大醫(yī)精誠(chéng)，守人間歲月長(zhǎng)

余山河

2024年11月23日晚，上海交通大學(xué)科學(xué)之夜暨睿遠(yuǎn)科技大獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮在閔行校區(qū)學(xué)生中心隆重舉行。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究員余山河榮膺“睿遠(yuǎn)青年科技獎(jiǎng)”生命與醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)。他闡明了單核細(xì)胞的訓(xùn)練免疫和可塑性是調(diào)控重大感染性疾病發(fā)生發(fā)展及腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵免疫學(xué)機(jī)制，豐富和拓展了固有免疫理論體系，為研發(fā)感染性疾病和白血病的臨床免疫治療方案提供了重要的理論依據(jù)及干預(yù)策略。

2025年是余山河與上海交通大學(xué)結(jié)緣的第16年，從青澀稚嫩的學(xué)子到獨(dú)當(dāng)一面的中堅(jiān)力量，他在奔赴科研的成長(zhǎng)之路上，山一程不遠(yuǎn)，水一程不畏，志在免疫學(xué)的沃土上扎根、發(fā)芽、結(jié)果，為研究解決重大疾病問(wèn)題，保障人民健康不斷奉獻(xiàn)自己的力量。前路漫漫亦燦燦，在余山河身上，我們能夠看到一個(gè)新時(shí)代科研工作者的精神風(fēng)貌：眼里有星辰大海，心中有繁花似錦，腳下是勇毅前行。

循著光的方向把夢(mèng)點(diǎn)亮

說(shuō)起余山河，就不得不提一提他的家鄉(xiāng)——位于湖南省岳陽(yáng)市的汨羅屈子祠鎮(zhèn)，這里汨羅江奔流不息，屈子祠臨江巍巍，名山渡車(chē)水馬龍，河灘洲草碧鶯飛……是偉大的愛(ài)國(guó)詩(shī)人屈原曾經(jīng)行吟求索的熱土，也曾被著名學(xué)者余光中寫(xiě)下“藍(lán)墨水的上游是汨羅江”。這里不僅有著豐富的自然風(fēng)景，還有著厚重的人文底蘊(yùn)，一切都在余山河的童年時(shí)光中產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

余山河回憶道：“我家的學(xué)習(xí)氛圍還是挺濃厚的，家里的長(zhǎng)輩都比較喜歡讀書(shū)、看報(bào)，我的父母也總鼓勵(lì)我們說(shuō)，一定要好好讀書(shū)，這樣長(zhǎng)大后才能有機(jī)會(huì)出去看一看，人生也能有更多選擇?？赡苁鞘芩麄兊挠绊?，兩個(gè)姐姐和我的成績(jī)都挺不錯(cuò)，都讀了大學(xué)?！?/p>

學(xué)習(xí)之外，余山河喜歡跟著爺爺去汨羅江打魚(yú)，在兩岸的秀麗風(fēng)光中，他盡情玩耍、與小動(dòng)物互動(dòng)，常常抓一些小魚(yú)、小蝦、螃蟹等，把它們養(yǎng)起來(lái)觀察，似乎天然對(duì)這些自然生物有著濃厚的興趣。

2005年，余山河考入湖南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院讀生物技術(shù)專(zhuān)業(yè)，大學(xué)畢業(yè)后進(jìn)入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)專(zhuān)業(yè)進(jìn)行碩博連讀，師從劉廷析研究員。余山河仍記得，他第一次踏入導(dǎo)師的實(shí)驗(yàn)室時(shí)，仿佛走進(jìn)了一個(gè)知識(shí)的寶庫(kù)，實(shí)驗(yàn)室的墻壁上貼滿了名人名言和最新的科研進(jìn)展，隨處可見(jiàn)各種科學(xué)模式圖。于他而言，這些圖不僅是研究的指南，更是探索未知世界的導(dǎo)航圖，激發(fā)了他對(duì)科學(xué)研究的興趣與向往。在日常的教學(xué)中，劉廷析雙眼里閃爍的科學(xué)熱情也深深感染著他，這種熱情像火炬一樣點(diǎn)燃了他心中的科學(xué)夢(mèng)想。

然而，余山河與劉廷析的緣分并未持續(xù)很久，在他研究生二年級(jí)時(shí)，導(dǎo)師就永遠(yuǎn)地離開(kāi)了。正值他探索科研方向的關(guān)鍵時(shí)期，這一變故讓余山河在悲痛之余還有迷茫和無(wú)助，此后實(shí)驗(yàn)結(jié)果不如預(yù)期、理論推導(dǎo)遇到瓶頸時(shí)，他沒(méi)有了求助對(duì)象，更多地要靠自己去探索解決方法，很多時(shí)候他都無(wú)從下手、壓力巨大。所幸，劉廷析研究員團(tuán)隊(duì)中的一些師兄常常給予他安慰和幫助，他自己也通過(guò)慢慢調(diào)整心態(tài)和思路，終于找到了前行的方向。

