髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2）在急慢性肝病中的作用

摘要：在肝臟中髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2（TREM2）表達(dá)于常駐非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，參與肝臟炎癥、免疫調(diào)控等病理過程。近年來(lái)，TREM2在急慢性肝病研究領(lǐng)域中受到關(guān)注，且越來(lái)越多的研究表明TREM2是治療急慢性肝病的潛在靶點(diǎn)，然而其在急慢性肝病中的作用機(jī)制缺乏系統(tǒng)性的總結(jié)。本文綜述了TREM2在急慢性肝病中調(diào)控作用的最新研究進(jìn)展，以期為臨床防治急慢性肝病提供新思路。

關(guān)鍵詞：髓系細(xì)胞觸發(fā)受體2；肝疾??；病理過程

基金項(xiàng)目：國(guó)家中醫(yī)藥管理局第五批全國(guó)中醫(yī)臨床優(yōu)秀人才研修項(xiàng)目（國(guó)中醫(yī)藥人教函［2022］1號(hào)）；黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)“優(yōu)秀青年骨干教師”計(jì)劃（15041190018）

Role of triggering receptor expressed on myeloid cells 2 in acute and chronic liver diseases

CUI Xinyue1，SUN Quanhao1，ZHENG Lihong2，WANG Haiqiang3

1.The First Clinical College of Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China；2.Department of Gastroenterology，The Fourth Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150001，China；3.Second Department of

Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China

Corresponding author：WANG Haiqiang，haiqiang915@163.com（ORCID：0000-0002-1183-0283）

Abstract：Triggering receptor expressed on myeloid cells 2（TREM2）is expressed in resident non-parenchymal cells（NPCs）and is involved in various pathological processes including liver inflammation and immunoregulation.In recent years，TREM2 has attracted attention in the field of acute and chronic liver diseases，and more and more studies have shown that TREM2 is a potential target for the treatment of acute and chronic liver diseases；however，there is a lack of systematic summary for the mechanism of action of TREM2 in acute and chronic liver diseases.Therefore，this article reviews the latest research advances in the regulatory role of TREM2 in acute and chronic liver diseases，in order to provide new ideas for the clinical prevention and treatment of acute and"chronic liver diseases.

Key words：Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2；Liver Diseases；Pathologic Processes

Research funding：State Administration of Traditional Chinese Medicine，the Fifth Batch of National Chinese Medicine Clinical Excellence Training Program（the State Administration of Traditional Chinese Medicine Human Education Letter［2022］No.1）；Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine“Outstanding Young Backbone Teachers”Program（15041190018）

髓系細(xì)胞觸發(fā)受體（triggering receptor expressed on myeloid cell，TREM）是免疫球蛋白超家族中的受體家族，廣泛表達(dá)于髓系細(xì)胞表面。人類的TREM由染色體6p21.1上的基因簇編碼，包括NCR2（編碼NKp44）、TREM1、TREML4（編碼TREM-like 4）、TREML2、TREM2和TREML1。TREM與多種疾病相關(guān)［1］，TREM2已在小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)退行性疾病中被廣泛研究［2］，在肝臟中，TREM2在包括Kupffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）的常駐非實(shí)質(zhì)細(xì)胞（non-parenchymal cells，NPC）中表達(dá)［3］，參與肝臟炎癥、免疫調(diào)控等病理過程。一直以來(lái)TREM2被認(rèn)為發(fā)揮抑制炎癥的作用，缺乏TREM2會(huì)導(dǎo)致脂肪性肝炎、細(xì)胞死亡和纖維化加?。?］。然而也有研究表明TREM2具有促炎作用，肝巨噬細(xì)胞TREM2的表達(dá)與非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）的嚴(yán)重程度相關(guān)［5］，在小鼠和人類肝損傷期間TREM2在NPC中表達(dá)上調(diào)［6］；在組織學(xué)評(píng)估中，肝巨噬細(xì)胞TREM2表達(dá)的增加與非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）活動(dòng)性積分（NAS）的升高相關(guān)［7］；NAFLD進(jìn)展期間TREM2的表達(dá)水平也與晚期NASH顯著相關(guān)［8］。全身性敲除TREM2促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展，TREM2可保護(hù)肝臟免受HCC的侵襲［9］，然而也有研究發(fā)現(xiàn)，拮抗TREM2可以增強(qiáng)包括HCC在內(nèi)的多種腫瘤的免疫治療效果［10］。總之，TREM2在肝臟相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，本文對(duì)TREM2在急慢性肝病中調(diào)控作用的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為急慢性肝病的防治提供更多的可能。

