《水痘診療方案(2023年版)》解讀

摘要：2023年末，我國國家衛(wèi)生健康委員會結(jié)合國內(nèi)外診療經(jīng)驗及研究進展出臺了《水痘診療方案（2023年版）》，更新了水痘的病原學和流行病學，增加了水痘的發(fā)病機制和病理改變，對水痘的臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷、治療及管理辦法作了更加詳細的闡述。本文將結(jié)合國內(nèi)外循證醫(yī)學證據(jù)，對比國內(nèi)既往文件，對《水痘診療方案（2023年版）》的內(nèi)容進行進一步解讀及補充，以期為水痘的臨床診治提供參考和幫助。

關(guān)鍵詞：水痘；皮疹；診斷；中醫(yī)學；預防；疫苗接種；指南解讀

中圖分類號：R9 文獻標志碼：A

Interpretation of Diagnosis and Treatment Plan for Chickenpox （2023 Edition）

You Yixian， Jiang Wei， Lju Xiaoju， and Wu Dongbo

（Center of Infectious Diseases， West China Hospital of Sichuan University， Chengdu 610041）

Abstract At the end of 2023， the National Health Commission of the PRC issued the Diagnosis and Treatment Plan for Chickenpox （2023 Edition） based on domestic and foreign experience and research progress， updating the etiology and epidemiology of chickenpox， adding the pathogenesis and pathological changes of chickenpox， and providing detailed clinical manifestations， diagnosis and differential diagnosis， treatment， and management of chickenpox. This article combined evidence-based references and compared previous domestic documents for further perusal and supplement to the Diagnosis and Treatment Plan for Chickenpox （2023 Edition）， to provide reference and assistance for the clinical diagnosis and treatment of chickenpox.

Key words Chickenpox; Skin rash; Diagnosis; Traditional Chinese medicine; Prevention; Vaccination; Guideline interpretation

水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus， VZV）感染引起的呼吸道傳染病，多見于小兒，其以水皰性皮疹為典型臨床表現(xiàn)，具有較強的傳染性。自2011年，我國正式出版《水痘中醫(yī)診療指南》以來，水痘的相關(guān)診療指南及方案相繼于2012年和2016年進行了更新。2023年末，我國國家衛(wèi)生健康委員會（下文簡稱“衛(wèi)健委”）結(jié)合國內(nèi)外診療經(jīng)驗及研究進展出臺了《水痘診療方案（2023年版）》，下文簡稱《方案（2023年版）》[1]，較之前的指導性文件《方案（2023年版）》更加詳細地分類介紹了水痘的病原學、病理學、流行病學及管理辦法，尤其對診治方案作了較為詳細的介紹。本文基于該診療方案，結(jié)合國內(nèi)外循證醫(yī)學證據(jù)，并對比國內(nèi)既往文件，對《方案（2023年版）》的內(nèi)容更新要點進行進一步解讀和補充。

1 明確了水痘的病原學及流行病學

對比之前的中醫(yī)診療指南，本次診療方案以分類的形式，更加詳細地對水痘病原學進行了描述。水痘-帶狀皰疹病毒屬于正皰疹病毒科，α皰疹病毒亞科，水痘皰疹病毒屬，是具有囊膜的雙鏈DNA病毒，其基因組長度為125 kb[2]，僅有一個血清型，但有5個基因型，我國VZV的優(yōu)勢基因型為Clade 2[3]。VZV對理化因素敏感，60 ℃下30 min即可滅活，對紫外線、含氯消毒劑、乙醇、碘酊等敏感。

本次診療方案以傳染病3大特征：傳染源、傳播途徑和易感染群，對水痘的流行病學特征進行了總結(jié)。人類是VZV的唯一自然宿主，水痘及帶狀皰疹患者是本病的主要傳染源，傳染性強，人群普遍易感。3種常見的傳播途徑為呼吸道飛沫傳播、接觸傳播及母嬰垂直傳播。由于較強的傳染性，傳統(tǒng)上認為該病主要傳播途徑為飛沫傳播，但這一傳播途徑的證據(jù)尚不充足，接觸傳播可能是更為普遍的傳播方式[4]。婦女在妊娠8周至20周之間感染VZV，可能垂直傳播導致先天性水痘綜合征，以低出生體重和胎兒畸形為主要特征，妊娠20周前感染水痘的垂直傳播率約為25%[5]。如在分娩前5 d至分娩后2 d感染水痘，新生兒也會受到嚴重感染[6]。水痘全年皆有，每年有1～2個發(fā)病高峰，多于冬春季節(jié)流行[7]，發(fā)病率高，新發(fā)感染為每年每1000人中13至16例，在兒童中尤為流行[4]，但很少引起死亡。

