2017—2022年山東地區(qū)不同人群關(guān)節(jié)感染病原譜及耐藥性變遷分析

摘要：目的 了解山東地區(qū)不同人群、不同年份分離自關(guān)節(jié)液標(biāo)本的病原譜構(gòu)成和耐藥性差異，為關(guān)節(jié)部位感染的臨床早期經(jīng)驗(yàn)性治療提供參考依據(jù)。方法 利用WHONET5.6分析軟件，回顧分析山東地區(qū)2017—2022年間SPARSS網(wǎng)成員單位上報(bào)的1243株關(guān)節(jié)液標(biāo)本病原菌構(gòu)成及主要病原菌耐藥性變遷規(guī)律。結(jié)果 關(guān)節(jié)液中的主要分離菌為大腸埃希菌（42.1%）和金黃色葡萄球菌（19.1%）；男女菌株構(gòu)成比為59：41；不同年份菌株構(gòu)成差異加大，2019年分離菌株360株，為歷年最多。兒童組和中青年組關(guān)節(jié)液分離的細(xì)菌以革蘭陰性菌為主，老年組關(guān)節(jié)液分離的細(xì)菌以革蘭陽性菌為主。兒童組、中青年組與老年組的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的菌種分布有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=42.84， Plt;0.0001）。腸桿菌科中產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌占比為49.8%，耐碳青霉烯類大腸埃希菌占比1.0%。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的比率為29.8%。結(jié)論 山東地區(qū)不同人群、不同年份關(guān)節(jié)液病原菌菌種分布不同，且不同病原菌對各種抗菌藥物耐藥性存在較大差異，因此對不同人群進(jìn)行病原菌的分布和耐藥性監(jiān)測，對提高關(guān)節(jié)部位感染的診治水平和指導(dǎo)臨床合理用藥十分重要。

關(guān)鍵詞：關(guān)節(jié)液；病原菌；耐藥率；成人；兒童

中圖分類號：R978.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Composition of the pathogen spectrum and drug susceptibility analysis of joint fluid infections in different populations in Shandong Province， from 2017 to 2022

Lin Xindan1，2，3， Wang Shifu1，2，3， Zhang Chunyan1，2， Wang Mengyuan1，2， Li Zheng1，2，3， and Wang Li4

（1 Department of Microbiology Laboratory， Children's Hospital Affiliated to Shandong University（Jinan Children's Hospital）， Ji'nan 250022;

2 Shandong Province Pediatric Antimicrobial Resistance Surveillance System， Ji'nan 250022; 3 Shandong Provincial Clinical Research Center for Children's Health and Disease， Ji'nan 250022; 4 Department of Emergency， Shandong Provincial Maternal and Child Health Care Hospital， Ji'nan 250014）

Abstract Objective To understand the composition of the pathogen spectrum and drug resistance of joint fluid samples from different populations and different years in Shandong Province and to provide reference for early clinical empirical treatment. Methods The WHONET 5.6 analysis software was used to retrospectively analyze the pathogen composition and drug susceptibility of 1，243 joint fluid samples reported by SPARSS network members in Shandong Province from 2017 to 2022. Results The main isolates in joint fluid were Escherichia coli （42.1%） and Staphylococcus aureus（19.1%）. The composition ratio of male to female strains was 59：41. The composition of strains increased in different years， and 360 strains were isolated in 2019， the largest number in the past year. The bacteria isolated from the joint fluid of the children group and the young and middle-aged group were mainly gram-negative bacteria， and the bacteria isolated from the joint fluid of the elderly group were mainly Gram-positive bacteria. There were significant differences in the distribution of Gram-positive and Gram-negative bacteria in the children group， the young and middle-aged group， and the adult group （χ2=42.84， Plt;0.0001）. The proportion of ESBLs in Enterobacteriaceae was 49.8%， and the carbapenem-resistant E. coli was 1.0%. The rate of methicillin-resistant S. aureus was 29.8%. Conclusion The distribution of pathogenic bacteria in joint fluid varied among different populations and different years in Shandong Province， and there were great differences in the drug resistance of different pathogens to various antibiotics. Therefore， monitoring the distribution and drug resistance of pathogenic bacteria in different populations is very important to improve the diagnosis and treatment level of joint infections and guide clinically rational drug use.

