人工肝治療肝衰竭患者血紅蛋白水平的變化及其影響因素

摘要： 目的 探討肝衰竭患者接受人工肝治療后血紅蛋白（Hb）變化趨勢和影響因素。方法 選取2018年1月—12月在福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院接受人工肝治療的肝衰竭患者106例，分析患者的臨床資料與Hb、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（MCH）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）和紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)（RDW-CV）等紅細(xì)胞參數(shù)。重復(fù)測量資料組間比較采用單因素重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用配對(duì) t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用單因素及多因素線性回歸分析人工肝治療后Hb降低的影響因素。結(jié)果 106例肝衰竭患者接受606人次人工肝治療，其中402人次治療前后均有Hb檢測結(jié)果，肝衰竭患者接受人工肝治療術(shù)后Hb［（97. 49±20. 51）g/L］較術(shù)前［（109. 38±20. 22）g/L］下降（t=32. 764，Plt;0. 001）。進(jìn)一步對(duì)14例肝衰竭患者縱向觀察，末次人工肝治療術(shù)前 Hb為（108. 50±21. 61）g/L，術(shù)后次日 Hb［（103. 14±19. 15）g/L］較前恢復(fù)，術(shù)后第 3 天 Hb［（102. 57±21. 73）g/L］未進(jìn)一步回升，術(shù)后第7天Hb再次升高［（105. 57±22. 04）g/L］。肝衰竭患者術(shù)后次日Hb水平隨著治療次數(shù)的增加而降低（F=8. 996，Plt;0. 001），而MCV和MCH隨著治療次數(shù)的增加逐漸增高（F值分別為9. 154和13. 460，P值分別為0. 004和lt;0. 001），RDW-CV則先逐漸升高后下降（F=4. 520，P=0. 032），MCHC呈上下波動(dòng)，無明顯趨勢（F=0. 811，P=0. 494）。多因素線性回歸分析顯示，人工肝操作時(shí)長、模式和首次治療是人工肝治療后Hb減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均lt;0. 05）。結(jié)論 人工肝治療可影響肝衰竭患者外周Hb水平，應(yīng)加強(qiáng)肝衰竭人工肝治療期間的患者血液管理。

關(guān)鍵詞： 肝功能衰竭； 肝， 人工； 血紅蛋白類

基金項(xiàng)目： 福州市“十四五”臨床重點(diǎn)?？疲?0220203）； 福建省自然科學(xué)基金（2020J011158， 2021J011293）

Changes in hemoglobin and related influencing factors in patients with liver failure undergoing artificial liversupport therapy

LIN Ying a ， CHEN Li a ， PENG Fei a ， LIN Jianhui b，c ， ZHUO Chuanshang aa. Department of Blood Transfusion， b. Artificial Liver Center， c. Department of Liver Diseases， Mengchao Hepatobiliary Hospital ofFujian Medical University， Fuzhou 350001， China

Corresponding authors： ZHUO Chuanshang， hjjzoe@163.com （ORCID： 0000-0002-7254-3149）； LIN Jianhui， cnfjljh@163.com（ORCID： 0000-0002-6490-8865）