1 TREM2的分子生物學(xué)特點(diǎn)

TREM2是一種單通道跨膜受體，屬于免疫球蛋白超家族蛋白，在骨髓來(lái)源和胚胎來(lái)源的肝臟巨噬細(xì)胞中同時(shí)表達(dá)［11-12］。由胞外V型免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜螺旋結(jié)構(gòu)和胞質(zhì)尾部組成，其胞外域還包括一個(gè)ADAM10和ADAM17裂解位點(diǎn)的柄區(qū)［13］。TREM2胞內(nèi)尾部較短，缺乏信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，因此需要適配蛋白DNAX激活蛋白12（DNAX-activating pro‐tein of 12 kD，DAP12）或DAP10進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)［14］。陰離子分子、磷脂、蛋白多糖、脂蛋白和熱休克蛋白被認(rèn)為是TREM2的配體，TREM2與配體結(jié)合后［15］，募集DAP12或DAP10激活下游分子，包括脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）等［14，16-17］，從而激活多個(gè)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)［18］，TREM2依賴性信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)與免疫激活和細(xì)胞存活相關(guān)的蛋白質(zhì)合成及代謝過程［19］。此外，ADAM17和ADAM10介導(dǎo)柄區(qū)裂解可導(dǎo)致TREM2胞外域脫落，產(chǎn)生和釋放可溶性TREM2（soluble TREM2，sTREM2）［20］。

2 TREM2在急性肝病中的作用

缺血再灌注損傷（ischemie reperfusion injury，IRI）是臨床肝移植和肝部分切除過程中不可避免的病理反應(yīng)。單核-巨噬細(xì)胞、常駐Kupffer細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞之間合作調(diào)節(jié)肝IRI中炎癥的誘導(dǎo)與消退［21］?？焖俜€(wěn)定的炎癥消退是肝IRI良好預(yù)后的關(guān)鍵。TREM2在肝IRI炎癥的不同階段對(duì)不同配體和介質(zhì)的反應(yīng)發(fā)揮雙向作用。在缺血再灌注（ischemie reperfusion，IR）后炎癥誘導(dǎo)的早期階段，TREM2的缺失抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、單核細(xì)胞趨化蛋白1和CXC趨化因子配體（CXC chemokine ligand，CXCL）1/CXCL2的激活，減少S100A9+中性粒細(xì)胞的募集與線粒體的損傷，并減少活性氧的形成。然而，TREM2過表達(dá)會(huì)加速炎癥性單核-巨噬細(xì)胞向CD11bhiLy6Clow促消退巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換，促消退巨噬細(xì)胞中的TREM2可以通過單獨(dú)或與Mer受體酪氨酸激酶/精氨酸酶1（arginase-1，Arg1）協(xié)同依賴環(huán)氧合酶2/前列腺素E2介導(dǎo)的Rac1相關(guān)肌動(dòng)蛋白聚合，促進(jìn)IR累積的凋亡細(xì)胞的吞噬，增強(qiáng)胞葬作用，從而加速炎癥消退［11］。綜上所述，TREM2在肝IRI中具有雙向且復(fù)雜的作用。

