2.0 g/L(177 mmol/L)或腎小球?yàn)V過率<30 ml/(min×1.73 m2)。血小板計(jì)數(shù)<100×109/L。血糖水平<2.8 mmol/L或>22.2 mmol/L?;颊哒诳诜鼓幬镏委?,如華法林,且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5。在48 h內(nèi)使用過肝素且APTT超過實(shí)驗(yàn)室正常值上限。懷疑血管閉塞的病因,為動脈內(nèi)夾層。臨床病史結(jié)合過去的影像或臨床判斷,提示腦梗死為慢性病變。無股動脈搏動者。DSA檢查禁忌,嚴(yán)重造影劑過敏或碘造影劑絕對禁忌。妊娠,或患者為育齡婦女且尿或血β-HCG陽性。

    凡是符合以上無排除標(biāo)準(zhǔn)且符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者,均向患者或法定代表人介紹試驗(yàn)知情同意。同意納入試驗(yàn)且愿意接受介入治療的患者納入血管內(nèi)治療組;同意納入試驗(yàn)但拒絕接受介入或者資料不全的患者納入對照組。本試驗(yàn)通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會通過。

    1.3 干預(yù)措施 所有入組患者入院后在靜脈溶栓時間窗內(nèi)均給予標(biāo)準(zhǔn)劑量阿替普酶靜脈注射,同時給予積極控制血壓、微泵滴注尼莫地平注射液,維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡治療并術(shù)前準(zhǔn)備,包括心電圖及凝血功能檢查。血管內(nèi)治療組患者均給予氣管插管及全身麻醉,全身肝素化后全腦血管造影,明確阻塞部位,在責(zé)任血管近端置入導(dǎo)引導(dǎo)管,在微導(dǎo)絲引導(dǎo)下到達(dá)閉塞血管遠(yuǎn)端,利用微導(dǎo)管將SolitaireTM裝置推送至閉塞血管遠(yuǎn)端并超過血栓部位,固定推送導(dǎo)絲保持SolitaireTM裝置在原位不動,將SolitaireTMFR在血栓遠(yuǎn)端釋放,支架釋放5~10 min后,利用持續(xù)吸引將SolitaireTM裝置及微導(dǎo)管作為整體回收,一并取出血栓。術(shù)后即刻造影顯示頸內(nèi)動脈、大腦中動脈,了解血管再通情況。術(shù)后繼續(xù)控制血壓,根據(jù)病情使用低分子肝素抗凝治療,24~36 h后復(fù)查頭顱CT平掃。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 對血管內(nèi)治療組和對照組在性別、既往病史(高血壓、糖尿病、心房顫動)等方面采用了χ2檢驗(yàn),兩組患者年齡、到院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分、癥狀發(fā)生到就診時間及給予阿替普酶時間、入院時改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評級采用秩和檢驗(yàn),對兩組在1年內(nèi)累積醫(yī)療花費(fèi)、1年內(nèi)住院次數(shù)、住院天數(shù)及ICU住院天數(shù)采用秩和檢驗(yàn)。所得數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 基線信息比較 血管內(nèi)治療組和對照組在性別、既往病史(高血壓、糖尿病、心房顫動)等方面采用了χ2檢驗(yàn),兩組間差異無顯著性(表1)。兩組患者年齡、到院時NIHSS評分、癥狀發(fā)生到就診時間及給予阿替普酶時間(表1),血管內(nèi)治療組和對照組比較差異亦無顯著性。入院時mRS評級采用秩和檢驗(yàn),其中對照組中度(2~3級)及重度(4~5級)殘疾分別為11例和34例,血管內(nèi)治療組中度及重度殘疾分別為14例和23例,比較差異亦無顯著性。

