中圖分類號 R943 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408(2025)05-0630-06
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2025.05.22
摘要 泊洛沙姆作為非離子表面活性劑,其獨特的三嵌段(聚氧乙烯-聚環(huán)氧丙烷-聚氧乙烯)結(jié)構(gòu)特性使其在固體分散體技術(shù)、納米技術(shù)、凝膠技術(shù)、生物制劑技術(shù)、基因工程以及3D打印技術(shù)中均展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛力。作為載體,其提高了難溶性藥物的溶解度和生物利用度;在納米領(lǐng)域,其作為穩(wěn)定劑等豐富了制備手段;在凝膠技術(shù)中,其自組裝行為和溫敏性有助于藥物控釋;在生物制劑中,其提升了靶向效率,減少了副作用;在基因工程中,其提高了傳遞效率和表達水平;在3D打印中,其為精確控制藥物釋放和制造高質(zhì)量生物產(chǎn)品提供了新策略。作為一種多功能的材料,泊洛沙姆在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用前景廣闊。關(guān)鍵詞 泊洛沙姆;制劑技術(shù);三嵌段結(jié)構(gòu);載體;固體分散體;納米技術(shù);溫敏凝膠;生物制劑;基因工程;3D打印
關(guān)鍵詞 泊洛沙姆;制劑技術(shù);三嵌段結(jié)構(gòu);載體;固體分散體;納米技術(shù);溫敏凝膠;生物制劑;基因工程;3D打印
泊洛沙姆(poloxamer)是一類由聚氧乙烯(polyethyleneoxide,PEO)、聚環(huán)氧丙烷[poly(propylene oxide),PPO]組成的非離子型三嵌段(PEO-PPO-PEO)共聚物,分子量為1 100~15 000 Da。從1973 年泊洛沙姆被首次發(fā)現(xiàn)至今,其上市品種已有40 多種。泊洛沙姆的型號、溶解度和表面活性等特性主要取決于其分子中PEO和PPO嵌段的比例。隨著PEO嵌段比例的升高,泊洛沙姆的溶解度和親水親油平衡值均顯著提高,使得其表面活性增強[1]。泊洛沙姆作為一種非離子表面活性劑,因具有獨特的三嵌段結(jié)構(gòu)而常作為增溶劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、穩(wěn)定劑等被廣泛應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域中。在多種前沿技術(shù)領(lǐng)域中,泊洛沙姆在提高藥物溶解度[2]、增加藥物穩(wěn)定性以及降低藥物毒副作用[1]等方面展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用潛力,為藥物制劑的研發(fā)提供了新的思路和方法。有鑒于此,筆者對泊洛沙姆在固體分散體技術(shù)、納米技術(shù)、凝膠技術(shù)、生物制劑技術(shù)、基因工程技術(shù)以及3D 打印技術(shù)等新型制劑技術(shù)中的應(yīng)用情況進行了總結(jié)。
1 泊洛沙姆在固體分散體技術(shù)中的應(yīng)用
固體分散體技術(shù)可通過選擇合適的載體材料,將藥物分子以無定形狀態(tài)分散于載體材料中,從而提高藥物的溶解度與溶出速率,進一步提高藥物的穩(wěn)定性。其中,泊洛沙姆作為載體材料,可憑借其獨特的表面活性,實現(xiàn)藥物性質(zhì)的優(yōu)化與生物利用度的顯著提升[2]。研究指出,泊洛沙姆主要是通過空間位阻作用,阻礙藥物結(jié)晶,從而縮小藥物晶體的尺寸[3];其分子中的PEO嵌段與水形成氫鍵,可促進水分對顆粒的滲透,加速顆粒解聚過程[4],進而增大藥物顆粒的表面積并改善其潤濕性,顯著提升藥物的溶出速率。