2 闡述了水痘的發(fā)病機制及病理學改變

既往水痘中醫(yī)診療指南并未對水痘發(fā)病機制和病理學進行闡述，本次診療方案更新之后，詳細闡釋了VZV致病的機制。VZV經(jīng)由上呼吸道黏膜侵入體內(nèi)，進入咽淋巴組織繁殖，隨后迅速傳播至循環(huán)T淋巴細胞，釋放入血而引起第一次病毒血癥。隨血流進入肝、脾及其他臟器的病毒在其中繁殖后再次釋放入血并引起第二次病毒血癥。第二次病毒血癥時患者可表現(xiàn)出經(jīng)典的水皰樣皮疹：皮膚真皮層毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹，導致血管內(nèi)充血；加之棘細胞層上皮細胞溶解壞死，間質(zhì)液滲出至皮下并積聚形成水皰。皰液吸收后，水痘結(jié)痂。VZV具有嗜神經(jīng)性，水痘痊愈后，病毒可潛伏于神經(jīng)節(jié)中，并于宿主免疫力下降時再次激活并引起帶狀皰疹。

在免疫缺陷人群中，水痘的病理學表現(xiàn)更為嚴重，除皮膚黏膜改變外，尚可導致彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravenous coagulation， DIC）及其他系統(tǒng)受累。水痘肺炎的病理表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎伴實性結(jié)節(jié)出血區(qū)，組織學特征為肺泡內(nèi)蛋白滲出、透明膜形成和Ⅱ型細胞增生相關(guān)的間質(zhì)性單核細胞炎性浸潤[8]；水痘腦炎的病理表現(xiàn)為白質(zhì)區(qū)脫髓鞘改變。

盡管《方案（2023年版）》對發(fā)病機制及病理學兩部分的著墨不多，但較此前發(fā)布的同類指南及行業(yè)標準而言是新增的部分。深入了解發(fā)病機制及病理學改變，有助于醫(yī)務(wù)人員了解疾病自然史及臨床表現(xiàn)，從而做到對水痘的正確診斷以及早期識別重癥病例。

3 更新了不同類型水痘的臨床表現(xiàn)

既往的方案對水痘的臨床表現(xiàn)描述相對簡單，本次診療方案更新了水痘的分期以及各時期典型的臨床表現(xiàn)，并系統(tǒng)地對重癥水痘和其他類型水痘進行了分類，詳細描述了各類型水痘的臨床特點，有助于臨床醫(yī)生更準確快速地判斷患者的病情，并及時調(diào)整治療方案。

3.1 典型水痘

本次診療方案將典型水痘的自然病程分為潛伏期、前驅(qū)期和出疹期。水痘原發(fā)感染通常發(fā)現(xiàn)于兒童期，病程通常為良性自限性，主要表現(xiàn)為發(fā)熱（通常lt;39 ℃）及發(fā)熱前后出現(xiàn)的皮疹。水痘出疹通常是導致患者就診的直接原因，也是水痘病程中最具特征的表現(xiàn)，水痘的特征性皮疹更是指導醫(yī)師正確診斷的重要依據(jù)。皮疹從出疹起經(jīng)歷的階段先后為：紅色斑疹→丘疹→皰疹→結(jié)痂；診療方案強調(diào)：伴瘙癢的皮疹成批出現(xiàn)、皮疹向心性分布、不同時期皮疹同時存在是水痘皮疹的重要特點，也是與其他出疹性疾病相鑒別的要點[9]。

3.2 重癥水痘

本次診療方案較此前新引入了重癥水痘的臨床特征。重癥水痘常見于免疫缺陷及免疫抑制狀態(tài)的人群，此型通常表現(xiàn)出嚴重的中毒癥狀及更嚴重的皮疹，體溫可＞40 ℃，皮疹多為播散性，常呈出血性皮疹及大皰性皰疹，可伴出血及DIC。

3.3 其他類型水痘

本次診療方案還對突破性水痘、新生兒水痘、先天性水痘3種特殊類型的水痘進行了歸納，這3類水痘的表現(xiàn)通常不典型，但都具有明確的相關(guān)病史或宿主因素。3種特殊類型中尤以先天性水痘危害最大，預后最差，提示臨床工作者應注意新生兒期及妊娠期水痘的預防及管理?！斗桨福?023年版）》對水痘多種臨床類型的介紹更為全面、系統(tǒng)，有利于提高醫(yī)務(wù)人員對該病的系統(tǒng)性理解，提高對非典型水痘病例的警惕性。