    2.2 卒中預(yù)后特異性評價體系 兩組患者14 d NIHSS評分血管內(nèi)治療組較對照組采用秩和檢驗(yàn)比較,血管內(nèi)治療組明顯優(yōu)于對照組;90 d及1年內(nèi)卒中發(fā)生率采用χ2檢驗(yàn),可以發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)治療組的卒中再發(fā)率低于對照組,兩組比較差異有顯著性。與對照組相比,血管內(nèi)治療組患者1年內(nèi)院內(nèi)感染、急性心肌梗死、癥狀性腦出血采用χ2檢驗(yàn),兩組間差異無顯著性(表2)。入院后90 d mRS評級采用秩和檢驗(yàn),對照組無殘疾或輕度(0~1級)、中度(2~3級)、重度殘疾(4~5級)及死亡人數(shù)分別為3例、15例、23例和4例,血管內(nèi)治療組分別為17例、12例、3例和5例,血管內(nèi)治療組較對照組明顯改善。

    2.3 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估體系 血管內(nèi)治療組在1年內(nèi)累積醫(yī)療花費(fèi)與對照組比較采用秩和檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)兩組差異無顯著性,但血管內(nèi)治療組1年內(nèi)住院次數(shù)及ICU住院日較對照組減少,在1年內(nèi)累積藥費(fèi)方面較對照組下降(表3)。

    3 討論

    從20世紀(jì)90年代開始就有學(xué)者研發(fā)機(jī)械性取栓裝置治療急性缺血性卒中,機(jī)械性取栓相對于藥物溶栓治療具有以下幾大優(yōu)勢:應(yīng)用于大血管的重建,在數(shù)字減影血管造影下檢測血管再通及其程度,使用溶栓藥物少,腦出血發(fā)生率低,機(jī)械取栓的時間窗延長,閉塞血管再通率高。但血管內(nèi)機(jī)械性取栓也存在潛在危險:血管痙攣、血管夾層、血管穿孔或破裂及碎裂血栓進(jìn)入遠(yuǎn)端血管引起新的梗死等[18]。美國FDA于2012年批準(zhǔn)SolitaireTMFR應(yīng)用于AIS患者腦血管閉塞的再通,它是繼Merci和Penumbra裝置后第3個批準(zhǔn)用于急性缺血性卒中的機(jī)械裝置。SolitaireTM系統(tǒng)較Merci操作更為簡單,再通率高,同時血管穿孔等并發(fā)癥較低[19]。

    血管內(nèi)治療可以明顯提高經(jīng)過篩選患者的治療質(zhì)量。在本研究中,經(jīng)過嚴(yán)格入排標(biāo)準(zhǔn)篩選的AIS患者,血管內(nèi)治療入院后14 d NIHSS評分,90 d mRS評級,90 d與1年內(nèi)的卒中再發(fā)率這幾項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)均優(yōu)于對照組。這表明血管內(nèi)治療可以明顯提高經(jīng)過篩選患者的治療質(zhì)量,提高患者的預(yù)后功能。早在2012年的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧中搜索從2008-2012年發(fā)表的13篇關(guān)于SolitaireTM支架裝置的文章,共262例患者,整體閉塞血管成功再通率達(dá)89.7%。3個月內(nèi)癥狀性腦出血的發(fā)生率和死亡率分別是6.8%、11.1%,47.3%患者預(yù)后良好mRS≤2[20]。2014-2015年ESCAPE、EXTENDIA、SWIFTPRIME、MR CLEAN及REVASCAT這5項(xiàng)國際大樣本多中心隨機(jī)對照研究均顯示,與藥物溶栓相比,SolitaireTM支架取栓治療時間窗長(前循環(huán)為6~8 h)、血管再通率高(85%~91%),能顯著改善顱內(nèi)外大血管閉塞所致AIS患者的臨床預(yù)后、降低病死率[9-14]。因此,2015年國際卒中大會著重肯定了SolitaireTM支架取栓在AIS治療中的作用,并將其寫入AIS治療指南。2015年中國卒中協(xié)會亦將SolitaireTM支架取栓治療寫入《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》[17],推薦用于AIS的治療(Ⅰ類推薦,A級證據(jù))。