Abstract： Objective To investigate the changing trend of hemoglobin （Hb） and related influencing factors in patients with liverfailure after artificial liver support system （ALSS） therapy. Methods A total of 106 patients with liver failure who werehospitalized and received ALSS therapy in our hospital from January to December 2018 were enrolled and analyzed in terms ofclinical data and red blood cell parameters such as Hb， mean corpuscular volume （MCV）， mean corpuscular hemoglobin （MCH），mean corpuscular hemoglobin concentration （MCHC）， and red blood cell distribution width-coefficient of variation （RDW-CV）. Aone-way repeated-measures analysis of variance was used for comparison of continuous data with repeated measurement betweengroups， and the paired t-test was used for comparison between two groups. The Kruskal-Wallis H test was used for comparison ofcontinuous data with skewed distribution between multiple groups， the Mann-Whitney U test was used for further comparisonbetween two groups. Univariate and multivariate linear regression analyses were used to identify the influencing factors for the reduction in Hb after ALSS therapy. Results The 106 patients with liver failure received 606 sessions of ALSS therapy， and Hbwas measured for 402 sessions before and after treatment. There was a significant reduction in Hb after ALSS therapy in the patientswith liver failure （97.49±20.51 g/L vs 109.38±20.22 g/L， t=32.764， Plt;0.001）. Longitudinal observation was further performed for14 patients with liver failure， and the results showed that the level of Hb was 108.50±21.61 g/L before the last session of ALSStherapy， with certain recovery compared with the level of Hb （103.14±19.15 g/L） on the second day after ALSS， and there was anincrease in Hb on day 3 （102.57±21.73 g/L） and day 7 （105.57±22.04 g/L） after surgery. The level of Hb in patients with liver failureon the second day after ALSS decreased with the increase in the number of ALSS sessions （F=8.996， Plt;0.001）， while MCV andMCH gradually increased with the increase in the number of ALSS sessions （F=9.154 and 13.460， P=0.004 and Plt;0.001）， andRDW-CV first gradually increased and then gradually decreased （F=4.520， P=0.032）； MCHC showed fluctuations with no cleartrend （F=0.811， P=0.494）. The multivariate linear regression analysis showed that the duration of ALSS therapy， the mode ofALSS therapy， and initial treatment were independent risk factors for the reduction in Hb after ALSS therapy. Conclusion ALSStherapy can influence the level of peripheral blood Hb in patients with liver failure， and patient blood management should bestrengthened for patients with liver failure who are receiving ALSS therapy.

Key words： Liver Failure； Liver， Artificial； HemoglobinsResearch funding： Fuzhou “14 th Five-Year Plan” Clinical Key Specialty （20220203）； Natural Science Foundation of FujianProvince （2020J011158， 2021J011293）

肝衰竭進(jìn)展快，病死率高［1］ 。人工肝支持系統(tǒng)（artificial liver assistant system， ALSS）能夠有效清除體內(nèi)毒素、補(bǔ)充必需物質(zhì)、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，并暫時(shí)替代肝臟的部分功能，是肝衰竭治療的有效方法之一，也可為肝移植創(chuàng)造條件［1-4］ 。然而，由于ALSS是一種通過體外的機(jī)械、物理和生物裝置，血漿分離器的生物相容性差等因素會(huì)對(duì)血細(xì)胞造成一定負(fù)面影響，例如可造成血小板計(jì)數(shù)的降低［5］ 。但有關(guān)ALSS治療是否影響肝衰竭患者外周血血紅蛋白（Hb），仍存在爭議［6-8］ 。本文回顧性分析ALSS治療的肝衰竭患者Hb變化趨勢，探討可能的影響因素，期望能夠?yàn)楦嗡ソ呋颊叩呐R床管理提供更為精確的指導(dǎo)，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1. 1 研究對(duì)象 選取2018年1月—12月在本院住院并行人工肝治療的急慢性肝衰竭患者，肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］ 。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）兩次人工肝期間行連續(xù)性腎臟替代治療者；（2）多次人工肝治療均無術(shù)前和術(shù)后兩次血常規(guī)檢查者；（3）合并獲得性免疫缺陷綜合征；（4）合并嚴(yán)重慢性腎病、腎衰竭；（5）治療間期≥4天者。

1. 2 治療方法 在綜合治療基礎(chǔ)上行ALSS，于嚴(yán)格消毒的人工肝室內(nèi)，按常規(guī)穿刺頸內(nèi)靜脈或股靜脈建立體外循環(huán)通道，根據(jù)患者病情采用多功能人工肝血液凈化儀（西格瑪，日本旭化成），選擇不同的人工肝模式：血漿置換（plasma exchange，PE）、血漿透析濾過（plasma diafiltration，PDF）、血漿膽紅素濾過吸附術(shù)（plasma bilirubin adsorption，PBA）、雙重血漿分子吸附（double plasma molecular absorbsystem，DPMAS）、血液透析濾過（hemodialysis filtration，HDF），血流速度 50～130 mL/min，全程吸氧、心電及血氧飽和度等監(jiān)測，根據(jù)病情需要間隔1～4天治療1次。