3.4 并發(fā)癥

《方案（2023年版）》新增了對水痘的常見病并發(fā)癥進行了簡要介紹，包括最常見的皮膚繼發(fā)感染、水痘肺炎及水痘腦炎。水痘肺炎是最常見的皮膚外并發(fā)癥，免疫功能正?；颊卟l(fā)水痘肺炎的風險可能與吸煙及慢性肺部疾病相關(guān)[8]；免疫功能不全者較免疫功能正常者更易發(fā)展為重癥水痘及繼發(fā)皮膚細菌感染，但二者在水痘肺炎的發(fā)病率上沒有明顯差異[10]。妊娠也可能增加水痘并發(fā)癥發(fā)生的概率（10%～20% vs 2%～6%），孕婦并發(fā)水痘肺炎的比例約為2.5%[5]。除以上常見并發(fā)癥外，少見并發(fā)癥有橫斷性脊髓炎、面神經(jīng)癱瘓、Reye綜合征、心肌炎、肝炎、腎炎及關(guān)節(jié)炎等。

4 實驗室檢查及診斷

常規(guī)實驗室檢查對于診斷水痘的價值有限，外周血白細胞水平不具有診斷特異性，《方案（2023年版）》中僅述疾病早期白細胞總數(shù)正常或稍增高，而第九版《兒科學（人民衛(wèi)生出版社）》中則述白細胞總數(shù)可減低[11]，這些有待進一步商榷。

本次診療方案更新對水痘病原學檢查進行了總結(jié)，增加了通過血清核酸檢測輔助診斷水痘。近年來水痘的實驗室檢查更新較少，通過結(jié)合最新的文獻報道，基于診療方案對水痘的免疫學檢測作出補充?，F(xiàn)有免疫學檢測包括熒光抗體-膜抗原（fluorescent antibody to membrane antigen，F(xiàn)AMA）試驗、補體固定（complement fixation，CF）試驗、免疫黏附血凝試驗（immune adherence hemagglutination，IAHA）、乳膠凝集（latex agglutination，LA）試驗、放射免疫試驗（radioimmunoassay，RIA）、中和試驗、化學發(fā)光免疫試驗（chemiluminescence immunoassay，CLIA）、酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）、免疫熒光試驗（immunofluorescence，IFA）、時間分辨熒光免疫試驗（time resolved fluorescence immunoassay，TRFIA）和側(cè)流免疫層析試驗（lateral flow immunoassay，LFIA）[12]。其中FAMA和ELISA的應用最為廣泛。然而由于宿主產(chǎn)生特異性IgM抗體需要一定時間，且敏感度僅有約50%～60%，可能無法滿足快速診斷的需求[2]，檢測病毒核酸及抗原是更為快捷的早期診斷方法，且病毒核酸PCR敏感度高于免疫學檢測方法[3]。

皰疹刮片后直接鏡檢也是簡便的檢查方法，瑞氏染色可見多核巨細胞，蘇木素-伊紅染色下可見細胞核內(nèi)包涵體；也可直接熒光抗體染色法查病毒抗原。病毒分離培養(yǎng)仍被提及，但操作繁瑣、耗時，臨床上應用受限，不具備臨床相關(guān)的敏感性，僅對臨床表現(xiàn)不典型者及特殊類型水痘的確診有較大價值[2]。

診療方案指出：通過典型臨床表現(xiàn)即可臨床診斷典型水痘，結(jié)合流行病學史可對非典型患者作出臨床診斷，但在臨床診斷的基礎(chǔ)上，水痘的確診需要具有上述特殊實驗室檢查手段的至少一項陽性結(jié)果。

5 強調(diào)了水痘與其他出疹性疾病的鑒別診斷

本次診療方案主要從發(fā)熱與皮疹的時間關(guān)系、皮疹分布特點、實驗室檢查結(jié)果、流行病學資料等入手，對水痘和與之有類似表現(xiàn)的其他疾病進行了更詳盡的鑒別診斷，筆者將此部分內(nèi)容整理并參考其他文獻資料，總結(jié)至表1中。近幾年間，在SARS-COVID-19席卷全球的同時，猴痘也偶有成規(guī)模的暴發(fā)；在此背景下，《方案（2023年版）》除對其他幾種常見出疹性疾病作出鑒別診斷，也將猴痘新增為鑒別診斷中的一種。雖然國內(nèi)猴痘多見于成人，兒童病例報道較少，但猴痘作為水痘的新增鑒別診斷是較此前相關(guān)文獻的一大進步性更新，有助于提高臨床醫(yī)師對該病的警惕性，促進傳染病的聯(lián)防聯(lián)控。

