神經(jīng)調(diào)控在高血壓治療中的研究進展

【摘要】高血壓是以體循環(huán)動脈血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，是誘發(fā)心腦血管疾病最重要的危險因素，也是全球疾病負擔(dān)最重的疾病。盡管高血壓的臨床治療已取得較好的療效，但仍存在不同類型的難治性高血壓，經(jīng)過積極的藥物治療后血壓仍不能達標。因此，非藥物治療的深入研究與應(yīng)用已成為高血壓治療的重要策略?，F(xiàn)討論近年來神經(jīng)調(diào)控在高血壓治療的進展，主要包括經(jīng)皮去腎神經(jīng)術(shù)、頸動脈竇壓力感受器刺激、迷走神經(jīng)刺激、深部腦刺激等，并可能在未來為高血壓治療提供新的方案。

【關(guān)鍵詞】高血壓；神經(jīng)調(diào)控；經(jīng)皮去腎神經(jīng)術(shù)；頸動脈竇壓力感受器刺激；迷走神經(jīng)刺激；深部腦刺激

基金項目：湖北省自然科學(xué)基金（2021CFB275）；湖北省衛(wèi)生健康委員會聯(lián)合基金（WJ2019H155）；孝感市自然科學(xué)計劃項目（XGKJ2020010005）

通信作者：胡威，E-mail：hwhd611@163.com

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.09.016

Neuromodulation in Treatment of Hypertension

WU Jingjing1，2，LI Panpan1，2，ZHOU Junchao3，PAN Jiaqi1，2，HU Wei1

（1.Xiaogan Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology，Xiaogan 432000，Hubei，China；2.Medical College，Wuhan University of Science and Technology，Wuhan 430081，Hubei，China； 3.School of Mathematics and Statistics，Hubei University of Engineering，Xiaogan 432000，Hubei，China）

【Abstract】Hypertension is a cardiovascular syndrome characterized by elevated systemic arterial blood pressure，which is the most important risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases，and also the disease with the heaviest global burden.Although the clinical treatment of hypertension has achieved good results，there are still different types of refractory hypertension，and blood pressure cannot meet the standard after active drug treatment.Therefore，in-depth research and application of non-drug treatment have become an important strategy for the treatment of hypertension.This review discusses the progress of neuroregulation in the treatment of hypertension in recent years，mainly including renal denervation，carotid sinus baroreceptor stimulation，vagus nerve stimulation，deep brain stimulation，etc.，and may provide new solutions for the treatment of hypertension in the future.

【Keywords】Hypertension；Neuromodulation；Renal denervation；Carotid sinus baroreceptor stimulation；Vagus nerve stimulation；Deep brain stimulation

臨床上高血壓是一種普遍存在的慢性疾病，可增加心腦血管疾病過早死亡的風(fēng)險。有數(shù)據(jù)表明全球約有14億人患有高血壓，但只有14%的患者血壓控制達標［1］。高血壓的患病率一直上升，每年有很多人死于其并發(fā)癥，如心肌梗死、卒中和腎衰竭［2］。血壓的適度降低可大幅降低心血管事件的發(fā)生率［3］，這表明干預(yù)血壓的必要性。高血壓的藥物治療已取得一定療效，但相當(dāng)一部分患者對現(xiàn)有的抗高血壓藥存在“耐藥性”，藥物治療后血壓仍不能達標［4］。治療高血壓的介入方法（如胸腰椎交感神經(jīng)切除術(shù)）比高血壓藥物治療發(fā)展早幾十年，盡管可降低心血管疾病死亡率，但因術(shù)后復(fù)發(fā)率高而被忽視。目前抗高血壓藥的研究幾乎無突破性進展，尋找高血壓治療的替代方法尤為重要，因此神經(jīng)調(diào)控為高血壓治療提供了新思路和選擇。