3 TREM2在慢性肝病中的作用

3.1 TREM2與NAFLD NAFLD是導(dǎo)致肝硬化和HCC的主要原因，在全球的患病率約為25%［22］。NAFLD的特點(diǎn)是肝脂肪變性，伴有胰島素抵抗、血脂異常、肥胖和高血壓等代謝異常［23］。TREM2+巨噬細(xì)胞可在體外抑制由載有脂多糖的脂蛋白引起的促炎反應(yīng)［24］。這種炎癥抑制作用一方面可能是由于脂多糖對(duì)TREM2的直接影響［25］，TREM2通過適配蛋白DAP12發(fā)出信號(hào)，抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生［26］，并且TREM2可能與富含甘油三酯脂蛋白結(jié)合，抑制促炎細(xì)胞因子如IL-6的分泌。另一方面，TREM2與CD14協(xié)同調(diào)節(jié)骨髓源性巨噬細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞在體外吞噬凋亡細(xì)胞的能力，從而起到抗炎作用。在NAFLD小鼠模型中，TREM2缺失加劇促炎反應(yīng)，最終加劇NAFLD小鼠模型的肝纖維化［24］。Hendrikx等［4］研究也證實(shí)了在蛋氨酸-膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的NASH模型中，TREM2缺失會(huì)損害巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)代謝能力，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)重塑受損，加劇脂肪性肝炎、細(xì)胞死亡和纖維化。此外，在飲食營(yíng)養(yǎng)過剩的情況下，肝細(xì)胞源性1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）通過肝巨噬細(xì)胞上的S1P受體1，上調(diào)TREM2，促進(jìn)富含脂質(zhì)的凋亡肝細(xì)胞的胞葬作用，以維持肝臟免疫穩(wěn)態(tài)，然而長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)過剩導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α和IL-1β，通過ADAM17依賴的蛋白水解裂解誘導(dǎo)TREM2脫落。TREM2缺失引起死亡肝細(xì)胞異常積累，進(jìn)一步增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而形成惡性循環(huán)，使得肥胖引起的慢性炎癥驅(qū)動(dòng)單純脂肪變性轉(zhuǎn)化為NASH［27］。因此，TREM2在NAFLD的進(jìn)展中發(fā)揮保護(hù)作用，在重建肝臟穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要［24］。此外，NAFLD為膿毒癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝細(xì)胞線粒體和表達(dá)TREM2的肝巨噬細(xì)胞之間存在代謝協(xié)調(diào)，TREM2缺陷巨噬細(xì)胞釋放外泌體，外泌體中miR-106b-5p含量高，其可阻斷線粒體融合蛋白2，從而損害肝細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)和能量供應(yīng)。在NAFLD相關(guān)膿毒癥小鼠模型中，TREM2缺陷促進(jìn)NAFLD的初始進(jìn)展并增加隨后對(duì)膿毒癥的易感性，TREM2過表達(dá)可改善肝臟能量供應(yīng)和膿毒癥的預(yù)后［28］。與健康對(duì)照者相比，NAFLD患者血漿sTREM2水平升高，并且肝臟TREM2基因表達(dá)與肝損傷標(biāo)志物、肝臟甘油三酯和纖維化基因水平呈正相關(guān)［24］。血漿sTREM2是否會(huì)在NASH期間發(fā)揮保護(hù)作用有待進(jìn)一步研究。TREM2+NASH相關(guān)巨噬細(xì)胞（NASH-associated macrophages，NAM）的高度誘導(dǎo)是代謝性肝病的標(biāo)志，MS4A7是NAM特異性致病因子，其在小鼠和人類NASH肝臟中高度表達(dá)，與肝損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，MS4A7還可介導(dǎo)NLRP3炎癥小體內(nèi)體膜對(duì)接，并且是組裝激活的炎癥小體復(fù)合物所必需的因子，還能在肝臟微環(huán)境中塑造疾病相關(guān)的細(xì)胞狀態(tài)。脂肪變性肝細(xì)胞損傷時(shí)暴露的脂滴（lipid droplet，LD）作為一種損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMP）觸發(fā)單核細(xì)胞浸潤(rùn)并成熟為肝臟中的TREM2+NAM，且以MS4A7依賴性方式加劇NASH相關(guān)的肝損傷。Zhou等［29］研究證明LD-MS4A7-NLRP3炎癥小體軸促進(jìn)NASH的進(jìn)展，揭示了NAM在NASH肝臟中的促炎作用。因此，仍需要進(jìn)一步探索TREM2在NAFLD進(jìn)展中的病理生理作用。

