化學(xué)藥品藥學(xué)研究質(zhì)量管理指南

（2020-02-27發(fā)布2020-03-18實施）

前言

本指南按照GB/T1.1-2009給出的規(guī)則起草。

本指南適用于以藥品注冊為目的所進行的化藥藥品（包括原料藥、制劑）合成、制劑、分析等藥學(xué)研究活動。

本指南由上海藥品審評核查中心提出。

本指南由上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會歸口。

本指南起草單位：上海藥品審評核查中心、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、藥物制劑國家工程研究中心、中國科學(xué)院上海藥物研究所、上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)、輔必成（上海）醫(yī)藥科技有限公司、上海惠永藥物研究有限公司、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會。

本指南主要起草人：陳桂良、王方敏、翁志潔、奚泉、蔡正艷、吳泰志、何軍、羅華菲、索瑾、象麗麗、甘莉、顧永明、吳浩、張景辰、陳超、陳莉莉、王佳靜、周一萌、夷征宇、吳耀衛(wèi)、朱蓓芬。

本指南首批執(zhí)行單位：上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司、上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院、輔必成（上海）醫(yī)藥科技有限公司、上海惠永藥物研究有限公司、中國科學(xué)院上海藥物研究所（藥物質(zhì)量控制中心陳東英課題組）、上海亞虹醫(yī)藥科技有限公司。

本指南為首次發(fā)布。

1范圍

本指南適用于以藥品注冊為目的所進行的化藥藥品（包括原料藥、制劑）合成、制劑、分析等藥學(xué)研究活動。早期探索性研究可以參照本指南。

2規(guī)范性引用文件

下列文件對于本文件的應(yīng)用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，僅所注日期的版本適用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

中華人民共和國強制檢定的工作計量器具檢定管理辦法（1987年發(fā)布）

藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定（國家藥品監(jiān)督管理局2000年1月發(fā)布）

藥品注冊管理辦法（2007年修訂）

藥品注冊現(xiàn)場核查要點及判定原則（國家食品藥品監(jiān)督管理局2008年5月發(fā)布）

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）

檢驗檢測機構(gòu)資質(zhì)認定管理辦法（國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗檢疫總局2015年4月發(fā)布）

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制現(xiàn)場核查指導(dǎo)原則（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年5月發(fā)布）

藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年7月發(fā)布）

中華人民共和國計量法（2018年10月修正）

中華人民共和國藥品管理法（2019年8月修訂）

實施強制管理的計量器具目錄（國家市場監(jiān)督管理總局2019年10月發(fā)布）

3術(shù)語和定義

下列術(shù)語和定義適用于本標準。

3.1早期探索性研究

新藥在候選藥物確定前的篩選研究、在處方工藝確定前的摸索研究等。

3.2關(guān)鍵批次

研究過程中對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性評價產(chǎn)生影響的代表性批次，應(yīng)當包括但不限于質(zhì)量研究方法學(xué)驗證批次、穩(wěn)定性研究批次、安全性評價研究批次、臨床試驗／生物等效性（ BE）試驗批次、注冊申報批次等。

3.3研究機構(gòu)

實施化學(xué)藥品藥學(xué)研究所需的人員、場所（可多個）和操作單元。

3.4關(guān)鍵試劑

參與產(chǎn)品制備過程，可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成較大影響的試劑；或用于質(zhì)量評價過程，可能影響評價結(jié)果的試劑。

4一般要求

4.1總則

4.1.1為適應(yīng)我國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會 （The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）后的研發(fā)全球化要求，提高化學(xué)藥品研究和注冊質(zhì)量，促進化學(xué)藥品藥學(xué)研究機構(gòu)的質(zhì)量管理體系建設(shè)，參照我國現(xiàn)行法律法規(guī)，結(jié)合化學(xué)藥品研究機構(gòu)研究質(zhì)量管理的實際情況，制定本指南。

4.1.2從事化學(xué)藥品藥學(xué)研究活動的機構(gòu)應(yīng)當建立藥品研究質(zhì)量管理體系，該體系應(yīng)當涵蓋影響藥品研究和注冊質(zhì)量的關(guān)鍵要素，包括確保所研究的藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途和注冊要求的有組織、有計劃的活動。

4.1.3本指南所描述的研究質(zhì)量管理主要是針對化學(xué)藥品藥學(xué)研究階段即非生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Non-GMP）階段，關(guān)于研究和生產(chǎn)階段的劃分可參考（但不限于）下表。