1" 高血壓的神經(jīng)調(diào)控機制

在高血壓的發(fā)病過程中，神經(jīng)系統(tǒng)扮演著重要角色。調(diào)節(jié)心血管活動的神經(jīng)核團廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)血壓。自主神經(jīng)失衡是高血壓發(fā)生和發(fā)展的基礎(chǔ)。當(dāng)交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮促進動脈管壁平滑肌細胞收縮，增加中小動脈的持續(xù)性收縮或痙攣，表明交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與高血壓的發(fā)生和進展密切相關(guān)［5］。所以通過神經(jīng)調(diào)控糾正失衡的自主神經(jīng)成為治療高血壓的一種潛在選擇。

2" 神經(jīng)調(diào)控療法

目前通過神經(jīng)調(diào)控治療高血壓成為研究的熱點，主要包括經(jīng)皮去腎神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）、頸動脈竇壓力感受器刺激、迷走神經(jīng)刺激、深部腦刺激等。

2.1" RDN

腎交感傳入神經(jīng)主要起源于輸尿管近端腎血管周圍、腎盂外膜和平滑肌層，感受周圍壓力的變化，還具有化學(xué)感受器的作用。尿毒癥毒素和缺血時代謝產(chǎn)物的刺激會引起腎交感傳出神經(jīng)的興奮［6］，腎交感傳出神經(jīng)的激活導(dǎo)致腎素分泌、鈉吸收及腎血管阻力增加，從而引起機體血壓升高［7］。

RDN是一種微創(chuàng)手術(shù)，已成為高血壓患者的潛在治療方法。有研究［8］顯示RDN后交感神經(jīng)活性、腎素活性降低，腎血流量增加。RDN旨在使用射頻、超聲波或注射酒精來中斷腎動脈附近交感神經(jīng)的活性。RDN治療高血壓的發(fā)展是曲折的。Symplicity HTN-1和Symplicity HTN-2試驗［9］均采用Symplicity FlexTM系統(tǒng)，結(jié)果顯示RDN治療高血壓的降壓效果及安全性良好。但隨后的Symplicity HTN-3試驗是失敗的，雖無嚴重安全性事件發(fā)生，但兩組間降壓療效無顯著差異，可能是由于高血壓的嚴重程度更高以及第一代單電極導(dǎo)管消融不充分等增加了混雜因素［10］。自Symplicity HTN-3試驗的結(jié)果發(fā)表后，開發(fā)了第二代射頻消融系統(tǒng)SPYRAL，能更全面地對腎交感神經(jīng)進行消融。鑒于抗高血壓藥治療可能會影響RDN的療效，后續(xù)的研究會根據(jù)有無服用藥物來設(shè)計。SPYRAL HTN MED是一項全球性、隨機、假手術(shù)對照試驗，分為SPYRAL HTN-ON試驗和SPYRAL HTN-OFF試驗。在SPYRAL HTN-ON試驗中服用抗高血壓藥的患者被隨機分配到RDN組或假手術(shù)對照組，結(jié)果顯示RDN組術(shù)后6個月時血壓顯著降低，3年隨訪發(fā)現(xiàn)血壓持續(xù)降低［11］。在SPYRAL HTN-OFF研究中，未接受藥物治療的高血壓患者使用RDN后血壓明顯降低，這種降壓效應(yīng)獨立于抗高血壓藥且未發(fā)生嚴重安全性事件，表明RDN可作為高血壓患者新的治療方案［12］。后來人們利用超聲能量進行RDN，其穿透距離遠，呈環(huán)形發(fā)射，可損傷更多的腎神經(jīng)。通過利用Paradise系統(tǒng)證實基于超聲RDN（RADIANCE-HTN SOLO）的顯著效果，經(jīng)過3年的隨訪發(fā)現(xiàn)診室血壓持久降低［13］。同樣在服用抗高血壓藥的情況下，在RADIANCE-HTN TRIO試驗中RDN組術(shù)后2個月的日間動態(tài)血壓下降幅度更明顯，且降壓效果在24 h動態(tài)血壓、夜間血壓和診室血壓監(jiān)測中均有良好的一致性［14］，證實超聲RDN有顯著降壓作用。

