膽汁淤積性肝病患兒的維生素D水平及臨床特點

摘要： 目的 分析膽汁淤積性肝病患兒的維生素D水平，為該病患兒補充維生素D治療提供理論依據(jù)。方法 選取2022年1月—2024年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科初次就診的膽汁淤積性肝病患兒116例，按照性別、年齡、補充維生素D劑量、病程、病因分別進行分組比較，并收集患兒的血清25-羥基維生素D（25-OH-D）水平及相關(guān)生化指標，分析維生素D水平與生化指標的相關(guān)性。計數(shù)資料組間比較采用χ 2 檢驗或Fisher精確概率法。相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)。結(jié)果 116例患兒中76例（65. 5%）存在維生素D缺乏或不足。維生素D缺乏或不足在男性中占65. 7%（46/70），在女性中占65. 2%（30/46），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2 =0. 003，P=0. 956）。維生素D缺乏或不足在從未補充過維生素D患兒中占83. 3%（25/30），在每日補充500 IU者中占58. 7%（27/46），在每日補充700 IU者中占64. 3%（18/28），在每日補充gt;700 IU者中占50. 0%（6/12），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2 =6. 460，P=0. 091）。不同病因比較結(jié)果顯示，維生素D缺乏或不足在感染性疾病組占57. 7%（15/26），在遺傳代謝性疾病組占66. 7%（10/15），在藥物性肝損傷組占66. 7%（6/9），在膽道系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常組占100. 0%（8/8），在病因未明組占63. 8%（37/58），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2 =5. 304，P=0. 252）。不同病程比較結(jié)果顯示，維生素D缺乏或不足在lt;1個月組占78. 4%（29/37），在1～3個月組占54. 3%（25/46），在gt;3～6個月組占53. 3%（8/15），在gt;6個月組占77. 8%（14/18），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2 =7. 432，P=0. 059）。不同年齡段比較結(jié)果顯示，兒童組維生素D缺乏或不足占比明顯高于嬰兒組（82. 5% vs 52. 5%，χ 2 =9. 504，P=0. 018）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清 AST、ALT 與 25-OH-D 無顯著相關(guān)性（P 值均gt;0. 05）；血清ALP（r=?0. 286，P=0. 002）、GGT（r=?0. 248，P=0. 007）、TBil （r=?0. 353，Plt;0. 001）、DBil （r=?0. 299，P=0. 001）、總膽汁酸（r=?0. 236，P=0. 011）與25-OH-D均呈負相關(guān)；血清鈣（r=0. 263，P=0. 004）、磷（r=0. 385，Plt;0. 001）與25-OH-D均呈正相關(guān)。結(jié)論 大部分膽汁淤積性肝病患兒存在維生素D缺乏或不足；血清ALP、GGT、TBil、DBil或總膽汁酸水平升高，鈣或磷水平降低，對維生素D缺乏或不足具有提示作用。

關(guān)鍵詞： 膽汁淤積； 維生素D； 兒童

基金項目： 國家自然科學(xué)基金（82205184）； 北京市屬醫(yī)院科研培育計劃（PZ2022027）

Level of vitamin D in children with cholestatic liver disease and its clinical featuresGUO Ziyun， DU Lina， XIE Xiaoxuan， YANG Yan

Department of Traditional Chinese Medicine， Beijing Children’s Hospital， Capital Medical University， National Center for Children’sHealth， Beijing 100045， China