Key words Joint fluid; Pathogenic bacteria; Drug resistance rate; Adults; Children

關(guān)節(jié)腔屬于無菌腔隙，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)感染（bone joint infections， BJIs）[1]的病因多種多樣，大致可分為內(nèi)源性感染和外源性感染，外源性感染多由假體關(guān)節(jié)感染（prosthetic joint infections，PJIs）[2]、針刺或其他原因?qū)е玛P(guān)節(jié)腔暴露于不潔外界環(huán)境引起，內(nèi)源性感染多見于骨髓炎等侵襲關(guān)節(jié)的原發(fā)病。PJIs是關(guān)節(jié)置換術(shù)后的災(zāi)難性并發(fā)癥，造成了一定的發(fā)病率和死亡率[3]，嚴(yán)重威脅著患者的安全，疾病早期及時(shí)有效給予抗菌藥物治療是保證患者醫(yī)療安全的關(guān)鍵，但是在沒有明確病原菌之前，臨床上只能經(jīng)驗(yàn)性地選擇抗微生物藥物。近幾年，隨著人口結(jié)構(gòu)的變化和全球微生物耐藥趨勢的日益嚴(yán)峻，不同病原菌耐藥情況存在差異，精準(zhǔn)的抗微生物藥物的選擇日趨艱難[4]，鑒于目前國內(nèi)外連續(xù)對不同地區(qū)不同年齡階段人群關(guān)節(jié)液（joint fluid，JF）的病原菌分布及耐藥性差異監(jiān)測的研究報(bào)道較少。本文旨在回顧性統(tǒng)計(jì)分析2017年1月1日—2022年12月31日山東省兒童組細(xì)菌amp;真菌耐藥監(jiān)測研究協(xié)作網(wǎng)成員單位上報(bào)的關(guān)節(jié)液病原譜和耐藥譜的全面分析，總結(jié)關(guān)節(jié)部位感染細(xì)菌和真菌耐藥變化趨勢，為臨床不同人群的關(guān)節(jié)感染的診治和抗生素合理應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月1日—2022年12月31日山東省兒童細(xì)菌和真菌耐藥監(jiān)測研究協(xié)作網(wǎng)[5]（Shandong Province Pediatric Antimicrobial Resistance Surveillance System，SPARSS）59家網(wǎng)點(diǎn)單位上報(bào)的關(guān)節(jié)液標(biāo)本（https：//dxx.gylxpsy.com：8071/sparss/bodys.html）分離菌株數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，關(guān)節(jié)液的采集各成員均嚴(yán)格按照《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》和《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》操作規(guī)程進(jìn)行無菌操作采集，采樣后，快速收集到無菌容器中并立即送檢，各成員單位嚴(yán)格按照《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行培養(yǎng)鑒定。已剔除同一患者相同分離株。

1.2 年齡分層判斷標(biāo)準(zhǔn)

兒童組：0～18歲，中青年組：19～60歲，老年組：61歲以上。

1.3 方法及數(shù)據(jù)分析

1.3.1 病原菌的分離及鑒定

依據(jù)《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》（第四版）的要求，各實(shí)驗(yàn)室按照實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)程對臨床送檢的關(guān)節(jié)液進(jìn)行細(xì)菌的分離及鑒定，鑒定采用飛行質(zhì)譜系統(tǒng)、全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)及API系統(tǒng)等。對于分離的凝固酶陰性葡萄球菌，當(dāng)鏡檢可見大量球菌或多次培養(yǎng)均檢出時(shí)進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)。

1.3.2 藥敏試驗(yàn)

各實(shí)驗(yàn)室在完成實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)評和室內(nèi)質(zhì)控的前提下，采用MIC法、紙片擴(kuò)散法（英國Oxcid公司等）、E-test等進(jìn)行藥敏試驗(yàn)（溫州市康泰生物科技有限公司等）。VITEK 2-Compact（法國Bio-Merieux公司）、WALKWAY-96等配套藥敏卡片（美國Beckman Coulter公司）進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。使用金黃色葡萄球菌ATCC25923、金黃色葡萄球菌ATCC29213、大腸埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603、銅綠假單胞菌ATCC27853、肺炎鏈球菌ATCC49619和流感嗜血桿菌ATCC49247作為質(zhì)控菌株。

1.3.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2022年版美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute， CLSI）抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)M100 S32進(jìn)行藥敏結(jié)果判斷（對于檢出的凝固酶陰性的葡萄球菌，鏡檢可見大量球菌或多次培養(yǎng)均檢出時(shí)考慮為致病菌）。