熱熔擠出技術(shù)是制備固體分散體的關(guān)鍵技術(shù)之一[5]。該技術(shù)是將藥物與載體材料混合后加熱至熔融態(tài),再通過擠出成型并冷卻固化,最終形成均勻的固態(tài)混合物。泊洛沙姆因與多種藥物和聚合物具有良好的相容性,使其能在熱熔擠出過程中與藥物及其他輔料均勻混合,形成均勻的固體分散體。此外,泊洛沙姆還具備熱穩(wěn)定性,能確保藥物和載體在高溫擠出過程中的化學(xué)穩(wěn)定性,防止因熱分解引起的藥物失活[6]。其較低的熔點使其在熱熔擠出過程中易于熔融,且在熔融狀態(tài)下表現(xiàn)出良好的流變性質(zhì),有利于藥物的均勻分散,提高固體分散體的制備效率,進而提高難溶性藥物的溶解度[7]。
Pisay 等[8]以泊洛沙姆407(poloxamer 407,P407)為載體,通過熱熔擠出技術(shù)制備格列苯脲固體分散體,所得制劑與格列苯脲及其已上市制劑相比,血漿濃度均增加了近3 倍,藥-時曲線下面積均增加了近2 倍,表明用P407 制得的固體分散體提高了格列苯脲的口服生物利用度。同樣,Vasconcelos 等[9]將白藜蘆醇與P407 結(jié)合制備的無定形固體分散體也表現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)吸收性能,P407 通過調(diào)節(jié)白藜蘆醇在腸道的代謝,顯著提高了藥物的生物利用度。Essa 等[10]以泊洛沙姆188(poloxamer188,P188)為載體制備了氫氯噻嗪固體分散體,結(jié)果顯示該制劑的溶出度接近100%,遠高于氫氯噻嗪的溶出度,表明以P188 為載體制備的固體分散體可提升藥物的溶出性能;此外,腸道通透性研究結(jié)果還表明,氫氯噻嗪與P188 的共灌注增強了藥物在空腸和回腸段的腸道吸收性。Real 等[11]進一步證實了P188 和泊洛沙姆237(poloxamer 237,P237)作為無定形固體分散體載體的優(yōu)勢——兩者可將三氯苯達唑的溶解度從0.30 μg/mL 分別提升至3.53 μg/mL 和7.28 μg/mL,同時藥物溶出度可達到90%~100%。可見,泊洛沙姆作為固體分散體的主要載體,不僅解決了難溶性藥物的溶解性問題,還促進了藥物的釋放,進而提高了藥物的穩(wěn)定性和安全性。
2 泊洛沙姆在納米技術(shù)中的應(yīng)用
泊洛沙姆憑借其獨特的三嵌段結(jié)構(gòu)特性,在納米制劑領(lǐng)域展現(xiàn)出了作為穩(wěn)定劑、潤濕劑和乳化劑的廣泛應(yīng)用潛力。其兩親性分子結(jié)構(gòu)(即由親水的PEO嵌段和疏水的PPO嵌段組成的結(jié)構(gòu))在納米晶混懸液的制備中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。作為穩(wěn)定劑,泊洛沙姆能夠有效防止納米顆粒的聚集。其中,PEO 嵌段能形成穩(wěn)定的親水層,利用靜電斥力作用維持顆粒的均勻分散;而PPO嵌段則通過提供空間位阻,進一步增強混懸液的穩(wěn)定性。這種穩(wěn)定性對于藥物粒徑的減小、溶解度的提升和口服生物利用度的優(yōu)化具有決定性意義[12]。目前市面已推出的Rapamune?、Emend?、Eysuvis ?等納米藥物制劑,均采用了泊洛沙姆作為穩(wěn)定劑,體現(xiàn)了其在納米制劑技術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用價值。Meruva 等[13]以P407 作為穩(wěn)定劑制備厄貝沙坦納米晶混懸液,其粒徑能夠達到246 nm,在pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中2 min 內(nèi)即可達到100% 的溶出度,且經(jīng)濕法介質(zhì)研磨后未發(fā)生多晶型轉(zhuǎn)變。