1. 3 觀察指標(biāo) （1）人口學(xué)資料：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血容量［9］，血容量計(jì)算公式=k1×身高（m）3 +k2×體質(zhì)量（kg）+k3（男性：k1=0. 366 9，k2=0. 032 19，k3=0. 604 1，女性：k1=0. 356 1，k2=0. 033 08，k3=0. 183 3）；（2）臨床資料：肝衰竭類型、分期及病因，首次治療前肝性腦病和腹水，人工肝治療模式及治療次數(shù)；（3）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：首次術(shù)前TBil、Alb、ALT、AST、肌酐（Cr）、血漿氨（Amon）、凝血酶原時(shí)間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），以及術(shù)前、術(shù)后、術(shù)后第1天、術(shù)后第3天、術(shù)后第7天的Hb、平均紅細(xì)胞體積（MCV）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量（MCH）、平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（MCHC）和紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)（RDW-CV）等紅細(xì)胞參數(shù)；（4）終末期肝病模型（MELD）評(píng)分［10］ ，MELD=3. 78×ln（TBil）+11. 2×ln（INR）+9. 57×ln（Cr）+6. 43（膽汁性或酒精性0，其他1）。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22. 0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 x ˉ ±s表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)的組間比較采用單因素重復(fù)測量方差分析，兩兩比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P 25 ～P 75 ）表示，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用單因素線性和多因素線性回歸分析人工肝治療影響肝衰竭患者 Hb減少的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。用 GraphPad Prism 8. 0繪制折線圖和箱式圖。Plt;0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 臨床基本資料 本研究共納入106例肝衰竭患者接受606人次人工肝治療，每例患者接受治療次數(shù)1～17次不等，中位值為5（3～8）次，單次操作中位時(shí)長190（145～271）min。在606人次人工肝治療中，單純PE 311人次、透析濾過治療類 199 人次（PDF 197 人次，HDF 2人次）、血漿吸附治療類 37 人次（PBA 15 人次，DPMAS22人次），組合模式Ⅰ18人次（PE+PDF 13人次，PE+HDF5 人次）、組合模式Ⅱ49 人次（PE+PBA 47 人次，PE+DPMAS 2人次）。6人次因人工肝術(shù)后Hb降低而輸注懸浮紅細(xì)胞。106例肝衰竭患者的人口學(xué)、臨床資料及人工肝治療前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)見表1。

2. 2 人工肝治療后Hb變化趨勢 606次人工肝治療中402人次治療前后均有Hb檢測結(jié)果，402人次人工肝治療 術(shù) 后 Hb 為（97. 49±20. 51）g/L，較 術(shù) 前［（109. 38±20. 22）g/L］降低（11. 89±7. 28）g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=32. 764，Plt;0. 001）。根據(jù)Gross公式計(jì)算，平均1次人工肝治療相當(dāng)于失血（524±327）mL。

402人次中，術(shù)后Hb降低lt;5 g的56人次（13. 93%），Hb降低5～10 g的89人次（22. 14%），術(shù)后Hb降低≥10 g的257人次（63. 93%）。進(jìn)一步分析顯示，不同人工肝治療模式術(shù)后Hb降低值不同，以血漿吸附類（PBA/DPMAS）對(duì)Hb的影響最小，而透析濾過治療類（PDF/HDF）術(shù)后Hb降低最顯著。PE、透析濾過治療（PDF/HDF）、血漿吸附治療（PBA/DPMAS）、組合模式Ⅰ（PE+PDF/HDF）、組合模式Ⅱ（PE+PBA/DPMAS）5 種人工肝模式術(shù)后 Hb 分別降低 10. 00（8. 00～15. 00）g/L、14. 00（9. 00～18. 25）g/L、1. 00（?5. 00～9. 00）g/L、10. 50（3. 75～12. 50）g/L和10. 00（8. 00～13. 00）g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ 2 =49. 648，Plt;0. 001）（圖1）。

對(duì)14例肝衰竭患者人工肝治療后縱向觀察，末次術(shù)前Hb為（108. 50±21. 61）g/L，術(shù)后降低至（98. 36±23. 63）g/L，術(shù)后次日Hb即恢復(fù)至（103. 14±19. 15）g/L，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1. 680，P=0. 117），術(shù)后第 3 天 Hb 為（102. 57±21. 73）g/L，與術(shù)后次日差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0. 337，P=0. 742）；術(shù) 后 第 7 天 Hb 再 次 小 幅 恢 復(fù) 至（105. 57±22. 04）g/L，雖未恢復(fù)至術(shù)前均值水平，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0. 776，P=0. 452）（圖2）。