4.1.4旨在通過本指南的實施，使研究過程始終受控于所建立的質(zhì)量體系下，保障藥品研究過程的科學(xué)性、真實性和合規(guī)性，同時為產(chǎn)品后期生產(chǎn)工藝的確認、驗證和質(zhì)量保證提供重要依據(jù)，與生產(chǎn)階段即生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）階段實現(xiàn)良好銜接。

4.2質(zhì)量管理

4.2.1藥品研究機構(gòu)應(yīng)當建立符合藥品研究質(zhì)量管理目標的質(zhì)量管理體系，將藥品研究過程的真實、規(guī)范、完整的要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品研究和注冊申報過程中，確保藥品研究數(shù)據(jù)真實、準確、完整、可靠以及研究過程的風(fēng)險可控。

4.2.2研發(fā)機構(gòu)的高層管理人員對建立一個有效的質(zhì)量管理體系以達成質(zhì)量目標負最終責(zé)任，管理層應(yīng)當采取以下措施保證質(zhì)量體系的有效運行：

4.2.2.1參與藥品研究質(zhì)量管理體系的設(shè)計、實施、監(jiān)測和維護。

4.2.2.2給予藥品研究質(zhì)量管理體系有力的支持，將質(zhì)量管理體系的作用及意義在整個組織內(nèi)進行明確和傳達，并確保其得到有效的實施。

4.2.2.3建立一個有效的溝通途徑，讓研發(fā)人員可將質(zhì)量管理體系運行過程中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)問題及時反饋給管理層。

4.2.2.4定期組織實施質(zhì)量體系管理回顧分析，對質(zhì)量體系執(zhí)行的有效性做出評價，對質(zhì)量體系的適宜性、充分性進行評估，保證質(zhì)量體系持續(xù)得到改進。

4.2.3藥品研究機構(gòu)應(yīng)當建立相對應(yīng)的職能崗位，對研究項目的立項、研究、進度控制、質(zhì)量管理、注冊申報等重要內(nèi)容進行崗位職責(zé)歸屬，各職能崗位應(yīng)當履行各自職責(zé)，以確保質(zhì)量管理體系的順利運行。

4.2.4藥品研究機構(gòu)應(yīng)當通過分析藥品研究整個過程的風(fēng)險因素，以質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）理念為基礎(chǔ)，構(gòu)建藥品研究風(fēng)險管理機制，針對研究到注冊等多個環(huán)節(jié)進行系統(tǒng)的研究設(shè)計和風(fēng)險評估，從而對藥品研究過程進行有效的質(zhì)量控制。

4.2.5藥品研究質(zhì)量管理體系應(yīng)當確保：

4.2.5.1藥品的研究過程符合相關(guān)法規(guī)的要求。

4.2.5.2定期或不定期進行內(nèi)部或外部審計，評估質(zhì)量管理體系的適宜性、充分性和有效性，以保持該體系的持續(xù)改進。

4.2.5.3藥品研究全程記錄應(yīng)當及時、真實、完整、準確。

4.2.5.4藥品研究過程中出現(xiàn)的非預(yù)期異常結(jié)果和失敗，均應(yīng)當如實記錄，并進行調(diào)查和分析，必要時采取糾正和預(yù)防措施。

4.2.6藥品研究質(zhì)量管理的基本要求：

4.2.6.1應(yīng)當設(shè)置相關(guān)專職人員或部門，負責(zé)對藥品研究項目的過程進行系統(tǒng)的規(guī)劃和管理，以保證研究進度和研究質(zhì)量。

4.2.6.2具有與崗位相適應(yīng)的資質(zhì)并經(jīng)過培訓(xùn)合格的研究人員。國家相關(guān)法律法規(guī)對特定崗位的研究人員有資質(zhì)要求或規(guī)定的，應(yīng)當符合要求；國家沒有明確資質(zhì)要求的，應(yīng)當按照研究機構(gòu)制定的崗位職責(zé)和要求進行人員培訓(xùn)，考核合格后上崗。

4.2.6.3具有足夠和符合要求的場地、實驗設(shè)施、儀器設(shè)備和實驗材料。

4.2.6.4建立文件管理體系、物料管理體系和相應(yīng)的輔助措施。

4.2.6.5藥品研究全過程應(yīng)有記錄，包括預(yù)實驗和探索性研究數(shù)據(jù)，應(yīng)當建立原始記錄填寫、審核的管理文件，對原始記錄及時進行收集與審核，并歸檔保存。

