改良白蛋白-膽紅素分級(jí)對(duì)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合免疫及抗血管生成藥物治療的Child-Pugh A級(jí)不可切除肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

摘要：目的研究改良白蛋白-膽紅素分級(jí)（mALBI分級(jí)）對(duì)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）聯(lián)合免疫及抗血管生成藥物治療（以下簡(jiǎn)稱靶免治療）的Child-Pugh A級(jí)的不可切除肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。方法回顧性分析2020年1月—2023年1月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院符合納排標(biāo)準(zhǔn)的76例接受TACE聯(lián)合靶免治療的Child-Pugh A級(jí)不可切除肝細(xì)胞癌患者的資料，根據(jù)mALBI分級(jí)將其分為mALBI 1/2a組（n=38）和2b組（n=38）。主要研究終點(diǎn)為總生存期（OS），次要研究結(jié)局為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定以及疾病進(jìn)展。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較組間中位生存期（mOS）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）。采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響患者預(yù)后的因素。結(jié)果2組患者的Alb水平、腫瘤負(fù)荷情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。76例患者的mOS為25.2（95%CI：18.4～32.0）個(gè)月，mPFS為9.4（95%CI：7.1～11.7）個(gè)月，ORR為63.2%，DCR為82.9%。其中mALBI 1/2a組和2b組患者mOS分別為30.1（95%CI：19.8～40.4）個(gè)月和19.5（95%CI：7.1～31.9）個(gè)月，兩組mOS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.490，P=0.034）。mALBI 1/2a組和2b組患者mPFS分別為10.2（95%CI：8.4～12.0）個(gè)月和7.6（95%CI：4.6～10.6）個(gè)月，ORR分別為71.1%和55.3%，DCR分別為86.8%和78.9%，mPFS、ORR和DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）。ECOG評(píng)分、腫瘤負(fù)荷、mALBI分級(jí)、門靜脈侵犯和肝外轉(zhuǎn)移是影響TACE聯(lián)合靶免治療患者mOS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）。沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。結(jié)論mALBI分級(jí)對(duì)預(yù)測(cè)TACE聯(lián)合靶免治療的Child-Pugh A級(jí)不可切除肝細(xì)胞癌患者的生存有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞：癌，肝細(xì)胞；化學(xué)栓塞，治療性；mALBI分級(jí)

肝癌是我國(guó)第4位常見(jiàn)惡性腫瘤，也是第2位腫瘤死亡原因[1]，肝細(xì)胞癌（HCC）占所有原發(fā)性肝癌的75%～85%[2]。根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》[3]，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是中期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，同時(shí)也應(yīng)用于部分晚期HCC患者。隨著CHANCE001、EMERALD-1（NCT 03778957）等試驗(yàn)[4-6]結(jié)果顯示，在中晚期不可切除HCC患者中TACE聯(lián)合免疫及抗血管生成治療（以下簡(jiǎn)稱靶免治療）優(yōu)于單純TACE或單純靶免治療，TACE聯(lián)合靶免治療在中晚期HCC患者中得到越來(lái)越多的支持和應(yīng)用[7]。

良好的肝功能儲(chǔ)備對(duì)于HCC患者的預(yù)后具有重要作用[8]。Child-Pugh分級(jí)和白蛋白-膽紅素分級(jí)（ALBI分級(jí)）常被用來(lái)評(píng)估患者的肝功能狀況。ALBI分級(jí)運(yùn)用Alb和TBil水平對(duì)HCC患者的肝功能進(jìn)行分層，消除了Child-Pugh分級(jí)中的腹水和肝性腦病這兩個(gè)主觀因素的影響[9]。有研究[10]表明，ALBI分級(jí)相較于Child-Pugh分級(jí)，預(yù)測(cè)根治性肝切除術(shù)后HCC患者生存率更準(zhǔn)確，對(duì)接受TACE治療患者的預(yù)后預(yù)測(cè)能力更強(qiáng)[11]，尤其對(duì)肝功能儲(chǔ)備良好的患者分層效果更佳[12]。ALBI分級(jí)是完全基于HCC患者人群[9]，并且具有可重復(fù)性和簡(jiǎn)便性等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于評(píng)估經(jīng)過(guò)各種治療的HCC患者的預(yù)后，例如射頻消融[13]、TACE[14-17]、系統(tǒng)治療[18-24]等。然而ALBI分級(jí)具有一定的局限性，ALBI 2級(jí)約占65%[9]。為確保ALBI 2級(jí)的人群更具有同質(zhì)性，改良ALBI分級(jí)（mALBI分級(jí)）將ALBI 2級(jí)進(jìn)一步分為2a級(jí)和2b級(jí)[18]，展現(xiàn)出更好的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值[25]。