    血管內(nèi)治療可以提高醫(yī)療效率。本研究表明,在1年的隨訪過程中,血管內(nèi)治療組并沒有增加患者的醫(yī)療費(fèi)用,反而降低了患者的住院次數(shù)及藥費(fèi)。雖然腦動脈支架等高值耗材可能會增加單次住院費(fèi)用,但從長期隨訪來看,并沒有增加醫(yī)療費(fèi)用。有研究發(fā)現(xiàn),對卒中患者住院費(fèi)用影響最大的因素是住院天數(shù),要控制患者的住院費(fèi)用,就首先必須控制住院天數(shù)[21]。

    本研究給予篩選的AIS患者血管內(nèi)治療,可以改善患者的預(yù)后,從而降低患者反復(fù)門診及住院治療的次數(shù),減少1年累積住院日及ICU住院日,從而有效地控制住院醫(yī)療費(fèi)用,并降低藥費(fèi)。相信在更長時間的隨訪中,血管內(nèi)治療在控制醫(yī)療費(fèi)用與藥費(fèi)的效果會更加明顯。同時,本研究并沒有納入對殘障患者的照顧等其他社會或家庭支出。但相信,血管內(nèi)治療可有效地降低重度殘障患者的比例,進(jìn)而進(jìn)一步減輕這些隱性的社會和家庭負(fù)擔(dān)。

    本研究的不足之處有如下幾點(diǎn)。本研究為非隨機(jī)對照研究,采取對照具有一定偏倚。同時,由于血管內(nèi)治療在我國剛剛大規(guī)模開展,臨床研究經(jīng)驗(yàn)不足,試驗(yàn)設(shè)計(jì)難免不完善,對于血管內(nèi)治療指征的把握以及血管內(nèi)治療操作的熟練程度,都需要更多積累。同時,入組患者樣本數(shù)量有限,對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。血管內(nèi)治療其遠(yuǎn)期效果及大樣本的結(jié)果有待進(jìn)一步研究。

    表1 對照組與血管內(nèi)治療組基線信息比較

    表2 對照組與血管內(nèi)治療組治療效果比較

    表3 對照組與血管內(nèi)治療組衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)比較

    急性顱內(nèi)外大血管閉塞性AIS患者,機(jī)械取栓治療在時間窗、血管再通率和患者預(yù)后等方面均顯著優(yōu)于藥物溶栓治療,目前已逐漸成為首選治療方式。在時間窗內(nèi)盡早開通閉塞血管是AIS救治的關(guān)鍵。因此,建立“卒中綠色通道”,縮短患者入院、分診、檢查、治療的時間顯得尤為重要。在明確是否伴有大血管閉塞之前,給予阿替普酶靜脈溶栓,同時急診行腦血管造影準(zhǔn)備取栓的“橋接治療”方式已逐漸被更多的醫(yī)療界同行認(rèn)可。

    另外,仍需向大眾及基層醫(yī)院普及血管內(nèi)治療的意義。目前我國民眾及基層衛(wèi)生醫(yī)療人員對AIS的理解程度不高,常因分診、等待檢查結(jié)果、會診、轉(zhuǎn)診等錯過了最佳治療時間。因此加強(qiáng)對宣傳和防治教育的意義重大。

    最后,我國的血管內(nèi)治療剛剛起步,完善卒中注冊登記將獲得更全面的救治信息,得出循證意義的結(jié)論,將有利于更好地指導(dǎo)AIS的治療。同時,由于目前血管內(nèi)治療仍有大部分費(fèi)用未列入醫(yī)保范圍之內(nèi),影響了部分AIS患者的治療。希望我國衛(wèi)生行政管理部門及醫(yī)保定價部門根據(jù)實(shí)際情況,進(jìn)一步調(diào)整或修改相關(guān)AIS的診療指南或規(guī)范以及醫(yī)療保險相關(guān)政策,讓更多患者獲益。

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