Corresponding author： YANG Yan， yy2303@sina.com （ORCID： 0000-0003-1070-9614）

Abstract： Objective To investigate vitamin D level in children with cholestatic liver disease， and to provide a theoretical basisfor vitamin D supplementation therapy in children with this disease. Methods A total of 116 children with cholestatic liver diseasewho attended Department of Traditional Chinese Medicine， Beijing Children’s Hospital， Capital Medical University， for the firsttime from January 2022 to January 2024 were enrolled and divided into groups for comparison based on sex， age， vitamin Dsupplementation dose， course of the disease， and etiology. The data on the serum level of 25-hydroxyvitamin D （25-OH-D） andrelated biochemical parameters were collected to assess the correlation between vitamin D level and biochemical parameters. Thechi-square test or the Fisher’s exact test was used for comparison of categorical data between groups， and the Spearman rankcorrelation test was used for correlation analysis. Results Among the 116 children， 76 （65.5%） had vitamin D deficiency orinsufficiency. The children with vitamin D deficiency or insufficiency accounted for 65.7% （46/70） among boys and 65.2% （30/46）among girls， with no significant difference between boys and girls （χ 2 =0.003， P=0.956）. The children with vitamin D deficiency orinsufficiency accounted for 83.3% （25/30） among the children who had never received vitamin D supplementation， 58.7% （27/46）among the children with a daily supplementation dose of 500 IU， 64.3% （18/28） among the children with a daily supplementationdose of 700 IU， and 50.0% （6/12） among the children with a daily supplementation dose ofgt;700 IU， and there was no significantdifference between these groups （χ 2 =6.460， P=0.091）. Comparison between the groups with different etiologies showed that thechildren with vitamin D deficiency or insufficiency accounted for 57.7% （15/26） in the infectious disease group， 66.7% （10/15） inthe inherited metabolic disease group， 66.7% （6/9） in the drug-induced liver injury group， 100.0% （8/8） in the group withabnormal structure of the biliary system， and 63.8% （37/58） in the group with unknown etiology， and there was no significantdifference between these groups （χ 2 =5.304， P=0.252）. Comparison between the groups with different courses of the disease showedthat the children with vitamin D deficiency or insufficiency accounted for 78.4% （29/37） in thelt;1 month group， 54.3% （25/46） inthe 1 — 3 months group， 53.3% （8/15） in the 3 — 6 months group， and 77.8% （14/18） in thegt;6 months group， with no significantdifference between these groups （χ 2 =7.432， P=0.059）. Comparison between different age groups showed that compared with theinfant group， the children group had a significantly higher proportion of children with vitamin D deficiency or insufficiency （χ 2 =9.504， P=0.018）. The correlation analysis showed that serum aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase had nosignificant correlation with 25-OH-D （Pgt;0.05）； serum alkaline phosphatase （ALP） （r=?0.286， P=0.002）， gamma-glutamyltranspeptidase （GGT） （r=?0.248， P=0.007）， total bilirubin （TBil） （r=?0.353， Plt;0.001）， direct bilirubin （DBil） （r=?0.299， P=0.001）， and total bile acid （r=?0.236， P=0.011） were negatively correlated with 25-OH-D， while serum calcium （r=0.263， P=0.004） and phosphorus （r=0.385， Plt;0.001） were positively correlated with 25-OH-D. Conclusion Most children with cholestaticliver disease have vitamin D deficiency or insufficiency， and the increase in serum ALP， GGT， TBil， DBil or total bile acid andthe reduction in calcium or phosphorus may suggest vitamin D deficiency or insufficiency.

Key words： Cholestasis； Vitamin D； ChildResearch funding： National Natural Science Foundation of China （82205184）； Beijing Municipal Administration of HospitalIncubating Program （PZ2022027）

膽汁淤積性肝病是各種原因?qū)е碌囊阅懼俜e為主要表現(xiàn)的肝膽疾病的統(tǒng)稱［1］ 。膽汁淤積是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌或排泄障礙，可導(dǎo)致肝細胞損傷，腸道內(nèi)膽汁減少，影響腸道的消化、吸收功能［2］ 。膽汁調(diào)節(jié)腸道對脂肪和脂溶性維生素的吸收，因而膽汁淤積時，常存在脂肪和脂溶性維生素（維生素A、D、E和 K）的吸收缺陷［3］ ，造成嬰幼兒及青少年營養(yǎng)不良。維生素D是生長發(fā)育所需的重要物質(zhì)，25-羥基維生素D（25-OH-D）是其在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物，可反映機體維生素D的水平。近年來，維生素D與膽汁淤積性肝病的關(guān)系成為研究的熱點，本研究對膽汁淤積性肝病患兒的25-OH-D水平進行評估，分析不同性別、年齡、補充維生素D劑量、病程、病因的膽汁淤積性肝病患兒維生素D水平差異，并進行25-OH-D與生化指標的相關(guān)性分析，為膽汁淤積患兒維生素D的補充治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1. 1 研究對象 選擇2022年1月—2024年1月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科初次就診的膽汁淤積性肝病患兒。納入標準：DBilgt;17. 1 μmol/L，且DBil占TBil比例gt;20%［4］。排除標準：合并肝臟以外的其他影響維生素D吸收的疾病，如合并慢性腎病、炎癥性腸病、惡性腫瘤等。

1. 2 臨床資料采集 記錄患兒的年齡、性別、病因、血清生化指標和補充維生素 D 劑量，其中生化指標包括ALP、GGT、25-OH-D、AST、ALT、TBil、DBil、總 膽 汁 酸（TBA）、血清鈣和磷。根據(jù)25-OH-D水平分為維生素D缺乏（lt;20 ng/mL）、維生素D不足（21～29 ng/mL）和維生素D充足（≥30 ng/mL）［5］。