余山河坦言，這段經(jīng)歷不僅磨煉了他的意志，增強(qiáng)了他面對(duì)科研挑戰(zhàn)的信心和韌性，更培養(yǎng)了他獨(dú)立思考和解決問(wèn)題的能力。博士畢業(yè)后，他進(jìn)入上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院/血液學(xué)研究所諸江教授門(mén)下做博士后，也正是在這一時(shí)期，他開(kāi)始真正地沉潛到免疫學(xué)領(lǐng)域。

諸江與劉廷析是同門(mén)師兄弟，都曾師從中國(guó)科學(xué)院院士陳竺，他們之間有著情同手足的真摯友誼。余山河不會(huì)忘記，當(dāng)他懷著忐忑的心情敲開(kāi)諸江辦公室的門(mén)，請(qǐng)他為自己指導(dǎo)課題時(shí)的場(chǎng)景?！爸T老師立即停下手頭上的工作，耐心地回答我心中的疑惑，把我當(dāng)成他自己的學(xué)生一樣對(duì)待?！?/p>

后來(lái)，在諸江的幫助下，2017年年底，余山河順利完成了自己的課題。“那年冬天，諸老師一直在辦公室和我討論實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，幫助我反復(fù)修改論文直到春節(jié)前，大年初二又放棄休息時(shí)間繼續(xù)幫我完善論文。”在博士后階段，諸江常常強(qiáng)調(diào)“科研精神的傳承”，這也讓余山河常常想起劉廷析。他說(shuō)：“兩位老師在科研工作上有著同樣的真誠(chéng)嚴(yán)謹(jǐn)、求實(shí)奉獻(xiàn)、家國(guó)情懷，他們都是很純粹的科學(xué)家，正是他們的這種精神激勵(lì)著我們每一個(gè)學(xué)生，使我們?cè)诳蒲新飞显阶咴教?shí)?！?/p>

2018年，余山河所在研究組通過(guò)對(duì)急性髓系白血病（AML）的免疫學(xué)機(jī)制進(jìn)行深入研究，揭示了在急性髓系白血病中組蛋白去甲基化酶JMJD3低表達(dá)并發(fā)揮強(qiáng)烈的抑癌功能。JMJD3通過(guò)調(diào)控一系列關(guān)鍵基因的組蛋白H3K4和H3K27甲基化水平，并激活以C/EBPβ為中心的轉(zhuǎn)錄調(diào)控程序，促進(jìn)白血病細(xì)胞的分化、凋亡并抑制細(xì)胞增殖，從而抑制白血病細(xì)胞在體內(nèi)的惡性進(jìn)展。相關(guān)研究成果在國(guó)際期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上在線發(fā)表。

寸寸丹心皆為山河無(wú)恙

2019年，余山河博士后出站后選擇留在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院繼續(xù)探索免疫細(xì)胞，特別是髓系細(xì)胞在腫瘤免疫和感染免疫中的作用和機(jī)制，重點(diǎn)放在免疫逃逸機(jī)制在白血病發(fā)生、治療抵抗和復(fù)發(fā)中的關(guān)鍵作用研究上，希望可以為白血病的免疫治療提供更多新的靶點(diǎn)和策略。

余山河通俗地解釋道，免疫逃逸是免疫系統(tǒng)功能異常的一個(gè)重要特征，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是病原體為了應(yīng)對(duì)人體免疫系統(tǒng)的攻擊所產(chǎn)生的逃避行為，這不僅會(huì)導(dǎo)致感染疾病或腫瘤疾病持續(xù)惡化，對(duì)于臨床治療效果還具有很大的影響。很多流行病學(xué)的觀察也發(fā)現(xiàn)，比如說(shuō)腎臟移植、心臟移植等這些免疫抑制人群中，因感染導(dǎo)致的重癥率在顯著增加，同時(shí)白血病的發(fā)病率也在增加，這些都與免疫逃逸有關(guān)。為此，他對(duì)“JMJD3對(duì)MLL-AF9+急性髓系白血病免疫逃逸的調(diào)控作用和機(jī)制”展開(kāi)系統(tǒng)研究，并獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金的支持。