Meruva 等[14]以P188 和親脂性表面活性劑多庫酯鈉聯(lián)合作為潤濕劑制備了達那唑納米晶混懸液,所制得的制劑顯示出優(yōu)異的溶出性能。P188 的作用主要是減小液體與藥物間的表面張力,促進液體在藥物表面的分散性和滲透性,從而減小接觸角,增強藥物的潤濕性。
在納米乳制備領(lǐng)域,泊洛沙姆作為乳化劑與磷脂聯(lián)合使用,可提高乳劑的穩(wěn)定性——PEO嵌段的親水性對乳滴表面具有吸附作用,而磷脂產(chǎn)生的表面電荷則能通過靜電斥力作用來防止乳滴聚集。Karami 等[15]以P188為乳化劑制備的雙氯芬酸鈉納米乳,展現(xiàn)了比雙氯芬酸鈉更高的體外釋放率,且含有P188 的雙氯芬酸鈉納米乳還在減輕疼痛和炎癥癥狀方面顯示出了顯著效果。
3 泊洛沙姆在凝膠技術(shù)中的應(yīng)用
泊洛沙姆在凝膠技術(shù)中的應(yīng)用主要得益于其在水中的自組裝行為和溫度敏感性。在低濃度狀態(tài)下,泊洛沙姆分子能夠均勻分散在水中,形成溶液;當(dāng)其濃度超過臨界膠束濃度時,分子間的疏水作用增強,使得PPO嵌段聚集在一起,形成膠束的疏水核心,而PEO嵌段則向外伸展,與水相接觸,形成膠束的親水外殼[16],其自組裝特性如圖1 所示[17]。此外,泊洛沙姆與水分子間的氫鍵作用進一步增強了其作為自組裝凝膠載體的性能[18]。由于泊洛沙姆的自組裝能力較強,且PPO和PEO嵌段長度的比例不同,故能夠形成球形、圓柱形或?qū)訝畹榷喾N膠束狀態(tài)。這種特性使泊洛沙姆成為制備自組裝凝膠的理想材料,其形成的凝膠在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊。
Nguyen 等[19]開發(fā)了基于泊洛沙姆與殼聚糖的自組裝納米凝膠體系,通過負載紫杉醇實現(xiàn)了藥物的靶向遞送,為乳腺癌的靶向治療提供了新方法。Orasugh 等[20]利用P407 的自組裝特性與納米膠原和纖維素納米纖維相結(jié)合,制備了一種眼科制劑,既延長了藥物的作用時間,緩解了眼部炎癥和術(shù)后疼痛,同時也不會引起明顯的炎癥反應(yīng),展現(xiàn)出了良好的相容性。
泊洛沙姆自組裝形成的膠束具有包載親脂性化合物的能力,隨著其濃度增加,可形成更為致密的凝膠結(jié)構(gòu)[19]。該凝膠結(jié)構(gòu)可為傷口愈合提供良好的微環(huán)境,這使得泊洛沙姆作為敷料在傷口護理中具有重要的臨床意義。Peng 等[21]發(fā)現(xiàn),含P407 的傷口敷料能明顯提升抗菌效果,加速傷口恢復(fù)和促進皮膚再生。Lin 等[22]基于P407 的自組裝特性,通過將甘草酸和阿拉伯膠蜂蜜包載其中,開發(fā)了一種具有顯著抗菌性能的原位凝膠,該凝膠能顯著加速模型動物的傷口愈合,并能減少感染和炎癥反應(yīng)。
泊洛沙姆的溫敏性質(zhì)使其在特定溫度下會發(fā)生溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變,形成穩(wěn)定的凝膠結(jié)構(gòu)[23]。這一特性為實現(xiàn)藥物在特定部位的控釋提供了可能[17]。在較低溫度下,泊洛沙姆水溶液由于親水部分與水分子結(jié)合而保持液態(tài),此時其具有良好的流動性;隨著溫度的升高,PEO嵌段的比例增加,泊洛沙姆水溶液的黏度和溫度敏感性會隨之增強,此時其疏水部分開始相互聚集,增加了分子間的相互作用,促進了凝膠網(wǎng)絡(luò)的形成,進而實現(xiàn)凝膠化[17]。泊洛沙姆的凝膠化過程如圖2 所示。