6 更新并總結(jié)水痘的中西醫(yī)治療方案

近年來，水痘的藥物治療進展較有限，主要還是以一般對癥治療和抗病毒治療為主，較之前的指南，2023年版診療方案以更簡潔明確的方式對水痘的治療方案進行了總結(jié)，更有利于指導臨床治療。

6.1 一般治療

水痘一般治療的兩大核心為保持皮膚清潔及嚴密隔離。皮膚清潔可防止皰疹破潰后繼發(fā)細菌感染，在予以止癢對癥治療的同時也要加強對患者的行為管理，避免搔抓及污染。此外，還應囑患者勤換內(nèi)衣，注意對患者環(huán)境以及衣物的清潔消毒。

皮膚清潔的介紹較為詳細，可使用1%～2%龍膽紫或爐甘石洗劑擦洗皮疹瘙癢處[9]，破潰處皮疹可予以碘伏軟膏擦拭，對繼發(fā)皮膚感染的病原菌主要為化膿性鏈球菌及葡萄球菌，經(jīng)驗性抗感染應覆蓋此類革蘭陽性菌，此部分患者可予以抗菌素軟膏外涂，進展至敗血癥者，應予以合適抗菌藥物全身治療。

發(fā)熱的對癥處理推薦使用對乙酰氨基酚或布洛芬，而阿司匹林在兒童中易引發(fā)瑞氏反應，不推薦使用[22]。

此外，在治療過程中還應避免使用激素以致病毒擴散加重病情，既往服用糖皮質(zhì)激素的患兒應在短期減量至維持劑量，待水痘痊愈后恢復至原劑量。

6.2 抗病毒治療

《方案（2023年版）》中推薦的治療用藥以阿昔洛韋及伐昔洛韋為核心，此兩種藥物的用藥劑量、療程，《方案（2023年版）》已經(jīng)作出了詳盡介紹，以下不再贅述。

阿昔洛韋是治療水痘的首選抗病毒藥物，為20-脫氧鳥苷的結(jié)構(gòu)類似物，是一種有效的、選擇性的VZV、HSV（herpes simplex virus， HSV）和EBV（epstein-barr virus， EB）抑制劑，對人類巨細胞病毒也有一定的抑制作用。伐昔洛韋是阿昔洛韋的前體藥物，它通過人體腸道肽轉(zhuǎn)運體hPEPT1，迅速代謝生成阿昔洛韋和L-纈氨酸，生物利用度為54%，給藥間隔長，依從性更好，但傾向用于免疫功能正常成年患者的帶狀皰疹治療[2]。阿昔洛韋的口服生物利用度有限（15%～30%），需要相對大劑量和頻繁給藥才能維持足夠高的血漿水平以實現(xiàn)病毒抑制[22]?？诜⑽袈屙f生物利用度差，對于無并發(fā)癥的典型水痘2023年版診療方案并未對用藥途徑進行規(guī)定，但推薦嚴重病例及高危人群采用靜脈方案完成治療，但需注意靜脈注射阿昔洛韋帶來的腎毒性。

在免疫功能正常的患者中，可采用口服抗病毒方案，最好于皮疹出現(xiàn)24 h內(nèi)服用阿昔洛韋、伐昔洛韋或泛昔洛韋（famciclovir），以縮短發(fā)燒及皮疹的持續(xù)時間[4]。

此外，除對一般人群及免疫缺陷人群治療的推薦外，還應關(guān)注特殊人群（孕產(chǎn)婦及新生兒）水痘的治療，因水痘將導致新生兒先天性水痘綜合征并提高新生兒成為重癥病例的風險。孕婦本身也是水痘并發(fā)癥的高危人群。國外通過使用阿昔洛韋靜脈注射治療妊娠期水痘，阿昔洛韋屬于B類藥物，妊娠期間用藥的安全性尚待研究。產(chǎn)婦在分娩前5 d至分娩后2 d之間發(fā)生水痘將提高新生兒發(fā)生嚴重水痘的風險，推薦這類新生兒接受VZV特異性免疫球蛋白的預防?；加邢忍煨运痪C合征的新生兒應每8小時靜脈注射高劑量阿昔洛韋，因為該年齡組藥物清除率較高[4]。

6.3 中醫(yī)治療

《方案（2023年版）》同時也結(jié)合中醫(yī)理論，簡單介紹了水痘的核心病機，并從辨證論治的思想出發(fā)，將水痘概括為輕型及重型。輕型水痘推薦以銀翹散合六一散治療，重型推薦以清熱敗毒飲及中成藥熱毒寧注射液治療。

