中藥單體調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路治療骨關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

【摘 要】 近年來，中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎因效果明顯，不良反應(yīng)少等優(yōu)勢備受國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。中藥單體作為治療疾病的關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)，對緩解骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生及發(fā)展具有一定的調(diào)控作用，且作用機(jī)制較為復(fù)雜。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號通路是一條與炎癥相關(guān)的經(jīng)典信號通路，經(jīng)常參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展過程。多數(shù)研究已證明，中藥單體可以通過NF-κB信號通路影響軟骨細(xì)胞的分解代謝、凋亡、自噬等生物學(xué)過程，達(dá)到延緩骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展的目的。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；中藥單體；NF-κB信號通路；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種常見的慢性關(guān)節(jié)退行性疾病，主要臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和一定的活動受限。研究顯示，OA是最常見的關(guān)節(jié)炎類型，全球有超過2.4億人受到影響；其中女性更容易患此?。?］，給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［2］。目前，西醫(yī)治療OA以口服非甾體抗炎藥、阿片類藥物為首選藥物，如洛索洛芬、艾瑞昔布、塞來昔布、鹽酸羥考酮控釋片、可待因、鹽酸布桂嗪、曲馬多、氨酚羥考酮片等［3］。這些藥物僅限于減輕癥狀、改善功能、延緩病情進(jìn)展，最終要通過手術(shù)治療OA。然而，手術(shù)治療有時會進(jìn)一步加劇患者的痛苦，還會給家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4］。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）與OA的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的異常激活是導(dǎo)致OA發(fā)病的重要機(jī)制之一［5］。NF-κB主要通過影響軟骨細(xì)胞的分解代謝、凋亡、自噬等生物過程，導(dǎo)致炎癥因子增加，加劇OA的進(jìn)展。近年來隨著中醫(yī)藥事業(yè)的穩(wěn)步發(fā)展，中藥在OA的防治中有著獨(dú)特的自身優(yōu)勢。中藥單體是來自中藥材的小分子化合物，黃酮類、多酚類、萜類中藥單體在OA防治中的有效性得到了廣泛認(rèn)可。中藥單體可調(diào)控NF-κB信號通路，阻止促炎因子的釋放、軟骨細(xì)胞的凋亡，從而起到防治OA的目的。筆者通過對近幾年有關(guān)中藥單體調(diào)控NF-κB信號通路治療OA的研究進(jìn)行整理、分析，并綜述其作用機(jī)制，以期為OA的中西醫(yī)結(jié)合診療提供參考和依據(jù)。

1 NF-κB信號通路與OA

NF-κB是Rel家族中的一種轉(zhuǎn)錄因子，主要參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)和細(xì)胞分化［6］。NF-κB1（p105/p50）、NF-κB2（p100/p52）、Rela（p65）、RelB和c-Rel可以形成二聚體，啟動基因的轉(zhuǎn)錄［7］。在靜息狀態(tài)下，NF-κB二聚體與抑制蛋白ⅠκB結(jié)合成三聚體并保持在細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng)受到細(xì)胞外刺激時，ⅠκB通過泛素化降解通路被激活，使NF-κB二聚體進(jìn)入細(xì)胞核并調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄［7］。正常軟骨細(xì)胞基因的κB位點(diǎn)與p50或p52的同源二聚體結(jié)合，Bcl-3和ⅠκB在細(xì)胞核內(nèi)參與NF-κB信號通路的調(diào)節(jié)［8］。此外，軟骨細(xì)胞接收刺激信號時，ⅠκBα蛋白降解，p65磷酸化結(jié)合CBP/P300，組蛋白和p65乙酰化，調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)［9］。光滑、完整的關(guān)節(jié)軟骨是骨關(guān)節(jié)正常運(yùn)動的關(guān)鍵，水、

Ⅱ型膠原和糖蛋白組成的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是軟骨細(xì)胞生存的微環(huán)境［10］，軟骨基質(zhì)完整性的破壞是由關(guān)節(jié)軟骨中軟骨細(xì)胞分解代謝、凋亡、自噬增強(qiáng)伴軟骨細(xì)胞合成代謝減少的主要機(jī)制［11］。研究表明，OA中軟骨細(xì)胞及ECM破壞導(dǎo)致的炎性過程可激活NF-κB通路，加速軟骨細(xì)胞分解代謝［6］。NF-κB抑制劑治療可降低白細(xì)胞介素-1β（1L-1β）誘導(dǎo)的分解代謝基因的表達(dá)?？梢?，NF-κB信號通路的激活是OA進(jìn)展的關(guān)鍵。