泊洛沙姆作為溫敏凝膠是通過溫度響應(yīng)性來實現(xiàn)藥物的釋放和遞送的。其分子結(jié)構(gòu)中的PEO和PPO 嵌段對溫度變化的響應(yīng)不同,這是溫敏凝膠技術(shù)實現(xiàn)藥物控釋的基礎(chǔ)。Tobin 等[24]將帶有化學(xué)滲透劑的納曲酮負載于泊洛沙姆凝膠,開發(fā)了一種增強微針遞送的新方法,結(jié)果顯示,該方法不僅能在微針處理后的皮膚中實現(xiàn)納曲酮的持續(xù)釋放,還能顯著減少納曲酮所用劑量。將凝膠技術(shù)與微針技術(shù)結(jié)合,使泊洛沙姆溫敏凝膠在皮膚表層的微小通道內(nèi)發(fā)揮熱響應(yīng)性,這不僅有助于實現(xiàn)高分子藥物的控釋,還有助于改善藥物的透皮吸收性能[25]。
此外,Lee 等[26]研究了泊洛沙姆與多酚化合物中單寧酸結(jié)合形成的復(fù)合凝膠,該復(fù)合凝膠可通過調(diào)整其中單寧酸的濃度,精確控制凝膠化行為和黏附性,并在腸道中顯示出優(yōu)異的組織黏附性,有望應(yīng)用于多功能生物醫(yī)用黏合劑的生產(chǎn)制備中,但該復(fù)合凝膠的安全性和長期效果仍需進一步研究來驗證。
4 泊洛沙姆在生物制劑技術(shù)中的應(yīng)用
泊洛沙姆在生物制劑技術(shù)中展現(xiàn)出多重功能。一方面,泊洛沙姆可作為疏水生物活性分子載體的表面修飾材料,增強藥物載體的穩(wěn)定性,從而提高生物制劑的靶向效率并有效減少其非特異性分布。這一特性得益于泊洛沙姆的三嵌段結(jié)構(gòu),其中PPO構(gòu)成的核心區(qū)域能夠為生物制劑提供保護屏障,而PEO構(gòu)成的外圍區(qū)域則能防止藥物在生物體內(nèi)降解。另一方面,泊洛沙姆作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑,能降低生物體內(nèi)的清除率,延長生物制劑的循環(huán)時間,從而有助于減少生物制劑的副作用,提高治療的安全性[2,27]。泊洛沙姆在生物制劑中的應(yīng)用主要體現(xiàn)在增強藥物敏感性、保護神經(jīng)、穩(wěn)定蛋白質(zhì)以及作為剪切保護劑等方面,為癌癥治療、神經(jīng)修復(fù)和蛋白質(zhì)藥物的開發(fā)提供了新的思路。
泊洛沙姆在治療癌癥方面,可通過抑制多種耐藥蛋白的活性來增強耐藥性癌細胞對藥物的敏感性,這為新型藥物遞送系統(tǒng)的研發(fā)提供了有力支持[28]。Kanagaraj等[29]的研究表明,泊洛沙姆可通過與神經(jīng)元細胞膜結(jié)合來保持細胞膜的完整性,促進神經(jīng)元的修復(fù),并能通過增強細胞膜的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性以及修復(fù)細胞膜來減少細胞死亡,從而對多種神經(jīng)損傷模型顯示出保護效果。Meyer 等[30]發(fā)現(xiàn),泊洛沙姆能夠促進模型動物受損肌肉功能的恢復(fù),對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有潛在的神經(jīng)保護作用。泊洛沙姆作為剪切保護劑,能減少細胞與氣泡的黏附,改善細胞膜的流動性,從而提高哺乳動物細胞的穩(wěn)定性[1,31―32]。Beigulenko 等[33]研究了P188 包覆的聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米顆粒在膠質(zhì)瘤細胞中的內(nèi)化過程,該納米顆粒能夠有效進入膠質(zhì)瘤細胞,并且具有較低的細胞毒性,這為開發(fā)針對膠質(zhì)瘤的納米藥物遞送系統(tǒng)提供了重要的實驗依據(jù)。Bollenbach 等[27]研究發(fā)現(xiàn),在復(fù)雜的生物制劑環(huán)境下,泊洛沙姆能夠有效穩(wěn)定蛋白質(zhì),防止其發(fā)生聚集和降解,這對于生物制劑的長期穩(wěn)定性至關(guān)重要。P188 還可作為凍干蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑,提升凍干蛋白制劑的質(zhì)量和效果[34]。