4.2.6.6研究方案、研究結(jié)果和總結(jié)報告應(yīng)當經(jīng)過審核認可，在關(guān)鍵時間節(jié)點建立審查、確認、批準機制，對研究方案與研究實際執(zhí)行、研究記錄、研究實驗結(jié)論、報告，進行關(guān)聯(lián)性審核。

4.2.6.7建立完善的委托研究管理制度，及時對委托研究方案和研究結(jié)果進行跟蹤和審核。

4.3組織機構(gòu)和人員

4.3.1藥品研究機構(gòu)應(yīng)當具有與藥品研究項目相適應(yīng)的研究部門、專業(yè)實驗室和人員，以及保障藥品研究順利開展的支持性工作部門或人員，并有相應(yīng)的組織架構(gòu)和管理制度。在文件制度中應(yīng)當明確關(guān)鍵人員及其職責(zé)要求，關(guān)鍵人員至少應(yīng)包括機構(gòu)負責(zé)人、項目負責(zé)人及質(zhì)量負責(zé)人。

4.3.1.1機構(gòu)負責(zé)人：對研究機構(gòu)的組織和運行具有管理權(quán)并負責(zé)的人員，負責(zé)提供必要的資源、合理計劃組織和協(xié)調(diào)。

4.3.1.2項目負責(zé)人：負責(zé)研究工作全面實施的人員，對整個研究的執(zhí)行和最終報告負責(zé)。

4.3.1.3質(zhì)量負責(zé)人：負責(zé)研究質(zhì)量管理的整體工作，對研究和注冊過程的質(zhì)量管理負責(zé)。

4.3.2藥品研究機構(gòu)應(yīng)當設(shè)置獨立于研究活動之外的、負責(zé)研究質(zhì)量管理的人員或部門，主要負責(zé)藥品研究和注冊過程的質(zhì)量監(jiān)督管理，參與所有與研究質(zhì)量有關(guān)的活動，負責(zé)審核與研究質(zhì)量有關(guān)的文件。

4.3.3研究人員應(yīng)當具有與崗位相適應(yīng)的資質(zhì)，應(yīng)當掌握與其研究相關(guān)的知識和技能，能夠履行自己的職責(zé)。參與研究執(zhí)行的所有人員有責(zé)任遵守研究相關(guān)的標準操作規(guī)程，及時、規(guī)范、完整地記錄原始數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)的真實性和可靠性負責(zé)。

4.3.4藥品研究機構(gòu)應(yīng)當對從事研究工作的人員進行崗前培訓(xùn)和定期培訓(xùn)，使研究人員及時學(xué)習(xí)、了解和掌握最新的法規(guī)、制度和技術(shù)要求。

4.4研究場所和設(shè)備儀器

4.4.1化學(xué)藥品研究機構(gòu)應(yīng)當具備設(shè)計合理、配置適當?shù)难芯繄鏊⒕邆浞蠈嶒炓?、安全要求和環(huán)保要求的溫度、濕度、空氣潔凈度、通風(fēng)、防爆和照明等條件。

4.4.2應(yīng)當根據(jù)研究需要，劃分相應(yīng)的實驗功能區(qū)?？梢砸罁?jù)不同的功能要求對實驗區(qū)域進行劃分，如合成實驗室、制劑實驗室、分析實驗室等；也可根據(jù)不同環(huán)境控制要求進行劃分，如天平實驗室、理化實驗室等。

4.4.3根據(jù)所從事研究的需要，配置相應(yīng)的實驗設(shè)施。各類設(shè)施應(yīng)當布局合理，環(huán)境條件及其調(diào)控應(yīng)當滿足不同實驗要求和設(shè)施要求；各種實驗設(shè)施應(yīng)當保持清潔，運轉(zhuǎn)正常。

4.4.4具有存放試劑、樣品.供試品、標準品和對照品的設(shè)施設(shè)備，且應(yīng)當滿足樣品的存放要求。具備設(shè)置符合要求的區(qū)域用于留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放。