1. 3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 27. 0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料組間比較采用χ 2 檢驗或Fisher精確概率法。相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)，以相關(guān)系數(shù)（r）評價變量間的相關(guān)性。Plt;0. 05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 一般資料 共納入膽汁淤積性肝病患兒116例，其中男70例，維生素D缺乏或不足46例（65. 7%）；女46例，維生素D缺乏或不足30例（65. 2%）。維生素D缺乏或不足在性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2 =0. 003，P=0. 956）。所有患兒中，從未補充過維生素D者30例，維生素D缺乏或不足25例（83. 3%）；每日補充維生素D 500 IU者46例，維生素D缺乏或不足27例（58. 7%）；每日補充700 IU者28例，維生素 D缺乏或不足 18例（64. 3%）；每日補充gt;700 IU者12例，維生素D缺乏或不足6例（50. 0%）。維生素D缺乏或不足在補充不同維生素D劑量上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2 =6. 460，P=0. 091）。

2. 2 不同年齡組患兒維生素D缺乏或不足的比較 將納入的116例患兒按照年齡劃分為嬰兒組（lt;1歲）、幼兒組（1～3歲）、兒童組（≥3～12歲）和青春期組（≥12～18歲）。

不同年齡組患兒的維生素D缺乏或不足所占百分比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2 =10. 209，P=0. 012）；進一步比較發(fā)現(xiàn)，嬰兒組與兒童組維生素D缺乏或不足所占百分比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ 2 =9. 504，P=0. 018）（表1）。

2. 3 不同病程患兒維生素D缺乏或不足的比較 按照病程將116例膽汁淤積性肝病患兒分為lt;1個月組、1～3個月組、gt;3～6個月組以及gt;6個月組。結(jié)果顯示，不同病程患兒的維生素D缺乏或不足所占百分比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0. 05）（表2）。

2. 4 不同病因患兒維生素D缺乏或不足的比較 按照不同病因進行分組，其中感染性疾病組26例，主要為巨細胞病毒感染（88. 5%），少數(shù)為細菌感染；遺傳代謝性疾病組15例，包括Alagille綜合征、希特林蛋白缺乏癥、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、肝豆狀核變性和Dubin-Johnson綜合征；藥物性肝損傷組9例，主要由異煙肼、利福平、布洛芬或阿莫西林等藥物導(dǎo)致；膽道系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常組8例，包括膽道閉鎖、先天性膽總管囊腫、膽總管結(jié)石、先天性門靜脈畸形等；病因未明組58例。不同病因患兒的維生素D缺乏或不足所占百分比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0. 05）（表3）。

2. 5 血清25-OH-D水平與生化指標的相關(guān)性分析 血清ALP（r=?0. 286，P=0. 002）、GGT（r=?0. 248，P=0. 007）、TBil （r=?0. 353，Plt;0. 001）、DBil （r=?0. 299，P=0. 001）、TBA（r=?0. 236，P=0. 011）與25-OH-D均呈負相關(guān)；血清鈣（r=0. 263，P=0. 004）、磷（r=0. 385，Plt;0. 001）與25-OH-D均呈正相關(guān)；25-OH-D與血清AST（r=0. 038，P=0. 684）和ALT（r=?0. 025，P=0. 793）未見顯著相關(guān)性。

3 討論

維生素D包括維生素D 2 和維生素D 3 。在肝臟中，維生素D 3 被部分膽固醇羥化酶轉(zhuǎn)化為25-OH-D，其在血清中相對穩(wěn)定，半衰期長，含量高，被作為檢測維生素D的最佳指標［6］ 。研究 ［7-9］ 表明，維生素D與多種肝病的發(fā)生發(fā)展和治療預(yù)后密切相關(guān)。據(jù)報道［10-12］ ，患有慢性肝病的兒童維生素D缺乏率較高，且膽汁淤積越嚴重，維生素D水平越低。本研究中，僅有30例患兒從未補充過維生素 D，但維生素 D 缺乏或不足占比達 65. 5%（76/116），其原因可能為膽汁淤積時，腸內(nèi)膽鹽減少，造成脂溶性維生素吸收降低［13］ 。補充不同維生素D劑量分析結(jié)果顯示，常規(guī)補充劑量無法滿足膽汁淤積性肝病患兒機體需要。此外，不同病程患兒的維生素D缺乏或不足占比差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0. 05），原因可能為病因復(fù)雜，所納入病例發(fā)展緩慢，無發(fā)展成肝硬化、肝纖維化等重癥者。

既往研究［8，12］ 表明，嬰兒膽汁淤積性肝病維生素D缺乏或不足占比為88. 1%～88. 43%，患有慢性肝病的兒童維生素D缺乏癥患病率為27. 1%～78. 9%［11，14］。而本研究結(jié)果中，嬰兒組維生素D缺乏或不足占比為52. 5%，兒童組占比為82. 5%，高于嬰兒組，可能原因為隨著年齡增加，維生素D制劑補充率降低，且兒童中規(guī)律補充維生素D制劑的比例也較低。據(jù)調(diào)查，我國兒童維生素D缺乏率隨著年齡增加逐漸增高，兒童應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下常規(guī)給予預(yù)防劑量的維生素D補充劑，有助于降低維生素D缺乏的風(fēng)險［15-16］ 。美國兒科學(xué)會已建議新生兒即開始補充維生素D，并持續(xù)至青春期［17］ 。國內(nèi)指南 ［18］建議兒童維生素D的攝入劑量至少為400 U/d，應(yīng)將25-OH-D水平維持在30 ng/mL以上［19］。