3.2 TREM2與膽汁淤積性肝病膽汁淤積的特征是膽汁流動(dòng)受損，隨后膽汁酸和其他有毒物質(zhì)在肝臟內(nèi)積聚，從而導(dǎo)致肝損傷［30］。原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是成人最常見的慢性膽汁淤積性疾病，進(jìn)行性肝膽損傷為其特征，可發(fā)展為膽道纖維化、肝硬化、門靜脈高壓、膽管減少，最終進(jìn)展為肝衰竭和/或肝臟惡性腫瘤。熊去氧膽酸（UDCA）是膽汁淤積性疾病治療的主要選擇［31］。由腸道轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟的細(xì)菌成分與Kupffer細(xì)胞和HSC中表達(dá)的Toll樣受體（TLR）結(jié)合所介導(dǎo)的炎癥在膽汁淤積性肝病中發(fā)揮著重要作用［32］。Labiano等［32］證明TREM2可抑制TLR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，從而可防治由膽汁淤積引起的肝損傷。TREM2在PBC和PSC患者以及在膽汁淤積模型小鼠的肝臟中表達(dá)上調(diào)，與疾病進(jìn)展標(biāo)志物呈正相關(guān)。TREM2主要在膽汁淤積模型小鼠的Kupffer細(xì)胞和活化的HSC中表達(dá)，膽汁淤積時(shí)肝臟TREM2水平的升高可能反映了表達(dá)TREM2細(xì)胞群的募集和/或增殖，因此TREM2表達(dá)上調(diào)可能是一種抑制炎癥的代償機(jī)制［9］。與野生型（wild type，WT）小鼠相比，TREM2?/?小鼠對(duì)膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的阻塞性膽汁淤積或α-萘異硫氰酸鹽誘導(dǎo)的膽汁淤積的反應(yīng)加重，表現(xiàn)為壞死性凋亡的細(xì)胞死亡、炎癥反應(yīng)和膽道擴(kuò)張?jiān)鰪?qiáng)。表明TREM2在緩解上述膽汁淤積模型小鼠的肝損傷中具有重要作用?？股氐氖褂迷谝欢ǔ潭壬舷薟T小鼠與TREM2?/?小鼠在阻塞性膽汁淤積后所表現(xiàn)出的肝臟促炎細(xì)胞因子、促炎趨化因子、氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)差異以及肝臟中性粒細(xì)胞募集與膽管反應(yīng)的差異。表明TREM2對(duì)于膽汁淤積的保護(hù)作用由腸道源性病原體相關(guān)的分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMP）觸發(fā)，而抗生素并沒有完全消除這些差異，提示TREM2抑制TLR信號(hào)傳導(dǎo)除了由PAMP觸發(fā)，還可能由PAMP以外的配體如DAMP觸發(fā)，TREM2也可能通過不依賴TLR的機(jī)制在膽汁淤積中發(fā)揮保護(hù)作用。UDCA可以調(diào)節(jié)原代培養(yǎng)小鼠Kupffer細(xì)胞中TREM1和TREM2的表達(dá)，并通過TREM2依賴性機(jī)制抑制炎癥基因轉(zhuǎn)錄［32］。上述研究證實(shí)TREM2在膽汁淤積期間作為炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子，是膽汁淤積性肝病一個(gè)新的潛在治療靶點(diǎn)。