2. 3 人工肝治療次數(shù)對(duì)肝衰竭患者Hb和紅細(xì)胞平均值的影響 對(duì)8例多次接受人工肝治療的肝衰竭患者的進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示術(shù)后次日Hb水平隨著治療次數(shù)的增加而降低（Plt;0. 001），第10次治療術(shù)后Hb值為首次術(shù)前Hb水平的74. 12%；相反MCV和MCH則隨著人工肝次數(shù)的增加而升高（P 值分別為 0. 004、lt;0. 001）；而RDW-CV從首次術(shù)前逐漸升高到第7次術(shù)后，然后開始逐漸下降（P=0. 032）；MCHC上下波動(dòng)，前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0. 494）（表2，圖3）。

2. 4 人工肝術(shù)后 Hb 降低值與臨床因素的相關(guān)分析Spearman相關(guān)分析顯示，人工肝術(shù)后Hb降低值與肝衰竭患者的年齡（r=0. 116，P=0. 020）和治療操作時(shí)長（r= 0. 112，P=0. 024）呈正相關(guān)，與患者體質(zhì)量（r=?0. 125，P=0. 014）和BMI指數(shù)（r=?0. 145，P=0. 004）呈負(fù)相關(guān)，與患者身高（r=?0. 009，P=0. 853）、血容量（r=?0. 059，P=0. 241）和MELD評(píng)分（r=0. 032，P=0. 523）不相關(guān)。

2. 5 肝衰竭患者人工肝治療術(shù)后Hb減少的影響因素分析 對(duì)所有觀察指標(biāo)進(jìn)行單因素線性回歸分析，結(jié)果顯示體質(zhì)量、BMI、人工肝治療模式、操作時(shí)長、治療次數(shù)、首次治療均是影響 Hb 減少的危險(xiǎn)因素（P 值均lt;0. 05）。多因素線性回歸顯示，操作時(shí)長、模式和首次治療是影響人工肝治療后Hb減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均lt;0. 05）（表3）。

3 討論

本研究觀察到人工肝治療可顯著影響肝衰竭患者外周血Hb水平，多因素線性回歸分析顯示人工肝模式、操作時(shí)長和首次治療是影響Hb減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