1.1 NF-κB信號通路調(diào)控軟骨細(xì)胞分解代謝 軟骨細(xì)胞散布在膠原纖維之間，從淺層到深層逐漸變?yōu)楸馄健E圓或圓形。軟骨細(xì)胞是關(guān)節(jié)軟骨組織中的主要構(gòu)成元素，也是維持關(guān)節(jié)軟骨正常代謝的關(guān)鍵，但關(guān)節(jié)軟骨沒有神經(jīng)和血管，其營養(yǎng)主要依賴于關(guān)節(jié)滑液和滑膜周圍動脈的供應(yīng)，因此滑膜炎癥和血管炎癥反應(yīng)是軟骨細(xì)胞分解代謝的主要機(jī)制［12］。研究表明，OA中NF-κB信號通路的激活可誘導(dǎo)基質(zhì)降解酶和炎性因子的表達(dá)，從而影響軟骨的代謝分解，具體機(jī)制是NF-κB通過基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1和MMP-9基因啟動子中的NF-κB反應(yīng)元件誘導(dǎo)軟骨代謝分解基因的表達(dá)，促進(jìn)炎癥和破壞性介質(zhì)的產(chǎn)生［13-14］。同時，活化的HIF-2α促進(jìn)分解代謝基因啟動，導(dǎo)致促進(jìn)基質(zhì)降解酶的表達(dá)升高［15］。此外，HIF-2α靶基因CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-β（C/EBPβ）通過直接誘導(dǎo)MMP-13的表達(dá)加劇OA的進(jìn)展［16］。ELK1直接增加經(jīng)bFGF處理的成纖維細(xì)胞中MMP-13的表達(dá)。ELF3作為NF-κB的下游靶標(biāo)和NF-κB信號傳導(dǎo)的輔助因子和激活劑，驅(qū)動COX2、iNOS和MMP-13等基因的表達(dá)［17］。在一項(xiàng)關(guān)于小鼠DMM手術(shù)誘導(dǎo)的OA不穩(wěn)定的研究中，軟骨細(xì)胞中ELF3的遺傳消融改善OA的發(fā)生，并抑制iNOS和MMP-13的表達(dá)［18］。已知OA軟骨的特征是基質(zhì)降解酶表達(dá)增加，類似于正常骨形成和生長過程中軟骨內(nèi)骨化的過程［19］。在OA疾病的啟動和持續(xù)中，這些軟骨細(xì)胞肥大樣的變化起著作用［20］。關(guān)于NF-κB在軟骨細(xì)胞肥大中的作用已經(jīng)在其他地方詳細(xì)描述［21］。總的來說，這些研究強(qiáng)調(diào)了NF-κB的作用，它通過協(xié)調(diào)多層信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)基質(zhì)降解酶、促炎細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)程序，從而調(diào)控軟骨細(xì)胞的降解代謝，進(jìn)而促進(jìn)OA的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 NF-κB信號通路調(diào)控軟骨細(xì)胞凋亡 軟骨組織中含有大量軟骨細(xì)胞，當(dāng)軟骨細(xì)胞存活環(huán)境遭到破壞時，可導(dǎo)致ECM損失和軟骨損傷。許多研究表明，軟骨細(xì)胞凋亡與OA嚴(yán)重程度相關(guān)，在兔OA的ACLT橫斷模型中，通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射半胱氨酸蛋白酶抑制劑可以減少軟骨病變［22］。軟骨細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)軟骨變性，還是軟骨破壞的副產(chǎn)物，盡管針對這一觀點(diǎn)的理解尚不清楚［23］，但軟骨細(xì)胞凋亡是OA發(fā)病機(jī)制中重要的一部分。值得注意的是，NF-κB在軟骨細(xì)胞存活和凋亡中發(fā)揮著雙重作用。在軟骨細(xì)胞中，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡也會因NF-κB的抑制而減少［24］。為支持這些觀點(diǎn)，依賴于Nkx3.2的p65激活可增加ATDC5細(xì)胞的軟骨細(xì)胞存活率并減少細(xì)胞凋

亡［25］。一些激活NF-κB的因子可增強(qiáng)軟骨細(xì)胞凋亡，如TCF4、SAM68［26］和RIPK1［27］。使用miR-9靶向NF-κB p50亞基可以促進(jìn)軟骨細(xì)胞的存活。DING等［28］發(fā)現(xiàn)，通過靶向TLR4抑制NF-κB通路的miR-93可以抑制脂多糖（LPS）處理的原代軟骨細(xì)胞和內(nèi)側(cè)半月板切除術(shù)（MMT）手術(shù)模型中的軟骨細(xì)胞凋亡。最近，YAN等［29］基于小鼠膝關(guān)節(jié)NF-κB siRNA復(fù)合的肽納米顆粒抑制關(guān)節(jié)撞擊損傷引起的早期軟骨細(xì)胞凋亡，該研究結(jié)果進(jìn)一步支持了NF-κB的促凋亡功能。

1.3 NF-κB信號通路調(diào)控軟骨細(xì)胞自噬 細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞在自噬相關(guān)基因的調(diào)控下利用溶酶體降解自身細(xì)胞質(zhì)蛋白和受損細(xì)胞器的過程。該過程中一些損壞的蛋白或細(xì)胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送入溶酶體中進(jìn)行降解并得以循環(huán)利用。在OA早期，細(xì)胞自噬作為一種適應(yīng)性反應(yīng)被激活，以促進(jìn)軟骨細(xì)胞存活；而在OA晚期，它與細(xì)胞凋亡一起被激活［30］。LI等［31］研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素抑制NF-κB信號傳導(dǎo)，上調(diào)自噬蛋白Beclin-1、ATG5、ATG7和LC3表達(dá)，激活線粒體自噬，從而延緩OA的發(fā)展。劉志剛等［32］研究發(fā)現(xiàn)，miR-140-5p能夠通過抑制NF-κB信號通路促進(jìn)OA軟骨細(xì)胞的增殖和自噬，延緩OA的進(jìn)展。FENG等［33］發(fā)現(xiàn)，雷公藤可改善IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡，并增加LC3-Ⅱ和Beclin-1的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞自噬和抑制NF-κB信號通路抑制軟骨細(xì)胞凋亡。