不過(guò)，新冠疫情暴發(fā)后，余山河及其團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)當(dāng)時(shí)所需，迅速轉(zhuǎn)向了研究病毒感染的免疫學(xué)機(jī)制，成為國(guó)際上首次研究無(wú)癥狀感染者的免疫學(xué)特征與臨床轉(zhuǎn)歸關(guān)系的團(tuán)隊(duì)。此外，他們?cè)跍缁钜呙缃臃N引發(fā)的保護(hù)性免疫反應(yīng)方面，取得了重要突破。

2020年，針對(duì)當(dāng)時(shí)新冠無(wú)癥狀感染者快速持續(xù)增加給疫情防控工作帶來(lái)很大困難這一問(wèn)題，余山河所在項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合質(zhì)譜流式技術(shù)（CyTOF）、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）和血漿微量蛋白的Olink檢測(cè)技術(shù)，首次揭示了區(qū)分持續(xù)無(wú)癥狀感染者和潛伏期無(wú)癥狀感染者的主要免疫學(xué)特征，并結(jié)合其臨床特征，發(fā)現(xiàn)了影響SARS-CoV-2感染者在潛伏期疾病朝不同方向進(jìn)展的關(guān)鍵免疫機(jī)制；在此基礎(chǔ)上，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)還鑒定出采用簡(jiǎn)單的酶聯(lián)免疫吸收分析（ELISA）檢測(cè)手段即可實(shí)現(xiàn)的標(biāo)志物，并在另一隊(duì)列中驗(yàn)證了其可行性，為臨床工作中早期識(shí)別出潛伏期無(wú)癥狀感染者，在更早的階段對(duì)其進(jìn)行及時(shí)干預(yù)并阻斷其進(jìn)展，以及為確診患者提供了理論依據(jù)。相關(guān)成果于2021年9月在《細(xì)胞研究》（Cell Research）發(fā)表。

疫情期間，通過(guò)疫苗促使人體主動(dòng)免疫，建立群體免疫，成為阻斷新冠病毒傳播的關(guān)鍵。一般認(rèn)為，疫苗接種通過(guò)預(yù)先為宿主建立特異性抗病毒免疫記憶，從而起到預(yù)防病毒感染和病毒傳播的作用。然而，當(dāng)時(shí)不僅新冠病毒（SARS-CoV-2）mRNA疫苗或/和滅活疫苗的免疫保護(hù)作用和免疫學(xué)機(jī)制尚不明確，滅活疫苗接種發(fā)揮的抗病毒作用是否涉及誘導(dǎo)“天然免疫記憶”也不明確。

為此，余山河所在項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)以2022年春季上海奧密克戎變異株暴發(fā)為研究對(duì)象，建立了由接種了不同滅活病毒疫苗次數(shù)的感染者和未感染者組成的研究隊(duì)列，通過(guò)整合質(zhì)譜流式技術(shù)為核心的多組學(xué)分析和細(xì)胞功能學(xué)實(shí)驗(yàn)，揭示了接種3次增強(qiáng)劑疫苗通過(guò)促進(jìn)HLA-DRhigh經(jīng)典單核細(xì)胞和非經(jīng)典單核細(xì)胞的活化、Th1-like記憶效應(yīng)性T細(xì)胞的極化，并抑制病理性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的擴(kuò)增等機(jī)制發(fā)揮了免疫保護(hù)作用。

同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)接種3次增強(qiáng)劑疫苗誘導(dǎo)了“訓(xùn)練天然免疫”，它會(huì)在奧密克戎感染時(shí)促進(jìn)單核細(xì)胞的活化和成熟，而不是分化為髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs），是觸發(fā)一系列保護(hù)性免疫效應(yīng)的核心事件。研究首次系統(tǒng)性地描述了新冠病毒滅活疫苗接種對(duì)奧密克戎感染者免疫反應(yīng)的影響，揭示了3次增強(qiáng)劑滅活疫苗通過(guò)誘導(dǎo)“訓(xùn)練天然免疫”促進(jìn)單核細(xì)胞的活化和成熟，從而發(fā)揮強(qiáng)有力抗病毒作用的分子機(jī)制。相關(guān)成果于2023年9月發(fā)表在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》（Cell）雜志，并被評(píng)為上海交通大學(xué)十大科技進(jìn)展之一。這項(xiàng)研究受到了《中國(guó)日?qǐng)?bào)》《中國(guó)青年報(bào)》等權(quán)威媒體題為“上海交通大學(xué)團(tuán)隊(duì)合作系統(tǒng)闡明滅活疫苗接種劑量對(duì)奧密克戎感染免疫影響”的深入報(bào)道，產(chǎn)生了積極的學(xué)術(shù)影響和社會(huì)影響。

