支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒血清CXCL8、CCSP水平變化及其與血清炎癥因子、肺功能的關(guān)系

［摘 要］目的 探討支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒血清CXC趨化因子配體8（CXCL8）、Clara細胞分泌蛋白（CCSP）水平變化及其與血清炎癥因子、肺功能的關(guān)系。方法 選取2021年11月至2023年8月于宜昌市兒童醫(yī)院收治的支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒80例為合并肺炎組，另選取單純支原體哮喘患兒58例為單純哮喘組，及同期體檢的健康志愿者52例為對照組，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清CXCL8、CCSP水平，收集分析患者一般臨床資料，檢測患者肺功能相關(guān)指標(biāo)以及炎癥因子水平；使用Pearson法分析血清CXCL8、CCSP與炎癥因子以及肺功能指標(biāo)相關(guān)性；繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析血清CXCL8、CCSP對支氣管哮喘合并肺炎支原體感染的診斷價值。結(jié)果 與對照組相比，單純哮喘組和合并肺炎組患者血清CXCL8水平升高、CCSP水平降低（F值為545.035、584.178，P＜0.05），且與單純哮喘組相比，合并肺炎組患者血清CXCL8水平升高、CCSP水平降低（t值為27.950、19.075，P＜0.05）；與單純哮喘組相比，合并肺炎組患者的炎癥因子水平升高（t值介于7.945～14.701之間，P＜0.05）；合并肺炎組與單純哮喘組不同年齡段患兒的肺功能指標(biāo)之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t值介于2.915～16.967之間，P＜0.05）；CXCL8與炎癥因子，以及5Hz、20Hz時氣道黏性阻力（R₅、R₂₀）、5Hz時的氣道彈性阻力（X₅）、共振頻率、呼吸頻率（RR）均呈正相關(guān)（r值介于0.403～0.468之間，P＜0.05），與每公斤體重潮氣量（VT/kg）、達峰時間比（TPTEF/TE）、達峰容積比（VPEF/VE）以及第1秒用力呼氣容積（FEV₁）、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV₁/FVC）、最大呼氣流量（PEF）均呈負相關(guān)（r值介于-0.527～-0.402之間，P＜0.05）；CCSP與炎癥因子，肺功能指標(biāo)（R₅、R₂₀、X₅、共振頻率、RR）均呈負相關(guān)（r值介于-0.487～-0.401之間，P＜0.05），與肺功能指標(biāo)（FEV₁、FEV₁/FVC、PEF、VT/kg、TPTEF/TE、VPEF/VE）均呈正相關(guān)（r值介于0.406～0.516之間，P＜0.05）；血清CXCL8、CCSP以及兩者聯(lián)合診斷支氣管氣喘合并肺炎支原體感染的曲線下面積（AUC）分別為0.826、0.818、0.909，聯(lián)合診斷顯著優(yōu)于CXCL8（Z=2.515，P=0.012）、CCSP（Z=2.889，P=0.004）單獨診斷。結(jié)論 在支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒中，血清CXCL8水平升高，CCSP水平降低，且二者與炎癥因子和肺功能指標(biāo)存在相關(guān)性。CXCL8聯(lián)合CCSP對支氣管氣喘合并肺炎支原體感染有良好的預(yù)測價值。

［關(guān)鍵詞］支氣管哮喘；肺炎支原體感染；CXC趨化因子配體8；Clara細胞分泌蛋白；炎癥因子；肺功能；兒童

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2025.01.005

［中圖分類號］R179 ［文獻標(biāo)識碼］A

［文章編號］1673-5293（2025）01-0025-07

Changes in serum CXCL8 and CCSP levels in children with bronchial asthma complicated by mycoplasma

pneumoniae infection and the relationship with serum inflammatory factors and lung function

YIN Aixia，QI Haibin，HU Yiyu，NING Chengxin

（1.Department of Pediatric，Yichang Children’s Hospital，Hubei Yichang 443000，China;