近年來中國利用自主創(chuàng)新的器械完成了Netrod-HTN研究和SMART研究，在研究過程中均對抗高血壓藥依從性進行了控制和評價，兩項研究的6個月隨訪均取得陽性結(jié)果，進一步增加了經(jīng)導(dǎo)管射頻RDN降壓治療有效性的中國證據(jù)［15-16］。而SMART研究是RDN領(lǐng)域中唯一能回答高血壓患者接受RDN后，是否可在減少服用抗高血壓藥的情況下，仍可使血壓控制達標的前瞻性大規(guī)模臨床研究。

通過對多年來RDN研究的總結(jié)（見表1），這些試驗的積極結(jié)果進一步表明了RDN在臨床上治療高血壓的應(yīng)用潛力。雖然研究顯示無明顯的安全問題，但RDN這項技術(shù)遠期療效與長期安全性尚不明確。目前尚缺乏有效的預(yù)測因子來區(qū)分患者對RDN治療有無反應(yīng)，未來腎神經(jīng)再生問題的長期療效也無從得知。哪些人群能從RDN中獲得最大降壓效果？RDN的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)是否可在其他以交感神經(jīng)活性增強為特征的心血管疾?。ㄈ缧牧λソ呋蛐穆墒С＃┲羞M行研究？這些仍需進一步的探索和研究。

2.2" 頸動脈竇壓力感受器刺激

人體存在壓力感受器反射，調(diào)節(jié)血壓和心室充盈量來維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)。動脈血壓升高引起血管壁的機械牽張變化，通過中樞調(diào)節(jié)，迷走神經(jīng)緊張性加強，導(dǎo)致血壓下降。頸動脈竇壓力感受性反射不僅在短期內(nèi)緩沖血壓變化，還可導(dǎo)致持續(xù)血壓降低［17］。

多年前就已開展電刺激直接激活頸動脈竇壓力感受器降低血壓的技術(shù)。第一代頸動脈竇電刺激器（Rheos）由雙側(cè)電極和植入式脈沖發(fā)生器組成，通過手術(shù)植入雙側(cè)頸動脈球部周圍。Rheos可行性試驗研究［18］顯示，可降低血壓且無明顯心動過緩等癥狀。在多中心非隨機可行性基于設(shè)備的高血壓治療研究［19］中發(fā)現(xiàn)，使用Rheos系統(tǒng)可發(fā)揮降壓作用，但缺乏抗高血壓持久性的數(shù)據(jù)。為克服這一局限性，Rheos Pivotal試驗［19］將置入Rheos裝置的高血壓患者分為立即刺激治療組和延緩刺激治療組，刺激頸動脈竇后隨訪第6個月結(jié)果表明，此療法有一定降壓作用，且立即刺激較延緩刺激療效更佳。但因第一代Rheos的缺點較多，最終被淘汰。

最近Rheos已改進為第二代設(shè)備，即Barostim neoTM，該試驗［20］揭示了接受此治療方法的患者在3個月時的血壓平均降低26 mmHg（1 mmHg=0.133 3 kPa），在接下來的3個月保持穩(wěn)定，在后期隨訪數(shù)據(jù)中展現(xiàn)了持續(xù)的降壓作用。相關(guān)前瞻性隊列研究及隨機、假手術(shù)組對照臨床試驗正在進行中。

植入頸動脈竇刺激器是一種有效的高血壓治療方法，但尚未大范圍應(yīng)用于臨床，術(shù)中可能出現(xiàn)感染、神經(jīng)損傷等，且安全性還存在一定顧慮。下一步還需解決這些問題。