本研究表明，維生素D缺乏或不足與膽汁淤積性肝病患兒的病因無關(guān)。膽汁淤積性肝病的病因復(fù)雜，在本研究中以感染因素最多見，主要為巨細胞病毒感染。研究［20］ 表明，25-OH-D水平與巨細胞病毒感染預(yù)后密切相關(guān)，臨床上可通過密切監(jiān)測其水平來評估巨細胞病毒感染及預(yù)后。本研究中遺傳代謝性疾病是膽汁淤積性肝病的主要病因之一，遺傳代謝性疾病常合并脂溶性維生素缺乏，因此補充脂溶性維生素已作為該類疾病的常規(guī)治療手段［21］。肝損傷是異煙肼、利福平等藥物最常見的副作用之一，抗結(jié)核藥物造成肝損傷的具體機制尚不清楚，可能與藥物反應(yīng)性代謝物誘導(dǎo)肝細胞氧化應(yīng)激、線粒體損傷有關(guān)。研究［22-23］ 發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與促進肝臟氧化應(yīng)激有關(guān)，維生素D缺乏會導(dǎo)致線粒體呼吸紊亂，活化的維生素D是維持線粒體呼吸鏈生理活性的重要成分，其通過維持線粒體的功能，支持細胞對氧化還原的控制。膽管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常是維生素D缺乏的高危因素，如膽道閉鎖患兒更容易出現(xiàn)維生素D缺乏，原因包括吸收不足和羥化不足，因此大多數(shù)醫(yī)療中心建議補充維生素D直至達到正常參考值水平，甚至應(yīng)該在規(guī)律監(jiān)測的前提下增加維生素D的補充劑量［24-27］。

本研究顯示，膽汁淤積性肝病患兒血清25-OH-D水平與 ALP、GGT、TBil、DBil、TBA 呈負相關(guān)。ALP、GGT、TBil、DBil、TBA是診斷膽汁淤積性肝病和判斷預(yù)后的主要生化指標。動物實驗［28］發(fā)現(xiàn)，維生素D可減輕梗阻性膽汁淤積性損傷和肝細胞損傷。TBil、DBil、TBA、ALP和GGT水平明顯增高，即存在膽汁淤積時，需要警惕維生素D的缺乏。李婧等［29］ 研究亦認為膽汁淤積性肝病患兒血清TBil、DBil、TBA水平升高對維生素D 3 缺乏有提示作用。研究［30］ 發(fā)現(xiàn)維生素D水平與肝病嚴重程度之間存在負相關(guān)性，且以維生素D為基礎(chǔ)的治療在防止肝病進展和改善治療反應(yīng)方面具有潛力［31］ 。有實驗 ［32］ 表明補充維生素D 3 可減輕硫代乙酰胺引起的大鼠肝毒性及纖維化，主要是通過降低TBil、DBil、ALT、AST和ALP水平，增加25-OH-D 3 來緩解升高的肝功能指標。維生素D參與調(diào)節(jié)鈣磷代謝，能促進鈣、磷在腸道的吸收，維持血清鈣和磷水平正常［19］ 。本研究表明，血清25-OH-D水平與鈣、磷具有相關(guān)性，與目前的認知一致。

綜上，維生素D缺乏常見于膽汁淤積性肝病患兒，且臨床容易被忽視。血清生化指標對膽汁淤積性肝病患兒的維生素D水平起到提示作用。當臨床中發(fā)現(xiàn)患兒ALP、GGT、TBil、DBil、TBA顯著升高或鈣、磷降低時，需要警惕維生素D的缺乏或不足。目前，在預(yù)防、監(jiān)測和治療膽汁淤積性肝病的維生素D缺乏方面，缺乏統(tǒng)一的兒科指南。鑒于膽汁淤積性肝病是維生素D缺乏的重要風(fēng)險因素，臨床醫(yī)生應(yīng)保持警惕，動態(tài)監(jiān)測維生素D水平，以及時補充治療。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2022年10月27日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，批號：［2022］-E-181-Y，患兒家屬均簽署知情同意書。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 郭紫云負責數(shù)據(jù)分析，文章撰寫；謝曉暄負責數(shù)據(jù)收集、整理和分析；杜麗娜和楊燕負責文章的構(gòu)思、設(shè)計及修改。

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收稿日期：2024-04-15；錄用日期：2024-05-29

本文編輯：葛俊