1.3.4 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用WHONET5.6軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行率及菌種構(gòu)成的比較，當(dāng)n＜40或T＜1時(shí)使用Fisher's確切概率法，Plt;0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2017—2022 SPARSS網(wǎng)59家成員單位關(guān)節(jié)液分離菌的構(gòu)成分析

2017—2022年SPARSS成員單位關(guān)節(jié)液共分離病原菌1243株，其中737株分離于男性，506株分離于女性，男女菌株構(gòu)成比為59：41。不同年齡組男性菌株所占比均高于女性（表1）。

分離菌中革蘭陽性細(xì)菌共475株（38.2%），革蘭陰性細(xì)菌734株（59.1%），真菌29（2.3%）株，其他病原體（如解脲脲原體等）5株，占0.4%。檢出真菌均為念珠菌，其中以近平滑念珠菌為主（72.4%）。檢出前5位的細(xì)菌依次為大腸埃希菌（42.1%）、金黃色葡萄球菌（19.1%）、表皮葡萄球菌（5.4%）、肺炎克雷伯菌（5.1%）和銅綠假單胞菌（3.1%）。2017—2022年每年的檢出菌株數(shù)分別為92、140、360、304、200和147株。菌株的年度構(gòu)成比波動(dòng)較大（表2），其中大腸埃希菌的構(gòu)成比在8.2%～54.2%之間波動(dòng)，金黃色葡萄球菌的構(gòu)成比在12.2%～39.5%之間波動(dòng)。

2.2 關(guān)節(jié)液分離菌在不同年齡段的分布情況

2017—2022年分離的1243株病原菌中，兒童組占比為14.2%（177/1243）、中青年組占比為49.2%（611/1243），老年組占比為36.6%（455/1243）。兒童組、中青年組和老年組革蘭陽性與革蘭陰性細(xì)菌占比分別為28.8%、71.2%，33.2%、65.3%，48.6%、45.7%，3組間的構(gòu)成有顯著性差異（χ2=42.84，Plt;0.0001）。兒童組關(guān)節(jié)液病原菌前5位依次是大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和星座鏈球菌，中青年組關(guān)節(jié)液病原菌前5位依次是大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌，老年組關(guān)節(jié)液病原菌前5位依次是大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌和近平滑念珠菌（圖1）。真菌主要分離來源于老年患者中（86.2%，25/29）。此外，老年組大腸埃希菌占比顯著低于兒童組和中青年組（圖1， χ2=55.55，Plt;0.0001）。

2.3 2017—2022年關(guān)節(jié)液分離主要菌種對抗菌藥物的敏感性

2.3.1 腸埃希菌的藥物敏感性

本次研究共檢出大腸埃希菌523株，其中超廣譜β-內(nèi)酰胺酶陽性（extended spectrum beta-lactamases， ESBLs）菌株的總占比為49.8%，老年組、中青年組和兒童組對左氧氟沙星的耐藥率分別為56.1%、52.6%和39.8%；耐碳青霉烯類大腸埃希菌占1.0%（5/523）。對大部分受試抗菌藥物老年組菌株的耐藥率高于兒童組和中青年組。大腸埃希菌對慶大霉素、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢呋辛、左氧氟沙星、氨芐西林、環(huán)丙沙星和復(fù)方磺胺甲惡唑（trimethoprim /sulfamethoxazole，SXT）的耐藥率均在50%以上（表3）。

不同年齡組，產(chǎn)ESBLs菌株構(gòu)成不同，老年組、中青年組和兒童組的產(chǎn)ESBLs菌株的占比分別為56.0%、47.9%和47.5%。產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌對頭孢他啶（χ2=98.40，Plt;0.0001）、頭孢吡肟（χ2=71.69，Plt;0.0001）、阿米卡星（χ2=8.585， P=0.0034）和左氧氟沙星（χ2=48.07，Plt;0.0001）的敏感率低于ESBLs陰性的菌株，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

2.3.2 葡萄球菌屬的藥物敏感性

2017—2022年共分離到葡萄球菌菌株351株，其中金黃色葡萄球菌238株，凝固酶陰性葡萄球菌（coagulase negative Staphylococcus， CoNS）113株。按年齡分布，金黃色葡萄球菌兒童組34株，中青年組107株，老年組97株；CoNS兒童組3株，中青年組47株，老年組63株（表5）。耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌的比率為29.8%，耐甲氧西林的CoNS比率為65.7%。