泊洛沙姆401(poloxamer 401,P401)聚合體被認為是一種有前途的蛋白質(zhì)載體材料,特別是針對跨腸黏膜的遞送。其獨特的囊泡結(jié)構(gòu)為封裝和保護蛋白質(zhì)提供了一個穩(wěn)定的環(huán)境。同時,P401 聚合體可以降低促炎細胞因子水平,促進藥物的腸道滲透性,還能夠維持藥物的生物活性,從而對炎癥性疾病發(fā)揮治療作用[35]。然而,在實際應(yīng)用中,如何解決其在腸道環(huán)境中的降解問題,仍是需要攻克的難點。
5 泊洛沙姆在基因工程技術(shù)中的應(yīng)用
泊洛沙姆作為一種多功能性的生物材料,可通過提升病毒和非病毒載體的基因傳遞效率,提高基因表達水平[36]。特別是在肌內(nèi)基因遞送方面,泊洛沙姆與電脈沖技術(shù)結(jié)合,可以將構(gòu)建的質(zhì)粒高效轉(zhuǎn)移到骨骼肌細胞,使其適用于基因治療,這為其用于糖尿病的臨床治療提供了依據(jù)[37]。此外,Silva 等[38]通過將P188 與陽離子聚合物偶聯(lián),開發(fā)了一種新型共聚物,該共聚物可增強人骨肉瘤和口腔鱗狀細胞的轉(zhuǎn)染,進而提升外源基因表達。
泊洛沙姆在基因傳遞方面的獨特性質(zhì),不僅體現(xiàn)在其能夠濃縮DNA并與多聚陽離子形成共軛化合物,從而增強裸露DNA的局部表達,還體現(xiàn)在其能夠激活特定信號通路,從而為免疫調(diào)節(jié)提供新的策略[39―40]。此外,Eng 等[41]將泊洛沙姆與環(huán)糊精及葉酸聯(lián)合使用,通過熒光光譜、傅里葉變換紅外光譜和掃描電子顯微鏡等多種物理化學(xué)方法表征的結(jié)果表明,該聯(lián)合使用方案可有效提升非病毒基因載體的穩(wěn)定性和傳遞效率。
泊洛沙姆在基因工程技術(shù)的應(yīng)用中,除了可以作為載體材料提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性以外,還具備基因載體的目標(biāo)特異性、負載能力和生物相容性等多種功能。Song 等[40]通過化學(xué)偶聯(lián)將泊洛沙姆123(poloxamer123,P123)與低分子量的聚乙烯亞胺結(jié)合,并通過雙功能肽修飾進一步形成納米級靶向遞送系統(tǒng),實現(xiàn)了對卵巢癌治療藥物和基因的高效共遞送,不僅提高了化療藥物的療效,還增強了卵巢癌對鉑類藥物的敏感性,為卵巢癌的治療提供了新思路。
隨著基因工程技術(shù)和納米技術(shù)的不斷進步,泊洛沙姆在提高細胞轉(zhuǎn)染效率、改善基因表達和增強藥物穩(wěn)定性等方面的應(yīng)用成為了當(dāng)前研究的熱點,有望成為基因工程中不可或缺的一部分[42]。
6 泊洛沙姆在3D打印技術(shù)中的應(yīng)用
泊洛沙姆在3D打印技術(shù)中的應(yīng)用日益廣泛,其流變性質(zhì)和自組裝能力為精確控制藥物釋放和制造高質(zhì)量生物打印產(chǎn)品提供了創(chuàng)新策略。作為3D打印技術(shù)的核心組成部分,3D打印油墨(亦稱生物墨水)的性能至關(guān)重要,而泊洛沙姆具有從油溶性到水溶性的多種產(chǎn)品形態(tài),這種廣泛的溶解性使其作為生物墨水可以與多種材料實現(xiàn)兼容,從而拓寬了油墨的適用范圍。相較于傳統(tǒng)油墨,泊洛沙姆在打印成果的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性、生物相容性以及3D打印能力方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢,其具有的流變性不僅直接提高了打印過程中的穩(wěn)定性和精確度,還提升了最終產(chǎn)品的質(zhì)量[43]。