4.4.5具備保存實驗方案、原始記錄、實驗數(shù)據(jù)、總結(jié)報告及相關(guān)文件的檔案設(shè)施，滿足檔案的存放條件。電子檔案存儲的組件也應(yīng)當采取安全措施，確保電子檔案訪問安全和存儲安全，必要時可采用異地備份的方式進行保存。

4.4.6具有與研究實驗相匹配的儀器設(shè)備。儀器設(shè)備放置地點應(yīng)當合理，并有指定人員負責(zé)保管，定期進行檢查、清潔保養(yǎng)、測試和校正，確保儀器設(shè)備的性能穩(wěn)定可靠。

4.4.7研究所用的關(guān)鍵設(shè)備、儀器、量具、計表應(yīng)當經(jīng)過校準，并保證其在校準有效期內(nèi)使用。如委托法定機構(gòu)校準的，應(yīng)有校準證書；如為自行校準的，所用校準器具應(yīng)當符合國家有關(guān)規(guī)定，并按要求進行校準，確保校準記錄的可追溯性。

4.4.8用于貿(mào)易結(jié)算、安全防護、醫(yī)療衛(wèi)生、環(huán)境監(jiān)測方面的工作計量器具，已列入強制檢定目錄的，應(yīng)當進行強制檢定。未按照規(guī)定申請檢定或者檢定不合格的，不得使用。實行強制檢定的工作計量器具的管理辦法和目錄，參見《中華人民共和國強制檢定的工作計量器具檢定管理辦法》和《實施強制管理的計量器具目錄》。使用強制檢定的工作計量器具，研發(fā)機構(gòu)應(yīng)當按照規(guī)定將其使用的工具器具登記造冊備案，并向其指定的計量檢定機構(gòu)申請周期檢定。

4.4.9主要的研究設(shè)備和檢驗設(shè)備應(yīng)有單獨的設(shè)備編號和儀器使用記錄，明確的操作規(guī)程，在確認的參數(shù)范圍內(nèi)使用。

4.4.10對關(guān)鍵儀器設(shè)備的驗證、檢查、測試、校正及故障修理，應(yīng)當詳細記錄相關(guān)信息。應(yīng)有明顯的標識來表明儀器設(shè)備的狀態(tài)，不合格的設(shè)備應(yīng)有醒目的狀態(tài)標識。

4.4.11關(guān)鍵儀器設(shè)備的擺放位置應(yīng)當相對固定，如需要臨時移動，應(yīng)當進行相應(yīng)的風(fēng)險評估，必要時重新進行校準和檢查。

4.4.12特殊的工藝設(shè)備，如壓力容器需定期進行校驗，操作人員應(yīng)有特種設(shè)備作業(yè)人員證書，確保設(shè)備的正確使用和人員的安全。

4.4.13用于數(shù)據(jù)采集、傳輸、儲存、處理、歸檔等的計算機化系統(tǒng)（或包含有計算機系統(tǒng)的設(shè)備）應(yīng)當進行驗證。計算機化系統(tǒng)所產(chǎn)生的電子數(shù)據(jù)應(yīng)有保存完整的稽查軌跡。研究機構(gòu)負責(zé)人要確保計算機化系統(tǒng)適用于其使用目的，并且參照國家相關(guān)法律法規(guī)的要求進行驗證、使用和維護。項目負責(zé)人要確保計算機化系統(tǒng)得到確認或者驗證，且處于適用狀態(tài)。

4.5物料管理

4.5.1化學(xué)藥品研究中使用的物料包括：原料、輔料、包裝材料等材料，試劑、對照品、參比制劑、試制樣品等相關(guān)物品。藥品研究機構(gòu)應(yīng)當建立配套的物料管理體系。

4.5.2研究過程中使用的原料、輔料、包裝材料應(yīng)當符合下列要求：

4.5.2.1藥品研究所使用的原料、輔料應(yīng)有可追溯的來源并符合相關(guān)標準；關(guān)注物料質(zhì)量對研究實驗結(jié)果和結(jié)論的準確性的影響；對于生產(chǎn)廠家贈送的物料，需要供應(yīng)商提供贈送證明，寫明物料名稱、批號、數(shù)量等基本信息。贈送的物料也應(yīng)當符合一定的質(zhì)量標準。