針對頸動脈竇壓力感受器降壓研究方案目前還有血管內(nèi)頸動脈竇壓力反射放大療法，一種類似蝙蝠狀設(shè)計裝置，其原理是利用該裝置增加血管內(nèi)壓力反射，增加頸動脈竇壁應(yīng)變的壓力刺激，減少大腦中樞交感神經(jīng)信號發(fā)放，最終降低血壓。人體初步數(shù)據(jù)顯示這種方法降低血壓有效［21］。目前該裝置的研究處于早期階段，長期隨訪的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未發(fā)表。

綜上所述（見表2），頸動脈竇壓力感受器干預(yù)是很有應(yīng)用潛力的高血壓治療方法，它能針對壓力反射通路，且根據(jù)環(huán)境改變調(diào)控高血壓治療效果。但其為有創(chuàng)性植入器械裝置的治療方法，需良好的對照研究來評估這種方法療效的安全性、耐久性和風(fēng)險。

2.3" 迷走神經(jīng)刺激

自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感、副交感神經(jīng)，干預(yù)其中一個靶點均可達到全身自主神經(jīng)系統(tǒng)再平衡。迷走神經(jīng)參與調(diào)節(jié)全身副交感神經(jīng)活動，對心率、血壓和血管阻力產(chǎn)生影響。迷走神經(jīng)含有傳出纖維，支配心肌細胞和傳導(dǎo)系統(tǒng)［22］。通過植入式電刺激器刺激迷走神經(jīng)已被批準用于癲癇和難治性重度抑郁癥，顯示出心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的證據(jù)［23］，且在動物研究中降低血壓［24］。盡管刺激迷走神經(jīng)在心血管調(diào)節(jié)和降低血壓方面有一定效果，但因其高度侵入性，且存在嚴重副作用，降低了這種干預(yù)的吸引力［25］。

耳迷走神經(jīng)是迷走神經(jīng)唯一的外周分支，電刺激迷走神經(jīng)的耳支是非侵入性的，且更安全，已成為新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的替代方案。經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激在心血管領(lǐng)域進行了大量研究，具有潛在、廣泛的應(yīng)用前景［26-27］。迷走神經(jīng)耳支的傳入纖維終止于髓質(zhì)內(nèi)的孤束核［28］，孤束核具有調(diào)節(jié)外周迷走神經(jīng)張力和心血管功能的作用［29］。最近的研究表明經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激對心血管自主控制的調(diào)節(jié)具有有益的作用［30］以及可降低患者的血壓水平［31］，無明顯的副作用。其機制可能是刺激耳迷走神經(jīng)，通過傳入神經(jīng)向大腦發(fā)出信號，大腦中樞會反射性地抑制交感神經(jīng)及興奮迷走神經(jīng)，從而引起血壓下降［32］。目前經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激已被證明可降低糖耐量受損和冠心病患者的收縮壓［33］，但尚未在高血壓患者中進行研究。這些發(fā)現(xiàn)為高血壓干預(yù)措施提供了有希望的前景。

經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激是調(diào)節(jié)高血壓患者心臟迷走神經(jīng)活動和血壓水平的一種有前途的技術(shù)。雖然經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激尚未在高血壓患者中進行研究，但可能為這些患者提供益處，今后試驗設(shè)計的核心應(yīng)聚集在高血壓患者中，來探索此方法的降壓幅度及效果。

2.4" 深部腦刺激

深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）用于治療原發(fā)性震顫、肌張力障礙、帕金森病等神經(jīng)疾病，對接受DBS治療后的患者進行自主神經(jīng)的研究，激發(fā)了人們對DBS治療高血壓的研究興趣。