Dutta 等[44]研究表明,P407 因具有迅速的凝膠化能力、卓越的黏彈性以及理想的假塑性特征,成為了生物墨水的優(yōu)選材料;其能夠打印出具有精確結(jié)構(gòu)的生物支架,且這些支架具有優(yōu)異的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變能力,為組織工程等應(yīng)用提供了有力支持。Li 等[45]研究發(fā)現(xiàn),通過調(diào)整泊洛沙姆的流變性,可以滿足可注射支架和生物打印的特定需求,從而優(yōu)化3D打印條件。Hassler 等[46]發(fā)現(xiàn),將泊洛沙姆與其他聚合物(如海藻酸鹽)混合后,能夠進一步提高生物墨水的機械性能和印刷質(zhì)量,從而可用于組織工程中仿生支架的制備。另外,泊洛沙姆還被用于開發(fā)具有電活性的導(dǎo)電生物墨水,這些導(dǎo)電生物墨水具有適當(dāng)?shù)碾妼?dǎo)率和印刷適性,適用于心臟、神經(jīng)等多種應(yīng)用場景[17,47]。可見,泊洛沙姆推動了3D打印技術(shù)領(lǐng)域的應(yīng)用,有望成為醫(yī)療領(lǐng)域3D打印技術(shù)中不可或缺的材料之一。
7 總結(jié)與展望
泊洛沙姆作為一種非離子表面活性劑,在藥物制劑技術(shù)中顯示出廣泛潛力。從固體分散體到納米技術(shù)、凝膠技術(shù)、生物制劑技術(shù)、基因工程以及3D打印技術(shù),泊洛沙姆均有所應(yīng)用。作為載體,其提高了難溶性藥物的溶解度和生物利用度;在納米領(lǐng)域,其作為穩(wěn)定劑等豐富了制備手段;在凝膠技術(shù)中,其自組裝和溫敏性有助于藥物控釋;在生物制劑中,其提升了靶向效率,減少了副作用;在基因工程中,其提高了傳遞效率和表達水平;在3D打印中,其為精確控制藥物釋放和制造高質(zhì)量生物產(chǎn)品提供了新策略。由此可見,泊洛沙姆為藥物研發(fā)提供了創(chuàng)新性解決方案。
未來,隨著學(xué)界對泊洛沙姆三嵌段結(jié)構(gòu)理解的逐步深入和制備技術(shù)的不斷發(fā)展,有必要進一步探索其在新型制劑技術(shù)中的應(yīng)用。例如,可以利用泊洛沙姆的溫敏性質(zhì),開發(fā)更多具有智能響應(yīng)性的藥物遞送系統(tǒng),實現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)定位和定時釋放;同時,也可以結(jié)合其他新型材料和技術(shù),如納米纖維、生物傳感器等,構(gòu)建更加復(fù)雜和高效的藥物遞送平臺。對于泊洛沙姆的生物安全性和長期效果,也需要進行更加系統(tǒng)和深入的研究,以確保其在醫(yī)療領(lǐng)域的可靠應(yīng)用。隨著制劑技術(shù)的不斷進步,泊洛沙姆在個性化醫(yī)療和精準(zhǔn)給藥領(lǐng)域的應(yīng)用將更加廣泛。優(yōu)化泊洛沙姆的分子結(jié)構(gòu)、與其他藥物的配比以及組合方式,將有助于提高藥物的靶向性和生物利用度。此外,其在基因治療和納米醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用可能會帶來治療上的新突破。
綜上,泊洛沙姆作為一種多功能的材料,在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用前景廣闊,未來研究將進一步推動其在提高藥物療效、減少副作用以及開發(fā)新型藥物遞送系統(tǒng)方面的發(fā)展。
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(收稿日期:2024-09-26 修回日期:2025-02-10)
(編輯:胡曉霖)
基金項目國家重點研發(fā)計劃課題(No.2023YFC2706102)