4.5.2.2實驗用的原料、輔料、包裝材料的貯存保管應(yīng)當符合相關(guān)要求（關(guān)注有低溫、遮光、避光、氮氣保護等特殊儲藏要求的物料），應(yīng)當貼有標簽，至少應(yīng)當標明品名、批號、生產(chǎn)廠家、生產(chǎn)日期、有效期（或復(fù)檢期）和貯存條件，在貯存和使用過程中應(yīng)當避免由于標識問題而帶來的混淆、差錯的風(fēng)險。對采用簡易包裝或是使用過程中更換了包裝形式的物料，需關(guān)注不同的包裝材質(zhì)、密封方式等對貯存期內(nèi)物料的質(zhì)量影響。

4.5.2.3應(yīng)當由指定人員保管，領(lǐng)用和使用做好記錄和使用臺賬。

4.5.3研究過程中使用的對照品、參比制劑的管理應(yīng)當符合下列要求：

4.5.3.1應(yīng)當由指定人員保管，有可追溯的來源，有完善的標簽，包括批號、有效期、含量或純度等，領(lǐng)用和使用等過程應(yīng)當做好記錄和使用臺賬。

4.5.3.2貯存條件應(yīng)當符合要求，貯存的容器應(yīng)當貼有標簽或備有臺賬，標明所貯存樣品的品名、代號、批號、有效期和貯存條件等。

4.5.3.3在分發(fā)過程中應(yīng)當避免污染或變質(zhì)，分發(fā)的對照品、參比制劑應(yīng)當及時貼上準確的標簽。已取出的對照品、參比制劑不得倒回原容器中。使用后剩余的對照品、參比制劑應(yīng)當密封完好，經(jīng)管理員檢查無誤后可退回，并做好記錄。

4.5.3.4參比制劑應(yīng)有合法的來源證明，保留一次性進口批件、采購發(fā)票、藥品外包裝及供應(yīng)商提供的質(zhì)檢報告（如有）等材料，在使用過程中應(yīng)當做好臺賬記錄，臺賬和實物數(shù)量相符，使用情況應(yīng)當可溯源。

4.5.3.5已過效期或受污染、變質(zhì)的對照品、參比制劑應(yīng)當按相關(guān)規(guī)定進行銷毀，并有銷毀記錄。

4.5.3.6根據(jù)研究需要，定期對國家藥品標準物質(zhì)供應(yīng)情況進行查新和記錄。

4.5.4研究過程關(guān)鍵試劑的管理應(yīng)當符合下列要求：

4.5.4.1應(yīng)當由指定人員保管，有可追溯的來源，有完善的標簽，包括品名、批號、有效期、含量或純度、濃度等，標定、領(lǐng)用和使用等過程應(yīng)當做好記錄和使用臺賬。

4.5.4.2貯存條件應(yīng)當符合要求，貯存的容器應(yīng)當貼有標簽，標明品名、代號、批號、有效期和貯存條件等。

4.5.4.3在分發(fā)過程中應(yīng)當避免污染或變質(zhì)，分發(fā)的試劑應(yīng)當及時貼上準確的標簽，已取出的試劑不得倒回原容器中。

4.5.4.4實驗用水應(yīng)當符合實驗要求，配制的溶液應(yīng)當貼有標簽，標明品名、濃度、貯存條件、配制日期及有效期等，必要時進行定期復(fù)測，確認其穩(wěn)定性。

4.5.4.5易制毒、易制爆、劇毒、危險品類試劑、對照品應(yīng)當按照國家相關(guān)規(guī)定管理，研究機構(gòu)應(yīng)當具有采購和使用的相關(guān)資質(zhì)，保證使用過程中的嚴格管理。

4.5.4.6已過有效期或受污染、變質(zhì)的試劑應(yīng)當按相關(guān)規(guī)定進行銷毀，并有銷毀記錄。

4.5.5研究過程的試制樣品是指處方工藝基本確定后，在研究機構(gòu)制備的小試或中試規(guī)模的最終產(chǎn)品樣品，試制樣品管理應(yīng)當符合下列要求：