2016年發(fā)布的《中醫(yī)兒科臨床診療指南·水痘》[13]以中醫(yī)學為主視角更詳細地解析了水痘的辨證論治。將水痘常證歸為邪熾氣營證與邪傷肺衛(wèi)證兩證，其變證歸為邪陷心肝證及邪毒閉肺證。治療上以清熱解毒利濕為基本原則。邪熾氣營證以清瘟敗毒飲加減，邪傷肺衛(wèi)證以銀翹散合六一散治療。如皰疹破潰繼發(fā)細菌感染（即“毒染痘疹”），則以仙方活命飲加減。變證治療中，邪陷心肝證以羚角鉤藤湯合清瘟敗毒飲加減；邪毒閉肺證以麻黃杏仁甘草石膏湯合黃連解毒湯加減。作為中醫(yī)專業(yè)指南，該指南中更全面地推薦了數(shù)種口服及注射中成藥作為水痘治療選擇[13]。

7 強調(diào)以隔離和預防接種為基礎(chǔ)的預防

水痘是一種傳染性極強的疾病，從傳染病防控的角度，防治水痘除了加強對患者也即傳染源的管理外，還應強調(diào)對易感人群的保護。

水痘患者應當予以足夠時間的隔離，《方案（2023年版）》的要求為全部痂皮干燥結(jié)痂為止，因水痘的傳染期一般為出疹前1～2 d直到皰疹完全結(jié)痂為止，潛伏期為10～21 d。因此水痘患兒一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應盡早隔離，直到皰疹結(jié)痂；有水痘患者接觸史的患兒根據(jù)潛伏期的最大長度，應當隔離觀察3周。隔離的同時還應注意隔離房間通風，并做好房間內(nèi)用物及患者衣物的消毒。接觸水痘患者時醫(yī)務(wù)人員也應當做好手衛(wèi)生，嚴防職業(yè)暴露及院內(nèi)感染。

《方案（2023年版）》同時也建議有暴露風險的易患人群注射VZV疫苗進行主動免疫。世界范圍內(nèi)使用的水痘疫苗主要為水痘減毒活疫苗（如Varivax?和Varilrix?）與麻疹-腮腺炎-風疹-水痘聯(lián)合減毒活疫苗[7， 23]。減毒活疫苗安全性較好，適用于gt;1歲的兒童及免疫力健全的成人[22]。接種減毒活疫苗后時有發(fā)生突破性水痘的報道，但多認為與僅接受一劑疫苗有關(guān)[24]，且突破性水痘臨床癥狀一般較輕，不易傳染；減毒活疫苗也能降低嚴重水痘及水痘并發(fā)癥的發(fā)生率，對于重癥水痘高危人群的保護極為重要。但Leung等[25]的Meta分析指出，突破性水痘更常見于免疫功能不全者，因此不推薦該人群接種減毒活疫苗。目前VZV疫苗的接種尚未形成規(guī)模，因此水痘感染普遍存在，帶來了沉重的疾病負擔，已經(jīng)成為了世界范圍內(nèi)的問題；推廣VZV疫苗的接種有助于形成一定規(guī)模的群體免疫，限制水痘傳播，減小防控壓力。常規(guī)接種水痘疫苗將顯著降低水痘的流行程度及危害：美國于1995年實施了一劑疫苗接種計劃，2007年實施了兩劑計劃，疫苗覆蓋率接近90%，兒童水痘發(fā)病率、住院率和死亡率下降超過95%[22]。

診療方案推薦已經(jīng)暴露的重癥高危人群可接種VZV疫苗或VZV免疫球蛋白進行被動免疫，或在暴露10 d內(nèi)接受1周的口服阿昔洛韋治療。水痘暴露后3～5 d可進行應急接種，能有效預防水痘的發(fā)生[26]，而我國水痘疫苗接種專家共識推薦最好在暴露后72 h內(nèi)盡快完成應急接種，第二劑按照免疫程序補種（最短間隔時間3個月），已接種第一劑者則應于暴露后72 h

內(nèi)完成第二劑接種[3]。

綜上所述，2023年在衛(wèi)健委的牽頭下更新發(fā)布的《水痘診療方案（2023年版）》，從水痘的病原學、流行病學、發(fā)病機制、病理改變、臨床表現(xiàn)、診斷、治療和預防等各個方面均進行了系統(tǒng)的更新。為優(yōu)化臨床醫(yī)生對水痘的認知，提高對水痘的診療水平，規(guī)范對水痘的治療方案，加強對水痘的全程管理提供了科學的指導。

參 考 文 獻

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