《窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)制訂的通用技術(shù)要求》編制說(shuō)明

劉朋，博士，高級(jí)工程師，審評(píng)員，國(guó)家藥品檢查員。曾在梯瓦制藥（荷蘭廠）和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所從事復(fù)雜注射劑研發(fā)工作。在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表多篇論文。承擔(dān)上海市科委、上海市市場(chǎng)監(jiān)督管理局等多項(xiàng)課題研究。主要從事藥品審評(píng)、藥品檢查及監(jiān)管科學(xué)研究。

2020年5月20日，上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)在全國(guó)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)信息平臺(tái)發(fā)布《窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)制訂的通用技術(shù)要求》（T/SHPPA007-2020）。此標(biāo)準(zhǔn)自2019年6月起由上海藥品審評(píng)核查中心牽頭，聯(lián)合上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)、賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海市第六人民醫(yī)院共同起草編制，于2020年3月邀請(qǐng)陳凱先院士及來(lái)自國(guó)家藥典委、上海藥檢院、浙江藥檢院的3位專家進(jìn)行兩輪審核修訂，于2020年7月1日實(shí)施。本標(biāo)準(zhǔn)基于窄治療指數(shù)藥物的特性及臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，以質(zhì)量管理為核心，提出窄治療指數(shù)藥物全生命周期質(zhì)量管理中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)，并對(duì)其質(zhì)量評(píng)價(jià)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立等方面進(jìn)行了規(guī)定，以期確保這類特殊藥物的質(zhì)量，保證患者的用藥安全。

1編制背景

藥物治療指數(shù)是衡量藥物安全性的指標(biāo)。窄治療指數(shù)藥物一般是指劑量或血藥濃度的微小變化即可能導(dǎo)致治療失敗和（或）嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)而危及生命，或者導(dǎo)致永久或嚴(yán)重的殘疾或功能喪失的藥物。常見(jiàn)的藥物有華法林鈉、卡馬西平及地高辛等。由于窄治療指數(shù)藥物有效劑量與中毒劑量（或有效濃度與中毒濃度）接近，該類藥物質(zhì)量不合格、產(chǎn)品召回、臨床使用中發(fā)生的不良反應(yīng)、不同品牌藥品替換等引起的用藥風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于一般藥物。全球各藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均特別關(guān)注該類藥物，我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局）于2014年發(fā)布的《藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定指導(dǎo)原則》中將窄治療指數(shù)藥物定為“高風(fēng)險(xiǎn)”產(chǎn)品。

截至2024年初，國(guó)內(nèi)外藥監(jiān)部門尚未建立針對(duì)窄治療指數(shù)藥物藥學(xué)方面的技術(shù)要求或指南。上海藥品審評(píng)核查中心在全球藥監(jiān)部門現(xiàn)有監(jiān)管研究成果和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，借鑒知名跨國(guó)制藥企業(yè)先進(jìn)的藥物研發(fā)及管理經(jīng)驗(yàn)，率先起草制定了《窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)及標(biāo)準(zhǔn)制訂的通用技術(shù)要求》，以期加強(qiáng)對(duì)窄治療指數(shù)藥物的管理，為該類藥物質(zhì)量評(píng)價(jià)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定提供參考依據(jù)，保證人民用藥安全。標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布后首先在執(zhí)行單位賽諾菲（杭州）制藥有限公司、上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司等8家單位試行，逐步形成可復(fù)制、可推廣的經(jīng)驗(yàn)和要求。

2主要技術(shù)內(nèi)容

本標(biāo)準(zhǔn)以窄治療指數(shù)藥物全生命周期質(zhì)量管理為核心，從質(zhì)量評(píng)價(jià)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立等方面進(jìn)行了規(guī)定。主要技術(shù)內(nèi)容包括以下3個(gè)方面。2.1窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量管理

本標(biāo)準(zhǔn)要求應(yīng)對(duì)窄治療指數(shù)藥物的全生命周期進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量管理，確保藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在全生命周期各個(gè)環(huán)節(jié)都能夠得到有效的維護(hù)和傳遞。同時(shí)，對(duì)質(zhì)量保證體系、質(zhì)量評(píng)價(jià)體系、風(fēng)險(xiǎn)防控體系進(jìn)行要求，以及提出對(duì)產(chǎn)品不同階段（研發(fā)、生產(chǎn)、流通、臨床使用等）應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)。