4.5.5.1應(yīng)有標簽，包括品名、批號、生產(chǎn)日期等。存放應(yīng)當符合預(yù)定的貯藏條件。

4.5.5.2用于注冊申報的關(guān)鍵批次的試制樣品應(yīng)有使用、寄送、回收、銷毀等記錄臺賬。

4.5.5.3作為注冊申報用的試制樣品至少保留到藥品有效期后1年或保留至注冊審評結(jié)束。

4.5.6在研究過程中，關(guān)鍵的原料、輔料、包裝材料等物料新增或變更供應(yīng)商時，需進行評估和登記，并保留變更記錄，確保物料來源的可追溯。

4.5.7不合格的試劑、對照品、供試品、原料、中間產(chǎn)品、待包裝樣品和試制樣品的每個包裝容器上均應(yīng)有清晰醒目的標識，必要時應(yīng)當在隔離區(qū)內(nèi)妥善保存，銷毀時應(yīng)當留有能夠清晰追溯數(shù)量的銷毀記錄。

4.5.8麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品及易燃、易爆和其他危險品的驗收、貯存、管理應(yīng)當執(zhí)行國家有關(guān)的規(guī)定。

4.6文件及檔案管理

4.6.1原始記錄是指在藥品研究過程中，用實驗、觀察、調(diào)查或資料分析等方法，根據(jù)實際情況直接記錄或統(tǒng)計形成的各種數(shù)據(jù)、文字、圖表等原始資料。原始記錄的管理應(yīng)當符合下列要求：

4.6.1.1原始記錄應(yīng)當真實、及時、準確、完整、可溯源。字跡清晰、易讀，不易擦除，且連續(xù)記錄。使用規(guī)范的專業(yè)術(shù)語，采用國際標準計量單位，有效數(shù)字的取舍應(yīng)當符合實驗要求，常用的縮寫應(yīng)當符合規(guī)范。

4.6.1.2原始實驗記錄應(yīng)當使用研究機構(gòu)統(tǒng)一專用的帶有頁碼編號的實驗記錄本、科技檔案專用紙或者能自動打印記錄、圖譜和曲線圖等的儀器設(shè)備。實驗記錄本或記錄紙應(yīng)當保持完整，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號和記錄設(shè)備的信息，操作人應(yīng)當簽注姓名和日期。不得缺頁或補頁；如有缺頁或補頁，應(yīng)當詳細說明原因。

4.6.1.3原始記錄中的實驗圖片、照片可粘貼在實驗記錄的相應(yīng)位置上，并在邊緣由操作者簽名，電子圖片編號后可另行保存。用熱敏紙打印的實驗記錄，應(yīng)當保留其復(fù)印件。原始記錄應(yīng)當妥善保存，避免水浸、墨污，保持整潔、完好、無破損、不丟失。

4.6.1.4記錄的任何更改應(yīng)當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應(yīng)當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應(yīng)當作為重新謄寫記錄的附件保存。

4.6.2與研究有關(guān)的原始記錄都應(yīng)當保存，以保證藥品研究、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。藥品研究機構(gòu)應(yīng)當建立文件檔案管理制度，由指定人員負責(zé)對檔案文件的管理。藥品研究和注冊文件的檔案管理，應(yīng)當符合下列基本要求：

4.6.2.1研究相關(guān)文獻、研究方案、原始實驗記錄、實驗設(shè)備使用記錄、實驗過程中出現(xiàn)的問題記錄、研究方案變更記錄、總結(jié)報告、申報資料等各種書面文件和電子文件等應(yīng)當及時整理，分類、分階段進行編號和歸檔。研究機構(gòu)應(yīng)當建立相關(guān)制度，明確各類文件歸檔的時限、流程和檔案管理要求。

4.6.2.2應(yīng)當對歸檔的研究資料建立目錄，方便進行快速檢索。

4.6.2.3藥品研究資料應(yīng)當按有關(guān)規(guī)定進行保存和管理，建議長期保存。研究機構(gòu)可保存至藥品上市后5年，于期滿后將檔案移交給藥品上市許可持有人，并建議藥品上市許可持有人至少保存至藥品撤出市場后5年。

4.6.2.4借閱存檔的研究資料應(yīng)當遵循相應(yīng)的操作規(guī)程，避免遺失。

4.6.2.5超過保存期的文件應(yīng)當按相關(guān)規(guī)定進行粉碎或用其他方式銷毀，不得隨意丟棄，銷毀應(yīng)當經(jīng)過審批，并有銷毀記錄。