2.Yichang Maternal and Child Health Hospital，Hubei Yichang 443000，China）

［Abstract］ Objective To investigate the changes in serum levels of CXC chemokine ligand 8 （CXCL8） and Clara cell secretory protein （CCSP） in children with bronchial asthma complicated by Mycoplasma pneumoniae infection and their relationship with serum inflammatory factors and lung function. Methods A total of 80 children with bronchial asthma complicated by Mycoplasma pneumoniae infection admitted to Yichang Children’s Hospital from November 2021 to August 2023 were included as the pneumonia group.Additionally，58 children with Mycoplasma pneumoniae-induced asthma were included as the simple asthma group，and 52 healthy volunteers undergoing physical examination during the same period were selected as the control group.Serum CXCL8 and CCSP levels were measured using enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA）.General clinical data were collected，and lung function indices and inflammatory factor levels were evaluated.Pearson correlation analysis was used to assess the relationship between serum CXCL8 and CCSP levels with inflammatory factors and lung function indices.Receiver operating characteristic （ROC） curves were drawn to evaluate the diagnostic value of serum CXCL8 and CCSP for bronchial asthma complicated by Mycoplasma pneumoniae infection. Results Compared with the control group，serum CXCL8 levels were higher and CCSP levels were lower in both the simple asthma group and the pneumonia group （F=545.035 and 584.178，respectively，P＜0.05）.Moreover，compared with the simple asthma group，the pneumonia group had higher CXCL8 levels and lower CCSP levels （t=27.950 and 19.075，respectively，P＜0.05）.Inflammatory factor levels in the pneumonia group were significantly higher than those in the simple asthma group （t ranged from 7.945 to 14.701，P＜0.05）.Significant differences in lung function indices were observed between different age groups in the pneumonia and simple asthma groups （t ranged from 2.915 to 16.967，P＜0.05）.CXCL8 levels were positively correlated with inflammatory factors，airway viscous resistance at 5Hz and 20Hz （R5，R20），airway elastic resistance at 5Hz （X5），resonance frequency，and respiratory rate （RR） （r ranged from 0.403 to 0.468，P＜0.05）.CXCL8 levels were negatively correlated with tidal volume per kilogram body weight （VT/kg），time to peak tidal expiratory flow as a percentage of total expiratory time （TPTEF/TE），volume to peak expiratory flow as a percentage of exhaled volume （VPEF/VE），forced expiratory volume in 1 second （FEV1），F(xiàn)EV1/forced vital capacity （FVC），and peak expiratory flow （PEF） （r ranged from -0.527 to -0.402，P＜0.05）.CCSP levels were negatively correlated with inflammatory factors，R5，R20，X5，resonance frequency，and RR （r ranged from -0.487 to -0.401，P＜0.05） and positively correlated with FEV1，F(xiàn)EV1/FVC，PEF，VT/kg，TPTEF/TE，and VPEF/VE （r ranged from 0.406 to 0.516，P＜0.05）.The area under the curve （AUC） for serum CXCL8，CCSP，and their combined diagnosis of bronchial asthma complicated by Mycoplasma pneumoniae infection was 0.826，0.818，and 0.909，respectively.The combined diagnosis was significantly better than CXCL8 （Z=2.515，P=0.012） or CCSP （Z=2.889，P=0.004） alone. Conclusion In children with bronchial asthma complicated by Mycoplasma pneumoniae infection，serum CXCL8 levels are elevated，and CCSP levels are reduced.Both are correlated with inflammatory factors and lung function indices.The combination of CXCL8 and CCSP has good predictive value for bronchial asthma complicated by Mycoplasma pneumoniae infection.

［Key words］ bronchial asthma;Mycoplasma pneumoniae infection;CXC chemokine ligand 8;Clara cell secreted protein;inflammatory factor;lung function;child