2.2窄治療指數(shù)藥物的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本標(biāo)準(zhǔn)對(duì)窄治療指數(shù)藥物的人體生物等效性試驗(yàn)和穩(wěn)定性研究?jī)煞矫娴馁|(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行了規(guī)定。

2.3窄治療指數(shù)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立

應(yīng)結(jié)合藥品特性、體內(nèi)外研究和臨床使用監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等，建立科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；充分考慮產(chǎn)品質(zhì)量與個(gè)體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)、臨床療效的關(guān)系。重點(diǎn)對(duì)窄治療指數(shù)藥物的含量、含量均勻度及溶出度／釋放度的分析方法及限度制定進(jìn)行了要求。

3標(biāo)準(zhǔn)亮點(diǎn)

3.1填補(bǔ)窄治療指數(shù)藥學(xué)技術(shù)要求的空白

窄治療指數(shù)藥物屬于臨床使用風(fēng)險(xiǎn)高的一類藥物，目前全球藥監(jiān)部門尚未建立針對(duì)這類藥物藥學(xué)相關(guān)的技術(shù)要求或指南。本標(biāo)準(zhǔn)提出，應(yīng)加強(qiáng)窄治療指數(shù)藥物全生命周期的質(zhì)量管理，通過(guò)有效的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，圍繞引起體內(nèi)血藥濃度波動(dòng)的藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，制定科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本標(biāo)準(zhǔn)填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)外窄治療指數(shù)藥物藥學(xué)方面技術(shù)要求的空白。

3.2成為國(guó)際化通行標(biāo)準(zhǔn)

本標(biāo)準(zhǔn)的制定借鑒了大量的國(guó)際技術(shù)要求，包括ICH指導(dǎo)原則、美國(guó)FDA監(jiān)管科學(xué)研究成果、美國(guó)／歐盟／日本/加拿大等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)及我國(guó)相關(guān)的指導(dǎo)原則、各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)等，參考了全球跨國(guó)公司先進(jìn)的質(zhì)量管理理念，并結(jié)合了窄治療指數(shù)藥物研發(fā)、生產(chǎn)、流通、臨床使用中的研究數(shù)據(jù)和臨床監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，在全生命周期管理體系建立、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法及限度制定等方面具有先進(jìn)性。2022年，本標(biāo)準(zhǔn)英文版General Technical Guideline for the Quality Evaluation and Standard Development of Narrow Therapeutic Index Drugs發(fā)布，進(jìn)一步打破了交流限制，促進(jìn)了團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際化的進(jìn)程。

3.3覆蓋藥品全生命周期

本標(biāo)準(zhǔn)提出窄治療指數(shù)藥物在研發(fā)、生產(chǎn)、流通、臨床使用、上市后研究及監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題，同時(shí)對(duì)相關(guān)機(jī)構(gòu)提出要求，實(shí)現(xiàn)了全方位、各環(huán)節(jié)窄治療指數(shù)藥物用藥安全的保證。

4實(shí)施意義

本標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施意義：一是推動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。本標(biāo)準(zhǔn)可向我國(guó)窄治療指數(shù)藥物相關(guān)指導(dǎo)原則、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂等方面進(jìn)行轉(zhuǎn)化，促進(jìn)國(guó)家監(jiān)管部門對(duì)窄治療指數(shù)藥物的監(jiān)督與管理。同時(shí)，本標(biāo)準(zhǔn)提高了藥品全生命周期管理、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的技術(shù)要求和操作規(guī)范，對(duì)窄治療指數(shù)藥物的高質(zhì)量發(fā)展起到了重要的助推作用。二是提升產(chǎn)品質(zhì)量。本標(biāo)準(zhǔn)促進(jìn)了企業(yè)對(duì)已上市窄治療指數(shù)藥物的再評(píng)價(jià)、再研究的順利開展，主動(dòng)優(yōu)化藥品質(zhì)量、提升藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，確保藥品的質(zhì)量可控性、安全性和有效性。上海多家執(zhí)行單位順利通過(guò)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)。執(zhí)行單位的產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)品合格率及市場(chǎng)占有率提升，嚴(yán)重及新的不良反應(yīng)下降。三是確?；颊哂盟幇踩?。本標(biāo)準(zhǔn)在提高藥品質(zhì)量的同時(shí)，對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提出完善臨床使用管理制度、藥物警戒報(bào)告制度、加強(qiáng)臨床使用監(jiān)測(cè)、積極為患者提供藥學(xué)服務(wù)等，切實(shí)確保了患者合理用藥及用藥安全。