雖然ALSS是臨床上常用于治療肝衰竭的有效措施之一，但ALSS本質(zhì)上是一種體外循環(huán)，會(huì)對(duì)患者血細(xì)胞產(chǎn)生一定影響。本研究發(fā)現(xiàn)，肝衰竭患者在接受人工肝治療后，外周血Hb發(fā)生顯著下降，平均一次人工肝治療Hb大約降低（11. 89±7. 28）g/L，與以往張戡等［7］ 和賈金鳳等［8］ 報(bào)道一致。進(jìn)一步多因素線性回歸分析顯示，首次人工肝治療、操作時(shí)長和模式是人工肝治療Hb減少的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。首次治療影響人工肝治療Hb減少可能與術(shù)前深靜脈留置針穿刺出血有關(guān)。人工肝治療操作時(shí)長可能與人工肝治療依賴體外循環(huán)裝置有關(guān)，血漿分離器膜面積大小、膜孔徑大小、跨膜壓力以及體外裝置生物相容性等都可引起微小溶血破壞，或引起紅細(xì)胞損傷［7］ 。有研究 ［11］ 顯示，體外循環(huán) 30 min即可影響紅細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和力學(xué)特征。因此，治療操作時(shí)間越長，患者紅細(xì)胞暴露于體外裝置時(shí)間越長，受到致死性損傷或亞致死性損傷越重，術(shù)后Hb降低越多。人工肝模式對(duì)肝衰竭患者Hb的影響可能與不同治療模式的操作時(shí)間及外源液體輸入量不同有關(guān)，例如血漿吸附類（PBA/DPMAS）未用同種異體血漿和置換液，甚至由于自體血漿經(jīng)過吸附柱的損耗而造成短暫的血液濃縮，因此對(duì)Hb的影響最小；而透析濾過類，如PDF，由于治療操作時(shí)間最長，且需要輸入數(shù)量不等置換液和同型血漿，這些同型血漿來源于不同供血者，可能存在漏檢針對(duì)稀有血型系統(tǒng)的紅細(xì)胞抗體或者其他能破壞患者紅細(xì)胞的異源因素，因而PDF術(shù)后Hb降幅最大。本研究顯示，隨著人工治療次數(shù)的增多，患者 Hb 逐漸降低，而 MCV、MCH 和RDW-CV逐漸增高，這一變化與溶血性貧血變化規(guī)律相似［12］，提示人工肝治療過程或治療后存在紅細(xì)胞溶血破壞，但其具體機(jī)制尚不清楚，尤其不同治療模式對(duì)紅細(xì)胞破壞機(jī)制也有待研究。總之，人工肝治療可影響患者Hb水平，且不同模式影響程度不一，提示在制定治療方案時(shí)應(yīng)考慮患者Hb水平，選擇合適治療模式。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，雖然人工肝術(shù)后次日Hb即有所回升，但術(shù)后第3天Hb仍停留在術(shù)后次日的水平，直至術(shù)后第7天才再次回升，但仍未能恢復(fù)到術(shù)前水平。人工肝術(shù)后Hb變化趨勢與紅細(xì)胞生長周期有關(guān)。雖然失血時(shí)腎臟對(duì)缺氧反應(yīng)即動(dòng)員紅細(xì)胞生成素，于24 h達(dá)峰值并維持在較高水平，但骨髓造血干細(xì)胞經(jīng)5次有絲分裂并發(fā)育至成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞進(jìn)而釋放入循環(huán)池約需7天［13］ 。此外，術(shù)后Hb變化趨勢也可能與體外循環(huán)過程造成的紅細(xì)胞亞損傷引起后續(xù)效應(yīng)有關(guān)［14］ 。由于術(shù)后3天患者Hb未能恢復(fù)到術(shù)前水平，因此根據(jù)現(xiàn)行的治療間期標(biāo)準(zhǔn)，隨著人工肝治療次數(shù)增多患者Hb將逐漸降低，個(gè)別患者甚至出現(xiàn)重度貧血。這可能與多次人工肝治療導(dǎo)致造血原料的丟失有關(guān)，根據(jù)本研究估算人工肝治療一次相當(dāng)于失血（524±327）mL。此外，許多慢性肝病患者本身就存在代謝異常，如血清葉酸濃度降低［15-16］ 。因此，對(duì)于需要多次治療的肝衰竭患者，在優(yōu)化人工肝治療措施基礎(chǔ)上，建議根據(jù)患者代謝組學(xué)特征加強(qiáng)營養(yǎng)或給予鐵劑治療、補(bǔ)充葉酸等促進(jìn)紅細(xì)胞生成，以減輕或改善人工治療引起患者貧血。由于貧血本身可影響慢性肝病進(jìn)程和預(yù)后，因此改善貧血有助于后續(xù)更好地治療從而改善預(yù)后［17-18］。

綜上所述，人工治療可影響肝衰竭患者外周血Hb水平，不同的人工肝治療模式對(duì)患者Hb影響不同，而人工肝治療頻次的增加將顯著影響患者Hb水平。因此需根據(jù)患者病情、Hb水平和代謝組學(xué)變化特點(diǎn)選擇治療模式：對(duì)于肝衰竭前期或早期患者，如果凝血功能和Hb較正常，各種治療模式均可選擇；而對(duì)于中晚期肝衰竭且伴輕中度貧血者，應(yīng)根據(jù)病情和Hb水平，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選擇治療模式，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)患者血液管理（patientblood management，PBM），尤其對(duì)于需要多次治療的患者，更需早期干預(yù)，以提高療效。有關(guān)如何根據(jù)肝衰竭患者Hb和病情優(yōu)化人工肝治療方案、如何制定并實(shí)施PBM及接受人工肝治療肝衰竭患者實(shí)施PBM的收益等問題，尚待后續(xù)研究。

倫理學(xué)聲明： 本研究方案于2021年12月16日經(jīng)由福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：科審2021_145_01。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明： 林英負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集與整理，論文初稿撰寫；陳力、彭菲負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集與整理；林建輝負(fù)責(zé)研究方案設(shè)計(jì)、論文修改；卓傳尚負(fù)責(zé)研究方案設(shè)計(jì)與終審論文。

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收稿日期：2024-06-06；錄用日期：2024-07-04

本文編輯：劉曉紅