3.3 TREM2與肝纖維化肝纖維化是以肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性積累為特征的病理狀態(tài)，HSC在該過程中發(fā)揮重要作用，其激活后會(huì)轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生過量的膠原，最終促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展［33-34］。Ramachandran等［35］在人類和小鼠纖維化肝臟中發(fā)現(xiàn)了一種新的與瘢痕相關(guān)的TREM2+CD9+巨噬細(xì)胞亞群，該亞群在肝纖維化中擴(kuò)增，具有促進(jìn)肝纖維化的作用，通過腫瘤壞死因子受體超家族膜蛋白12A、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和NOTCH信號(hào)通路與內(nèi)皮細(xì)胞及間充質(zhì)細(xì)胞相互作用共同促進(jìn)肝纖維化。血吸蟲病是一種損害肝臟的熱帶寄生蟲病，在血吸蟲病中，巨噬細(xì)胞從M1向M2的轉(zhuǎn)變?cè)诟闻K肉芽腫和肝纖維化的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用［36］。在巨噬細(xì)胞極化過程中，Arg1、幾丁質(zhì)酶樣3（chitinase-like 3，CHIL3，又稱Ym1）在M2巨噬細(xì)胞中表達(dá)［37］。Zhu等［36］證實(shí)在感染日本血吸蟲的小鼠肝臟與腹腔巨噬細(xì)胞中TREM2表達(dá)上調(diào)，TREM2的表達(dá)趨勢(shì)與日本血吸蟲感染小鼠肝組織中M2巨噬細(xì)胞極化相關(guān)分子的表達(dá)相關(guān)，此外，TREM2的缺陷抑制感染小鼠肝組織中Arg1和Ym1的表達(dá)，增加腹腔中代表M1極化巨噬細(xì)胞中F4/80+CD86+細(xì)胞的數(shù)量。這證明了TREM2可能參與血吸蟲病期間M2巨噬細(xì)胞的極化，從而引起肝臟肉芽腫和肝纖維化的形成。巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在肝纖維化的發(fā)展中也至關(guān)重要。肝細(xì)胞死亡過程中線粒體損傷相關(guān)分子模式（mito-DAMP）的釋放是激活巨噬細(xì)胞極化的“危險(xiǎn)信號(hào)”。Shan等［38］最新的研究證明TREM2是肝纖維化的負(fù)調(diào)節(jié)因子，研究發(fā)現(xiàn)TREM2在四氯化碳（CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型以及肝纖維化患者的肝組織中上調(diào)；在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型中，TREM2敲除降低了CD11B和TUNEL的共定位水平，減少肝X受體和過氧化物酶體增殖物激活受體的表達(dá)，從而抑制巨噬細(xì)胞的吞噬作用，增加壞死性凋亡肝細(xì)胞的積累。此外，TREM2缺失加劇了死亡肝細(xì)胞mito-DAMP的釋放，促進(jìn)巨噬細(xì)胞M1極化，介導(dǎo)炎癥發(fā)生，并且TREM2?/?小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的纖維化病理改變，這證明TREM2作為一種前吞噬因子發(fā)揮作用，抑制CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化的進(jìn)展。