難治性高血壓可通過向腦組織施加電流來治療。一些DBS靶點被用于臨床前研究，是治療高血壓的候選。導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)整合了來自其他自主神經(jīng)系統(tǒng)中樞的信息，作用其部位可持續(xù)改變血壓，是DBS治療高血壓最明確的靶點［34］。在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中刺激腹外側(cè)柱導(dǎo)致血壓和心率降低，在治療高血壓方面具有預(yù)期效果［35］。2007年Green等［36］在使用DBS治療慢性疼痛中發(fā)現(xiàn)，刺激腹側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，可導(dǎo)致血壓下降。2017年O’Callaghan等［37］發(fā)現(xiàn)刺激腹側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)治療高血壓的進一步證據(jù)，該患者此前曾嘗試過多種藥物以及壓力感受器激活裝置來控制血壓，在術(shù)前3周患者平均血壓為 280/166 mmHg，在慢性低頻電刺激導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)6個月后，與術(shù)前相比血壓下降。2022年O’Callaghan等［38］發(fā)現(xiàn)電刺激側(cè)向和腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)降低了麻醉的高血壓大鼠的血壓和心率，但在有意識、活動的大鼠中卻無此作用，推測在清醒的高血壓大鼠中腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)不是一個可靠的抗高血壓位點，可能需其他大腦區(qū)域參與才能產(chǎn)生抗高血壓作用，并正在接受DBS患者中研究這種途徑。

胼胝下新皮層可能是高血壓的DBS治療靶點。在接受DBS的頑固性癲癇的4例病例研究［39］中，將電極放置在患者胼胝下新皮層，引起收縮壓顯著、持續(xù)下降。此研究具有局限性，需在更多的人群中試驗來闡明是否可外推到一般癲癇人群或無精神疾病的個體。但此研究為DBS治療高血壓提供了努力的方向。

尾端延髓腹外側(cè)區(qū)（caudal ventrolateral medulla，CVLM）也可能是高血壓的DBS治療靶點，CVLM是中樞自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)軸上最低的抑制中心，無論高血壓的病因如何，刺激CVLM都影響高血壓的不同發(fā)病機制回路，在急性實驗中電刺激CVLM，導(dǎo)致血壓顯著下降、心動過緩和交感神經(jīng)活性降低，而慢性刺激該區(qū)域也可降低大鼠的血壓［34］。CVLM是壓力反射弧的主要中樞，直接抑制喙腹外側(cè)髓質(zhì)，喙腹外側(cè)髓質(zhì)與其他交感神經(jīng)控制中心有廣泛的聯(lián)系，中斷其交感神經(jīng)傳出有利于治療高血壓。Guo等［40］發(fā)現(xiàn)通過電針刺激鹽敏感性高血壓大鼠的ST36-ST37穴位（覆蓋在腓深神經(jīng)上），可降低大鼠的血壓，其機制可能是通過增加喙腹外側(cè)髓質(zhì)中腺苷介導(dǎo)的腺苷A2A受體表達，減少交感神經(jīng)傳出，從而降低大鼠的血壓。盡管靶向髓質(zhì)區(qū)域的神經(jīng)中心是危險的，但它可能為DBS治療開辟新的前景。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對循環(huán)的調(diào)節(jié)有很多值得探索的地方，可能會產(chǎn)生許多潛在的治療效果。雖然DBS可用于治療高血壓，但該方法因創(chuàng)傷及風(fēng)險較大，費用較高，目前尚未作為高血壓治療的手段而進行臨床試驗注冊。

3" 總結(jié)與展望

近年來RDN在個性化醫(yī)療和心血管治療領(lǐng)域的重要性日益增加；頸動脈竇壓力感受器刺激療法降壓效果明顯，值得進一步探索；迷走神經(jīng)刺激與DBS治療手段目前還處于探索階段。人體存在穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)，降低血壓的目的是減少靶器官損傷。雖然目前針對高血壓的介入治療嘗試頗多，但大部分治療方法尚缺少可靠證據(jù)。人類對抗高血壓的努力不會停止，而神經(jīng)調(diào)控仍擁有無窮的潛力。

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收稿日期：2024-02-06