如今再回憶那段時(shí)光，余山河能夠想起的反而是深夜里實(shí)驗(yàn)室的燈光和清晨時(shí)實(shí)驗(yàn)室里的忙碌，那是一段挑戰(zhàn)與壓力并存的日子，更是一段能切身體會(huì)家國(guó)情懷的成長(zhǎng)經(jīng)歷，盡管過(guò)程充滿了艱辛，但當(dāng)研究成果順利發(fā)表時(shí)，他覺(jué)得所有的付出都是值得的，也更加深刻地體會(huì)到了科研的魅力和意義。

以科學(xué)之力托舉生命希望

如今，余山河的科研工作已相繼獲得國(guó)家級(jí)青年人才計(jì)劃、上海市青年科技啟明星計(jì)劃、上海市東方英才計(jì)劃、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院高峰學(xué)科建設(shè)“雙百人”計(jì)劃等國(guó)家級(jí)、省部級(jí)和校級(jí)人才計(jì)劃支持。同時(shí)，他還獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目、面上項(xiàng)目以及重大研究計(jì)劃培育項(xiàng)目等多項(xiàng)科研課題的資助。

余山河所承擔(dān)的國(guó)家自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃（培育項(xiàng)目）“急性髓系白血病免疫逃逸機(jī)制的異質(zhì)性及化療誘導(dǎo)其動(dòng)態(tài)變化與預(yù)后的關(guān)聯(lián)性”也在有序開(kāi)展。他表示，急性髓系白血病屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種，目前已有的治療手段的療效和安全性均不理想，且大多數(shù)病人在進(jìn)行化療之后仍然會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這給臨床治療帶來(lái)很大的困難。

“免疫微環(huán)境是白血病短期復(fù)發(fā)的一個(gè)核心要素，病人在接受化療之后，其白血病細(xì)胞會(huì)與周?chē)拿庖呶h(huán)境形成一個(gè)復(fù)雜的免疫抑制環(huán)境，這會(huì)導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫應(yīng)答系統(tǒng)的失衡。”余山河說(shuō)。這里面有大量的關(guān)鍵問(wèn)題亟待解決，他希望可以通過(guò)對(duì)急性髓系白血病的臨床隊(duì)列和小鼠模型進(jìn)行系統(tǒng)研究，開(kāi)發(fā)新的干預(yù)策略，并結(jié)合化療、靶向治療及免疫檢查點(diǎn)阻斷等其他免疫治療模式，來(lái)提高白血病的治療效果。

余山河坦率地說(shuō)，作為一名在上海交通大學(xué)學(xué)習(xí)、工作十余年的交大人，他在科研能力上的成長(zhǎng)與學(xué)校的支持密不可分，他所在的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（上海），是我國(guó)首個(gè)綜合性國(guó)家級(jí)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)重大科技基礎(chǔ)設(shè)施，這些設(shè)施的支持極大地提高了他的科研效率和成果質(zhì)量。

2024年，隨著“新質(zhì)生產(chǎn)力”首次被寫(xiě)入中國(guó)政府工作報(bào)告，并被列為2024年十大工作任務(wù)的首位，科學(xué)研究范式也正在發(fā)生深刻變革。余山河認(rèn)為，新質(zhì)生產(chǎn)力就是采用新的技術(shù)、新的方法，創(chuàng)造出更高效、更具創(chuàng)造力的生產(chǎn)力。作為新時(shí)代的青年科技工作者，首先要不斷提升自身的科技創(chuàng)新能力，深入研究前沿科技，積極探索未知領(lǐng)域；其次要注重跨學(xué)科研究，開(kāi)闊研究視野，努力解決重大科學(xué)難題，為國(guó)家發(fā)展和社會(huì)進(jìn)步作出更大貢獻(xiàn)。

除此之外，聚焦當(dāng)代青年從事科學(xué)研究必備的科研素質(zhì)，余山河總結(jié)道：一要有堅(jiān)韌不拔的毅力，二要嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)心，三要有團(tuán)隊(duì)合作精神，四要有批判精神，五要有足夠的專(zhuān)注力，六要在心理上有強(qiáng)大的韌性。他表示，科研的道路從來(lái)不是一馬平川，也不是付出了就能看見(jiàn)回報(bào)，但即便如此，也一定要始終保持對(duì)科學(xué)的熱愛(ài)和執(zhí)著。因?yàn)檎悄切┛此撇懖惑@的日復(fù)一日，會(huì)讓你在某一天看到堅(jiān)持的意義，也正是因?yàn)榻?jīng)歷了那些反反復(fù)復(fù)的否定，才會(huì)得到最終的肯定答案。

余山河相信，全力以赴的人終會(huì)滿載而歸，也因此，在奔赴科研高峰的途中，他的腳下始終有著不畏征途坎坷的勇氣和毅力。