支氣管哮喘是一種異源性疾病，影響全球約3億人^［1］。在過去的幾十年中，哮喘的流行趨勢波動較大，盡管現(xiàn)代醫(yī)療保健取得了進展，全球范圍內(nèi)哮喘造成的損害依然嚴重^［2］。此外，哮喘是兒科患者中最常見的慢性肺病之一^［3］，患兒因反復(fù)發(fā)作和肺功能下降而導(dǎo)致病程延長，生活質(zhì)量受到影響。肺炎支原體是兒童社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體之一。近年來，其病情日益嚴重，甚至可導(dǎo)致呼吸衰竭或危及生命的肺外并發(fā)癥^［4］。此外，肺炎支原體也是哮喘惡化的常見原因，可導(dǎo)致肺功能下降^［5］。因此，尋找準確高效的生物標(biāo)志物以診斷支氣管哮喘合并肺炎支原體感染顯得尤為重要。CXC趨化因子配體8（CXC chemokine ligand 8，CXCL8）又稱白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8），是一種由上皮細胞和巨噬細胞表達的細胞因子，主要用于招募中性粒細胞到炎癥、感染或損傷區(qū)域^［6］。CXCL8在哮喘急性發(fā)作和臨床緩解期間的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，并在呼吸系統(tǒng)疾病中作為已知的肺部炎癥和免疫的調(diào)節(jié)劑^［7］。Clara細胞分泌蛋白（Clara cell secreted protein，CCSP）被認為可以保護氣道免受氧化應(yīng)激，已有研究顯示CCSP與肺功能下降有一定關(guān)聯(lián)^［8］。在阻塞性肺部疾病患者以及普通人群中，CC16濃度降低，且低CC16與兒童期肺功能發(fā)育受損有關(guān)^［9］。然而，在支氣管哮喘合并肺部支原體感染患兒中，血清CXCL8和CCSP的水平變化尚不明確，相關(guān)研究較少，因此，本研究旨在檢測患者血清CXCL8和CCSP的水平變化，并分析其與炎癥因子水平、肺功能的相關(guān)性，以期為臨床提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2021年11月至2023年8月于宜昌市兒童醫(yī)院收治的支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒80例為合并肺炎組，支原體哮喘患兒58例為單純哮喘組。納入標(biāo)準：①符合支氣管哮喘診斷標(biāo)準^［10］；②合并肺炎患兒符合肺炎支原體診斷標(biāo)準^［11］；③年齡1～8歲；④臨床資料完整，排除標(biāo)準：①有過敏史；②呼吸道畸形；③其他呼吸道感染疾??；④合并惡性腫瘤；⑤合并其他系統(tǒng)疾病。另選同期體檢的健康志愿者52例為對照組，所有研究對象家屬均知情同意，該研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批號：2021年倫審【科】第15號）。

1.2儀器與試劑

酶標(biāo)板（貨號：300096H；杭州欣友生物技術(shù)有限公司）；Tecan Sunrise^TM光吸收酶標(biāo)儀（型號：Sunrise RC TS TC；上海帝肯實驗器材有限公司）；無菌磷酸鹽緩沖溶液（貨號：CCR0079-500mL；上海畢合生物化學(xué)技術(shù)有限公司）；肺功能檢測儀（型號：SpiroPower DLco Pro；重慶安酷科技有限公司）；CXCL8、CCSP酶聯(lián)免疫吸附實驗（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測試劑盒（貨號：JL24219、KB19073；上海江萊生物科技有限公司）；C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）測定劑盒（貨號：E023-1-1；深圳市拓普生物科技有限公司）；白介素-13（Interleukin-13，IL-13）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、ELISA檢測試劑盒（貨號：FLD711053、FLD711391、FLD711045；武漢福來德生物科技有限公司）。

1.3方法

1.3.1血清CXCL8、CCSP水平測定

所有患者于入組次日進行空腹肘靜脈采血，共5mL，健康志愿者于體檢當(dāng)天進行采血，采用離心機以5000r/min離心10min，收集上清液，采用ELISA檢測試劑盒檢測血清CXCL8、CCSP水平。

1.3.2一般資料收集

收集患兒年齡、性別、身高、體重等基線資料，取1.3.1收集的上清液，采用ELISA檢測試劑盒檢測炎癥因子（CRP、IL-13、IL-6、TNF-α）水平。

1.3.3肺功能指標(biāo)檢測

檢測患兒肺功能情況，＜3歲患兒采用潮氣呼吸肺功能檢查，記錄每公斤體重潮氣量（tidal volume per kilogram of body weight，VT/kg）、達峰時間比（ratio of time to peak tidal expiratory flow to total expiratory time，TPTEF/TE）、達峰容積比（ratio of volume at peak tidal expiratory flow to expiratory tidal volume，VPEF/VE）以及呼吸頻率（respiratory rate，RR）；3～4歲患兒采用aster Screen脈沖震動肺功能儀，在自然呼吸下，記錄各項指標(biāo)，測定頻率為5～35Hz。測定指標(biāo)有：共振頻率、脈沖頻率為5Hz、20Hz時氣道粘性阻力R₅、R₂₀，5Hz時的氣道彈性阻力X₅；≥5歲患兒肺功能儀測定呼氣時間、吸氣時間、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV₁）、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）、最大呼氣流量（peak expiratory flow，PEF）。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.00進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料經(jīng)正態(tài)分布檢驗后，采用均數(shù)±標(biāo)準差（x-±s）表示，三組間比較采用F檢驗，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）［n（%）］表示，采用χ²檢驗，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析血清CXCL8、CCSP對支氣管肺炎患兒合并肺部支原體感染的診斷價值，采用Pearson法分析患兒血清CXCL8、CCSP與炎癥因子以及肺功能指標(biāo)的相關(guān)性。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者血清CXCL8、CCSP水平比較