4.7電子數(shù)據(jù)管理

4.7.1當使用計算機化系統(tǒng)用于電子化采集、處理、報告或儲存原始數(shù)據(jù)時，電子記錄系統(tǒng)的驗證項目應(yīng)當根據(jù)系統(tǒng)的基礎(chǔ)架構(gòu)、系統(tǒng)功能與業(yè)務(wù)功能，綜合系統(tǒng)的新穎性與復(fù)雜性等多重因素，確定驗證的范圍與程度，確保系統(tǒng)功能符合預(yù)定用途。應(yīng)當在計算機化系統(tǒng)使用維護中規(guī)定系統(tǒng)出現(xiàn)故障或損壞時的應(yīng)急預(yù)案及進行處理的方式及程序，必要時對該操作方式及程序的相關(guān)內(nèi)容進行驗證。

4.7.2應(yīng)當設(shè)置計算機系統(tǒng)的用戶訪問權(quán)限，通過訪問權(quán)限級別來保證員工只能訪問與他們的工作職責(zé)相適應(yīng)的功能區(qū)。涉及藥品研發(fā)質(zhì)量管理規(guī)范數(shù)據(jù)相關(guān)活動的人員應(yīng)當經(jīng)過數(shù)據(jù)可靠性培訓(xùn)。

4.7.3計算機化系統(tǒng)中應(yīng)當建立數(shù)據(jù)審計追蹤系統(tǒng)，用于記錄數(shù)據(jù)的輸入和修改以及系統(tǒng)的使用和變更。不得關(guān)閉計算機化系統(tǒng)的審計追蹤功能，不得修改審計追蹤產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。

4.7.4應(yīng)當建立相應(yīng)的電子數(shù)據(jù)審核和復(fù)測操作規(guī)程，確保數(shù)據(jù)處理過程受控；如需對異常、超標的檢測結(jié)果進行重復(fù)檢測，應(yīng)當經(jīng)過調(diào)查，需有充分理由說明和文件依據(jù)。

4.7.5盡量通過調(diào)節(jié)自動積分參數(shù)來進行合理的積分；在自動積分無法得出正確積分的情況下，適宜的手動積分可接受，但需有充分的理由說明和文件依據(jù)。

4.7.6用電子方法保存的記錄，應(yīng)有適宜的方法進行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)和資料在保存期內(nèi)應(yīng)當容易獲得和讀取。當一個計算機系統(tǒng)的現(xiàn)行功能實施不再適用，或執(zhí)行一個新系統(tǒng)替代原有系統(tǒng)時，應(yīng)當確定原系統(tǒng)電子數(shù)據(jù)是否應(yīng)按照規(guī)定的要求存檔備份，并確保備份數(shù)據(jù)能夠還原。

4.8研究工作的實施

4.8.1藥品研究過程應(yīng)當建立在科學(xué)基礎(chǔ)上，遵循QbD理念和藥物研究的國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，在研究過程中逐步完善藥品的藥學(xué)研究內(nèi)容。

4.8.2藥品立項的評估應(yīng)當充分，根據(jù)國家產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整方向，綜合考慮立題合理性、臨床需求、市場供求情況、國內(nèi)申報和批準情況、國內(nèi)外市場、專利期等，嚴控藥品立項。

4.8.3藥品研究開始前，應(yīng)當制定項目的研究方案，研究方案可包括研究項目的名稱或代碼、研究人員及分工、開發(fā)目標、開發(fā)方案、計劃進度、費用預(yù)算等。并建立嚴格的研究流程，確保整個流程的可操作性和科學(xué)性。

4.8.4研究負責(zé)人應(yīng)當全面負責(zé)研究項目的運行管理。研究負責(zé)人管理和控制好研究節(jié)點，以確保研究按照既定計劃及質(zhì)量目標有序進行，并整理實驗進展等提交研究階段性總結(jié)。

4.8.5研究過程中，如因?qū)嶒灲Y(jié)果與預(yù)期不符等原因，需調(diào)整研究方案時，應(yīng)當做好相應(yīng)的變更記錄，包括變更內(nèi)容、原因及日期，并與原始研究方案一起保存。

4.8.6研究工作結(jié)束后，研究人員應(yīng)當撰寫總結(jié)報告，并經(jīng)研究項目負責(zé)人和質(zhì)量負責(zé)人簽字確認后歸檔。