3 討論

健康人的關(guān)節(jié)腔液是無菌的，關(guān)節(jié)部位感染的入侵途徑包括病原菌經(jīng)血行播散、臨近部位蔓延感染以及直接接觸感染等。若標(biāo)本檢出病原菌或條件致病菌則提示關(guān)節(jié)部位發(fā)生了感染，應(yīng)及時(shí)對病原菌進(jìn)行鑒定，以便臨床醫(yī)生根據(jù)本區(qū)域關(guān)節(jié)部位感染的病原菌分布特征進(jìn)行針對性治療[6]。2017—2022年山東省59家SPARSS成員單位共獲得1243株關(guān)節(jié)液病原菌，在所有檢出菌中，革蘭陰性細(xì)菌占59%，革蘭陽性細(xì)菌占38.2%。檢出率排名前5位的細(xì)菌依次為大腸埃希菌（42.1%）、金黃色葡萄球菌（19.1%）、表皮葡萄球菌（5.4%）、肺炎克雷伯菌（5.1%）和銅綠假單胞菌（3.1%），這一結(jié)果與單琨等[7]的報(bào)道有所不同，可能與標(biāo)本來源的地區(qū)不同有關(guān)。在不同年齡組中菌種的構(gòu)成略有差異，大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌均為最主要的病原菌。然而，相比于兒童組，中青年組和老年組中表皮葡萄球菌占比更高，可能與中青年及老年患者行關(guān)節(jié)修復(fù)或置換手術(shù)更多有關(guān)。由于具有快速附著到醫(yī)療設(shè)備并形成生物膜的能力，表皮葡萄球菌的定位已逐漸由寄居共生菌轉(zhuǎn)向致病菌，成為骨科器械相關(guān)感染的重要機(jī)會性病原體[8]。關(guān)節(jié)液檢出真菌均為念珠菌屬，且都來自于中青年組和老年組，相較于細(xì)菌感染，念珠菌導(dǎo)致的關(guān)節(jié)假體周圍感染更加難以治療[9]。本研究中收集的念珠菌以近平滑念珠菌為主（72.4%），該菌可以在高營養(yǎng)溶液中選擇性生長，同時(shí)可以在假肢裝置上形成生物膜，亦可以定植于手部，這些特點(diǎn)都是其在醫(yī)院環(huán)境中生存和傳播的優(yōu)勢[10]，這可能是其占比較高的原因之一。因此，可以合理懷疑其較高的占比提示念珠菌導(dǎo)致的關(guān)節(jié)部位感染多為醫(yī)院獲得。2017—2022年每年的檢出菌株數(shù)分別為92、140、360、304、200和147株，檢出菌株數(shù)在2019年達(dá)到了最高峰，可能與受新冠病毒感染控制影響，部分患者推遲進(jìn)行關(guān)節(jié)置換和加強(qiáng)了醫(yī)院感染控制有關(guān)。

本研究中共檢出金黃色葡萄球菌238株，在檢出的革蘭陽性菌中居于首位。研究表明，金黃色葡萄球菌假體關(guān)節(jié)感染的危險(xiǎn)因素包括：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、假體設(shè)備、糖尿病和金黃色葡萄球菌鼻腔定植[11]，臨床醫(yī)生在面對有相關(guān)病史的病例時(shí)，應(yīng)考慮患者是否發(fā)生金黃色葡萄球菌感染。對其藥敏結(jié)果進(jìn)行分析，未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌。研究表明，萬古霉素可以通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，影響細(xì)胞膜通透性，抑制細(xì)胞質(zhì)中RNA的合成，從而殺滅細(xì)菌[12]。本次研究檢出CoNS共113株，相較于金黃色葡萄球菌而言，僅依靠培養(yǎng)結(jié)果不能確定其為污染或致病。根據(jù)IDSA診療指南[13]，若僅單個(gè)標(biāo)本檢出可能為污染的病原體（如CoNS、痤瘡丙酸桿菌等），不應(yīng)被視為明確感染的證據(jù)。因此，若檢出CoNS，實(shí)驗(yàn)室人員應(yīng)同時(shí)告知臨床培養(yǎng)及涂片結(jié)果，后者根據(jù)患者臨床癥狀及其他感染指標(biāo)進(jìn)行綜合判斷，如C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等感染相關(guān)標(biāo)志物[14]，或如有條件時(shí)進(jìn)行再次送檢。