與對照組相比，單純哮喘組和合并肺炎組患者血清CXCL8水平顯著升高，CCSP水平顯著降低（F值為545.035、584.178，P＜0.05），且與單純哮喘組相比，合并肺炎組患者血清CXCL8水平顯著升高，CCSP水平顯著降低（t值為27.950、19.075，P＜0.05），如表1所示。

2.2合并肺炎組和單純哮喘組患兒一般資料比較

單純哮喘組和合并肺炎組患者的年齡、性別、身高、體重之間無統(tǒng)計學(xué)差異（χ²值為1.267、0.055，t值為0.639、1.731，P＞0.05），但兩組患者的炎癥因子（CRP、IL-13、IL-6、TNF-α）水平之間具有統(tǒng)計學(xué)差異（t值介于7.945～14.701之間，P＜0.05），如表2所示。

2.3合并肺炎組和單純哮喘組患兒肺功能相關(guān)指標(biāo)比較

合并肺炎組與單純哮喘組不同年齡段患兒的肺功能指標(biāo)之間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（t值介于2.915～16.967之間，P＜0.05），如表3、4、5所示。

2.4血清CXCL8、CCSP與炎癥因子以及肺功能指標(biāo)的相關(guān)性

經(jīng)Pearson法分析結(jié)果顯示，CXCL8與炎癥因子（CRP、IL-13、IL-6、TNF-α），以及肺功能指標(biāo)（R₅、R₂₀、X₅、共振頻率、RR）均呈正相關(guān)（r值介于0.403～0.468之間，P＜0.05），與肺功能指標(biāo)（FEV₁、FEV₁/FVC、PEF、VT/kg、TPTEF/TE、VPEF/VE）均呈負相關(guān)（r值介于-0.527～-0.402之間，P＜0.001）；CCSP與炎癥因子（CRP、IL-13、IL-6、TNF-α），肺功能指標(biāo)（R₅、R₂₀、X₅、共振頻率、RR）均呈負相關(guān)（r值介于-0.487～-0.401之間，P＜0.05），與肺功能指標(biāo)（FEV₁、FEV₁/FVC、PEF、VT/kg、TPTEF/TE、VPEF/VE）均呈正相關(guān)（r值介于0.406～0.516之間，P＜0.05），如表6所示。

2.5血清CXCL8、CCSP對支氣管氣喘合并肺炎支原體感染的診斷價值分析

以支氣管氣喘患者是否合并肺炎支原體感染（是=1，否=0）為因變量，以血清CXCL8、CCSP為自變量，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，血清CXCL8、CCSP以及兩者聯(lián)合診斷支氣管氣喘合并肺炎支原體感染的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.826、0.818、0.909，聯(lián)合診斷顯著優(yōu)于CXCL8（Z=2.515，P=0.012）、CCSP（Z=2.889， P=0.004）單獨診斷，如表7，圖1所示。

3討論

支氣管哮喘是兒童最常見的慢性呼吸道疾病之一，以慢性氣道炎癥和可逆的氣流受限為特征^［12-13］，可造成肺功能不可逆損傷。哮喘的發(fā)病是由于受感染的患者釋放了支原體介導(dǎo)的細胞因子^［14］。并且肺炎支原體感染可能導(dǎo)致哮喘加重、病程延長以及反復(fù)發(fā)作的原因^［15］。因此尋找與支氣管氣喘合并肺炎支原體感染有關(guān)的血清標(biāo)志物對于臨床早預(yù)防、早治療具有重大意義。