4.8.7研究機構(gòu)應(yīng)當對藥品研究過程中的數(shù)據(jù)可靠性負責(zé)，包括產(chǎn)生數(shù)據(jù)的設(shè)備應(yīng)當經(jīng)過校準、確認和維護，產(chǎn)生、儲存、分配、維護及歸檔電子數(shù)據(jù)的計算機化系統(tǒng)應(yīng)當經(jīng)過驗證，分析方法和生產(chǎn)工藝應(yīng)當經(jīng)過確認或驗證，數(shù)據(jù)應(yīng)當經(jīng)過審核，對關(guān)鍵批次的偏差、異常值、超標結(jié)果等應(yīng)當經(jīng)過調(diào)查，應(yīng)當建立完善的工作流程減少差錯的發(fā)生等。

4.8.8研究數(shù)據(jù)的可靠性應(yīng)當符合國家藥品監(jiān)督管理局最新發(fā)布的法規(guī)要求。發(fā)現(xiàn)違反數(shù)據(jù)可靠性要求時，應(yīng)當進行全面調(diào)查評估，并采取糾正和預(yù)防措施，涉及藥品申報資料或影響藥品質(zhì)量，且可能對患者產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當立即采取風(fēng)險管控措施，并按照相應(yīng)法規(guī)的規(guī)定報告藥品監(jiān)督管理部門。

4.8.9藥品研究過程如有委托給其他研究機構(gòu)完成的研究項目，委托研究機構(gòu)應(yīng)當對受托方提供的所有研究數(shù)據(jù)的真實性、完整性、規(guī)范性、準確性、適用性和符合性等進行確認，包括以下事項：

4.8.9.1擬用于藥品注冊申報的委托研究項目，應(yīng)當委托具有相應(yīng)資質(zhì)的研究機構(gòu)進行，必要時應(yīng)當開展對受托方的質(zhì)量審計。

4.8.9.2應(yīng)當與受托方簽訂書面協(xié)議，確定雙方在與質(zhì)量相關(guān)活動中的職責(zé)及溝通程序。

4.8.9.3必要時，委托方的研究負責(zé)人應(yīng)當在研究開始前對受托方提供的實驗方案和計劃進行確認；在實驗過程中，根據(jù)項目進展情況，對受托方進行階段性實驗數(shù)據(jù)和實驗記錄等進行審查。

4.8.9.4要求受托研究單位提供加蓋公章的報告或圖譜。必要時提供計量認證證書、儀器校驗證書等資質(zhì)證明文件。

4.8.9.5實驗結(jié)束后，委托方的研究負責(zé)人應(yīng)當對受托單位出具的實驗報告、原始記錄、圖譜等進行確認，并及時進行歸檔。

4.9實驗室安全管理

4.9.1實驗室應(yīng)當建立事故處理應(yīng)急預(yù)案，實驗人員應(yīng)當熟知消防器材放置位置并了解使用方法，熟知常見意外情況處理方法。

4.9.2注意用電用氣安全，定期檢查電源設(shè)備，大功率設(shè)備應(yīng)當注意避免電路過載。

4.9.3實驗室嚴禁明火，若必須使用，應(yīng)當經(jīng)過批準，操作時不得離人離開實驗室。

4.9.4實驗結(jié)束后應(yīng)當及時清場，設(shè)備器材歸位，關(guān)閉水電。

4.9.5每個實驗室應(yīng)有指定責(zé)任人，定期檢查設(shè)備電路及消防器材。每天實驗結(jié)束后應(yīng)當進行必要的檢查，如水電／門窗是否關(guān)閉，實驗室是否清潔等。

4.9.6實驗室廢棄物不得隨意處置，應(yīng)當制定實驗室廢棄物安全處理操作規(guī)程，按規(guī)定分類處理。

4.9.7所有氣體鋼瓶應(yīng)有固定保護措施，遠離熱源，避免暴曬和強烈振動，必要時要有防爆措施。

4.9.8實驗室安全管理應(yīng)符合國家與地方政府有關(guān)部門規(guī)定的相關(guān)實驗室安全要求。如化學(xué)品的管理符合化學(xué)品安全技術(shù)說明書（MSDS）的相關(guān)要求、微生物實驗室的管理符合生物安全實驗室的基本要求等。

4.10附則

4.10.1本指南由上海藥品審評核查中心、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會牽頭，聯(lián)合其他幾家研發(fā)單位共同制定，正式發(fā)布后在各承諾執(zhí)行單位內(nèi)試行。

4.10.2本指南可供其他研究機構(gòu)進行化學(xué)藥品藥學(xué)研究質(zhì)量管理體系建設(shè)時參考。