2 中藥單體干預(yù)NF-κB信號通路治療OA

OA屬中醫(yī)學(xué)“風(fēng)痹”“寒痹”“風(fēng)濕”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病的產(chǎn)生是由患者先天稟賦不足，導(dǎo)致正氣虧虛，邪氣趁虛而入，引起氣血運(yùn)行不暢，經(jīng)絡(luò)阻滯或病久痰濁瘀血，阻于經(jīng)隧，深入關(guān)節(jié)筋脈［34］。目前，根據(jù)OA的發(fā)病原因，將其分為氣滯血瘀證、寒濕痹阻證、風(fēng)濕熱痹證、肝腎虧虛證等4種證型，治療上予以活血化瘀、化痰散結(jié)、健脾益腎、補(bǔ)腎填精、補(bǔ)氣養(yǎng)血之法。研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號通路是OA中的一條重要通路，眾多中藥單體對該通路具有調(diào)控作用［35］。

從現(xiàn)有的研究可知，調(diào)控NF-κB信號通路的中藥有效成分主要有黃酮類、多酚類、萜類等化合物，其中，黃酮類和萜類研究居多，其他相對較少。中藥有效成分主要通過抑制NF-κB信號通路改善OA，其作用機(jī)制主要是抑制NF-κB信號通路使Col、TNF-α、MMP-1、一氧化氮（NO）等與炎癥相關(guān)的指標(biāo)下調(diào)，從而降低關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)外的慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而延緩老年性關(guān)節(jié)軟骨退變。

周金依等［36］發(fā)現(xiàn)，α-茄堿可抑制NF-κB信號影響相關(guān)MMPs和膠原的表達(dá)，從而延緩OA的發(fā)展。焦永亮等［37］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可能通過抑制NF-κB信號通路發(fā)揮抗OA效應(yīng)。袁昊等［38］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可通過NF-κB信號通路影響軟骨細(xì)胞IL-1β、TNF-α mRNA的表達(dá)，進(jìn)而降低軟骨細(xì)胞炎癥反應(yīng)，延緩關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞退變。中藥單體通過NF-κB信號通路治療OA的具體作用機(jī)制［36-61］，見表1。

3 小結(jié)與展望

隨著人口老齡化的加速，OA發(fā)病率不斷上升，給社會和家庭帶來了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，對OA的研究發(fā)現(xiàn)，NF-κB信號通路參與其中并發(fā)揮重要作用。NF-κB信號通路是調(diào)節(jié)真核細(xì)胞增殖和存活的一個重要信號途徑，通過降低炎癥相關(guān)指標(biāo)如Col、TNF-α、MMP-1、NO的表達(dá)，可以減少關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞內(nèi)外的慢性炎癥反應(yīng)，從而延緩老年性關(guān)節(jié)軟骨退變進(jìn)程。與西藥相比，中藥單體具有多種途徑、多個靶點(diǎn)和較小不良反應(yīng)的優(yōu)勢。因此，本文通過總結(jié)治療OA的相關(guān)中藥單體發(fā)現(xiàn)，大量中藥單體可以通過NF-κB信號通路的關(guān)鍵靶點(diǎn)信號因子起到抑制細(xì)胞分解代謝、延緩凋亡等作用，從而改善OA的癥狀。綜上所述，中藥單體具有治療OA的潛在價值，其具體的分子生物學(xué)機(jī)制尚未完全明確。因此，今后需要進(jìn)一步加強(qiáng)研究中藥單體的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和機(jī)制，這將推動解決骨科系統(tǒng)難題（如OA）在臨床上的防治，并為臨床轉(zhuǎn)化和藥物開發(fā)提供理論支持。

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［57］ 錢振昊.基于NF-κB及PI3K通路探究青藤堿對骨關(guān)節(jié)炎的作用和機(jī)制［D］.烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2021.

［58］ 段力軍.基于NF-κB探討肥胖KOA中IPFP的功能機(jī)制和青藤堿抗軟骨細(xì)胞炎性損傷研究［D］.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

［59］ 紀(jì)保超.基于NF-κB及RANKL-RANK-TRAF6信號通路探究異甘草素對骨關(guān)節(jié)炎的作用及機(jī)制［D］.烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學(xué)，2018.

［60］ 曾智.基于NF-κB信號通路探究天竺葵素對骨關(guān)節(jié)炎的作用及機(jī)制［D］.南昌：南昌大學(xué)，2022.

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收稿日期：2024-03-26；修回日期：2024-05-10