3.1支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒血清炎癥因子、肺功能變化分析

本研究結(jié)果顯示，合并肺炎組患者的炎癥因子（CRP、IL-13、IL-6、TNF-α）水平顯著升高，在支原體感染之后會激活機體多種炎癥細胞，通過介導(dǎo)炎癥通路誘導(dǎo)大量炎癥細胞因子產(chǎn)生，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)進一步惡化。CRP水平升高可激活補體系統(tǒng)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，促進粒細胞和巨噬細胞對細菌、真菌等微生物的吞噬作用^［16］。IL-6、IL-13可參加炎癥介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)，TNF-α促進形成逐級放大的連鎖反應(yīng)，誘導(dǎo)組織細胞損害，可以引起細胞凋亡^［17］。表明在肺炎支原體刺激下，哮喘患兒機體會產(chǎn)生大量炎癥因子，加重患兒病情。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純哮喘組相比，合并肺炎組的肺功能指標(biāo)顯著降低，肺功能下降，表明哮喘患兒感染肺炎支原體后，肺功能指標(biāo)降低，肺功能進一步損傷，導(dǎo)致哮喘加重、病情延長。

3.2 CXCL8在支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒水平變化及其與血清炎癥因子、肺功能的關(guān)系分析

CXCL8是CXC的一種趨化因子。缺氧、活性氧和白介素均會刺激CXCL8的分泌^［18］。CXCL8也是腫瘤微環(huán)境的一種重要的促癌炎癥因子，導(dǎo)致腫瘤進展^［19］。CXCL8可促進中性粒細胞向炎癥區(qū)域募集，浸潤的中性粒細胞可通過釋放一些介質(zhì)使炎癥反應(yīng)惡化，從而導(dǎo)致呼吸道組織損傷、粘液分泌過多以及對類固醇不敏感^［20］。這種持續(xù)的狀況最終會導(dǎo)致呼吸道纖維化和呼吸功能下降。因此，CXCL8在嚴重哮喘的氣道炎癥中具有重要的關(guān)鍵病理作用^［21］。本研究結(jié)果顯示，合并肺炎組患者血清CXCL8水平顯著升高，ROC曲線結(jié)果顯示，血清CXCL8診斷支氣管氣喘合并肺炎支原體感染的AUC為0.826，表明支氣管哮喘患兒感染肺炎支原體后，CXCL8受病原微生物刺激，參與炎癥過程，分泌增加。CXCL8與炎癥因子均呈正相關(guān)，與肺功能指標(biāo)均具有顯著相關(guān)性，推測CXCL8在炎癥環(huán)境中，促進中性粒細胞聚集，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)惡化、進一步導(dǎo)致呼吸道組織損傷，肺功能下降。

3.3 CCSP在支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒水平變化及其與血清炎癥因子、肺功能的關(guān)系分析

CCSP由肺上皮細胞中的棒狀細胞和非纖毛上皮細胞分泌，可在呼吸道、血液循環(huán)、痰液、鼻液和尿液中檢測到^［22］。CCSP僅在肺組織中大量存在，對急性呼吸窘迫綜合征具有診斷和預(yù)后潛力^［23］。CCSP可以作為多種肺部疾病的潛在生物標(biāo)志物。在功能上，CCSP已被證明在多種細胞中具有抗炎和抗氧化作用^［24］。本研究結(jié)果顯示，合并肺炎組患者血清CCSP水平顯著降低；ROC曲線結(jié)果顯示，血清CCSP診斷支氣管氣喘合并肺炎支原體感染的AUC為0.818，表明，CCSP具有抗炎作用，推測由于CCSP基因位于第11號染色體p12-q13段，該段存在多個過敏和炎癥調(diào)控基因，從而調(diào)控炎癥反應(yīng)。CCSP與炎癥因子均呈負相關(guān)，與肺功能指標(biāo)均具有顯著相關(guān)性，推測CCSP可能具有抑制促炎細胞因子表達的能力，降低肺組織損傷，促進肺功能恢復(fù)，表明CCSP具與控制肺氣道炎癥和氧化應(yīng)激方面的作用。

綜上所述，在支氣管哮喘合并肺炎支原體感染患兒中，血清CXCL8水平升高，CCSP水平降低，且兩者均與患者炎癥因子以及肺功能具有一定聯(lián)系。但本研究樣本量較少，且CXCL8、CCSP對炎癥因子以及肺功能的作用機制尚不清晰，需進一步深入研究。

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［專業(yè)責(zé)任編輯：江 遜］

［中文編輯：牛 惠；英文編輯：方 柳］