3.4 TREM2與HCC HCC是肝癌的主要組織學(xué)亞型，涉及炎癥與肝再生過程。TREM2+巨噬細(xì)胞在HCC進(jìn)展中的作用同樣存在爭(zhēng)議。TREM2是免疫抑制性腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM）的特異性標(biāo)志物，TAM是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵組成部分［19］。通常認(rèn)為TAM是一組免疫抑制巨噬細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥并抑制T淋巴細(xì)胞活化［39-40］，而有研究表明TAM亞群多樣化，也包含一小群具有刺激活性的細(xì)胞［41］。在多種腫瘤模型中，與WT小鼠相比，TREM2敲除小鼠顯示出更強(qiáng)的抗腫瘤生長(zhǎng)能力。TREM2缺陷導(dǎo)致巨噬細(xì)胞免疫抑制亞群減少，誘導(dǎo)新的免疫刺激亞群，并且可以增加CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)［10］。TREM2敲低可通過重塑TAM創(chuàng)造免疫刺激微環(huán)境抑制HCC的生長(zhǎng)，此外，TREM2敲低還可增強(qiáng)程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）免疫檢查點(diǎn)阻斷劑在HCC中的治療效果，進(jìn)一步抑制腫瘤生長(zhǎng)，提高生存率［42］。說(shuō)明TREM2在HCC中促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。此外，Zhou等［43］發(fā)現(xiàn)TREM2主要由腫瘤組織中富集的巨噬細(xì)胞亞群表達(dá)，該亞群類似于脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞（lipid-associated macrophages，LAM），并且TREM2+LAM樣細(xì)胞在HCC中積累，TREM2+LAM樣細(xì)胞主要來(lái)源于S100A8+單核細(xì)胞，具有促血管生成表型與免疫抑制狀態(tài)。TREM2+LAM樣細(xì)胞的富集是HCC患者不良臨床結(jié)局的獨(dú)立指標(biāo)。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是中期HCC的首選治療方案［44］，然而TACE治療后腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展也是HCC治療亟待解決的問題［45］，這種不良預(yù)后可能與腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)［46］。Tan等［47］發(fā)現(xiàn)在TACE治療后的HCC中，具有抗腫瘤活性的富含腫瘤特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的CD8_C4簇減少，TREM2+TAM數(shù)量增加，與不良臨床預(yù)后相關(guān)。此外，TREM2缺乏可增加CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，延緩HCC模型中腫瘤生長(zhǎng)，還可提高抗程序性細(xì)胞死亡配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）阻斷治療HCC的效果。在機(jī)制上，與TREM2-TAM相比，TREM2+TAM中可募集CD8+T淋巴細(xì)胞的CXCL9分泌減少，半乳糖凝集素-1分泌增加，其可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞中PD-L1過表達(dá)，減少CD8+T淋巴細(xì)胞募集。因此，TREM2可能作為HCC患者接受TACE治療后具有潛力的新型免疫治療靶點(diǎn)。Esparza-Baquer等［9］發(fā)現(xiàn)TREM2在人類HCC組織中上調(diào)，其在腫瘤浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞中顯著表達(dá)，且與炎癥和肝纖維化標(biāo)志物相關(guān)。此外TREM2在小鼠肝再生和HCC模型中的表達(dá)也增加。TREM2可在肝臟腫瘤發(fā)生的早期階段減輕氧化應(yīng)激、炎癥和肝細(xì)胞損傷，在肝纖維化相關(guān)的HCC模型中，TREM2?/?小鼠表現(xiàn)出腫瘤負(fù)荷升高與肝纖維化減少，證明TREM2抑制HCC中腫瘤發(fā)展與增殖，盡管TREM2促進(jìn)HCC中的肝纖維化，但與HCC的發(fā)展是分離的。TREM2?/?小鼠在部分肝切除術(shù)后，肝細(xì)胞增殖和炎癥增加，TREM2對(duì)肝細(xì)胞增殖的抑制作用與其對(duì)部分肝切除術(shù)后早期炎癥事件的影響有關(guān)。與TREM2對(duì)炎癥和增殖的影響一致，過度表達(dá)TREM2的人肝星狀細(xì)胞（LX2細(xì)胞）通過減弱Wnt配體分泌抑制HCC成瘤性。證明TREM2通過不同的多效性作用在HCC中發(fā)揮保護(hù)作用。綜上所述，TREM2對(duì)肝臟腫瘤生長(zhǎng)的影響受組織特異性因素和細(xì)胞類型影響［19］，仍有待進(jìn)一步研究。

4小結(jié)與展望

近年來(lái)，TREM2在急慢性肝病中所發(fā)揮的作用引起了廣泛關(guān)注，TREM2與急慢性肝病密切相關(guān)。一方面，TREM2可能在膽汁淤積期間作為炎癥的負(fù)調(diào)節(jié)因子對(duì)膽汁淤積性肝病具有潛在治療作用；另一方面，TREM2在肝IRI、NAFLD、肝纖維化、HCC中發(fā)揮“雙刃劍效應(yīng)”。迄今為止，關(guān)于TREM2與肝臟相關(guān)疾病的研究仍處于實(shí)驗(yàn)水平，未來(lái)的研究迫切需要對(duì)TREM2相關(guān)信號(hào)通路、下游效應(yīng)基因與TREM2表達(dá)調(diào)控因子進(jìn)一步探索，明確TREM2是否可用于治療急慢性肝病以及如何治療，以推進(jìn)肝臟相關(guān)疾病的治療，使更多患者受益。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：崔馨月負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文撰寫；孫全昊負(fù)責(zé)論文修訂；鄭麗紅負(fù)責(zé)論文修訂與審校；王海強(qiáng)負(fù)責(zé)最終版本修訂。

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收稿日期：2024-06-03；錄用日期：2024-06-20

本文編輯：劉曉紅