本次研究共檢出大腸埃希菌523株，對其耐藥性進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，老年組的產(chǎn)ESBLs菌株的占比，較兒童組和中青年組更高，這可能與老年患者免疫力較低，易遭到病原微生物侵襲有關(guān)[15]。相關(guān)研究表明[16-18]，產(chǎn)ESBLs是腸桿菌科細(xì)菌對第一、二、三代β-內(nèi)酰胺類抗菌素產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制，但其對碳青霉烯類或頭霉素?zé)o水解作用。分析大腸埃希菌藥敏結(jié)果發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)ESBLs的大腸埃希菌對頭孢菌素類藥物耐藥率高于非產(chǎn)ESBLs的菌株，而其對碳青霉烯類藥物的耐藥率較低（1.0%）[19]。

本次研究檢出真菌29株，占2.33%（29/1243），均屬于念珠菌屬，這一結(jié)果與Tande[20]的研究結(jié)果相似。關(guān)節(jié)真菌感染發(fā)病率低，文獻(xiàn)多見于個(gè)案報(bào)道，引起關(guān)節(jié)部位感染的主要有念珠菌屬、新型隱球菌、皮炎芽生菌和曲霉屬等[21]，主要累及單一負(fù)重大關(guān)節(jié)，其中膝關(guān)節(jié)最常見[22]。關(guān)節(jié)真菌感染的診斷主要依靠于傳統(tǒng)培養(yǎng)結(jié)果，但真菌生長緩慢，從而導(dǎo)致培養(yǎng)周期過長[23]，與前期的研究報(bào)道一致[24]。關(guān)節(jié)液接種到血培養(yǎng)瓶中具有更大的靈敏度和診斷的特異度，也更容易鑒定出病原菌[25]，也可以采用二代測序或PCR來提高現(xiàn)有方法的診斷準(zhǔn)確性[26]。

由于本研究為回顧性研究分析，存在一定的局限性。數(shù)據(jù)分析基于各成員單位上報(bào)的標(biāo)本類型為“關(guān)節(jié)液”的數(shù)據(jù)作為標(biāo)本分類依據(jù)，無法再進(jìn)行關(guān)節(jié)的準(zhǔn)確定位，故無法進(jìn)一步確定為具體的關(guān)節(jié)分離部位（如膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)、指/趾關(guān)節(jié)等）；亦無法確定標(biāo)本來源于術(shù)前/術(shù)后感染，還是假體感染，下一步研究團(tuán)隊(duì)將設(shè)計(jì)臨床信息調(diào)查表進(jìn)行深入分析研究。此外，由于實(shí)驗(yàn)室的手段和技術(shù)的局限性，微生物的培養(yǎng)和鑒定時(shí)間較長（3～7 d），使得在明確病原菌之前的抗菌藥物的選擇和治療通常為經(jīng)驗(yàn)性用藥。但不同病原菌對各種抗菌藥物耐藥性存在較大差異，目前因過量或不恰當(dāng)?shù)目咕幬锸褂?，?dǎo)致病原菌耐藥性急劇增長，使得有效抗菌藥物的選擇受限，治療更加棘手[27]。

對山東地區(qū)不同人群關(guān)節(jié)液病原菌菌種分布及不同病原菌對各種抗菌藥物耐藥性進(jìn)行分析，旨在提高臨床醫(yī)生對關(guān)節(jié)液中常見病原菌及其耐藥性的了解，進(jìn)一步避免抗菌藥物的濫用。臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視關(guān)節(jié)液病原菌的耐藥性監(jiān)測及其分布，合理有效使用抗菌藥物，提高關(guān)節(jié)部位感染的精準(zhǔn)診治水平。

致謝：感謝59家SPARSS成員單位為本文提供的數(shù)據(jù)支持。成員單位詳見http：//www.etyy.com/respro.html。

參 考 文 獻(xiàn)

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文章編號：1001-8689（2024）09-1025-07

收稿日期：2024-01-19

作者簡介：林心丹，女，生于1989年，主管技師，主要研究方向兒童細(xì)菌耐藥監(jiān)測，E-mail： 157543806@qq.com

*通信作者，Email： chiparss@163.com