目前尚未有關(guān)于mALBI分級(jí)在TACE聯(lián)合靶免治療的患者中預(yù)后預(yù)測(cè)的研究，本文旨在研究mALBI分級(jí)對(duì)TACE聯(lián)合靶免治療的患者的預(yù)后預(yù)測(cè)作用。

1"""" 資料與方法

1.1" 研究對(duì)象"""""" 回顧性收集2020年1月—2023年1月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院和溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院接受TACE聯(lián)合靶免治療的肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2022年版）》[3] 確診的HCC患者；（2）ECOG評(píng)分≤1分；（3）Child-Pugh A級(jí)；（4）接受TACE聯(lián)合靶免治療，聯(lián)合時(shí)間框架的標(biāo)準(zhǔn)[4]：與抗PD-（L）1治療同時(shí)或在其前60天內(nèi)進(jìn)行TACE治療，抗血管生成藥物與TACE或抗PD-（L）1治療同時(shí)使用。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的肝、腎、心功能不全；（2）既往接受過(guò)靶免治療等系統(tǒng)治療；（3）臨床資料不全及失訪者；（4）伴有其他惡性腫瘤。

1.2" 數(shù)據(jù)收集"""""" 收集患者的流行病學(xué)資料（年齡、性別、病因等），實(shí)驗(yàn)室檢查資料（血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等），以及影像學(xué)檢查資料（腫瘤大小、數(shù)目等）。mALBI評(píng)分=0.66×log10（TBil）+0.085×（Alb）；mALBI評(píng)分≤-2.6（1級(jí)），＞-2.6且＜-2.270（2a級(jí)），≥-2.270且≤-1.390（2b級(jí)），＞-1.390（3級(jí)）。

1.3" 治療方案

1.3.1""""" TACE治療"""" 每次TACE均由在介入放射學(xué)領(lǐng)域具有10年以上經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生執(zhí)行，用微導(dǎo)管超選擇性插管腫瘤供血?jiǎng)用}，在肝動(dòng)脈血管內(nèi)注入栓塞劑。當(dāng)整個(gè)栓塞區(qū)域周圍的門靜脈分支清晰可見(jiàn)且腫瘤供血?jiǎng)用}完全阻塞時(shí)，TACE即為完成。首次TACE治療后4～6周進(jìn)行影像學(xué)（如動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI、胸部CT平掃等）、腫瘤標(biāo)志物、肝功能、腎功能和血常規(guī)等檢查。對(duì)于肝功能進(jìn)展為Child-Pugh C級(jí)或ECOG評(píng)分≥2分或發(fā)生“TACE抵抗”[26]的患者，應(yīng)終止TACE治療。

1.3.2""""" 靶免治療"""""" 所有參與研究的患者都接受了一線靶免治療方案，包括阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼、信迪利單抗或卡瑞利珠單抗聯(lián)合多納非尼或侖伐替尼或索拉非尼，所有這些藥物均已獲得國(guó)家醫(yī)藥產(chǎn)品管理局批準(zhǔn)并在中國(guó)上市。所有藥物均按標(biāo)準(zhǔn)劑量和頻率給藥。患者在不可接受的毒性或疾病進(jìn)展的情況下停止聯(lián)合治療。

1.4" 研究終點(diǎn)及評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)"" 本研究的主要研究終點(diǎn)為總生存期（OS），次要研究結(jié)局為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）[27]對(duì)腫瘤反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）以及疾病進(jìn)展（PD）。

OS定義為患者從聯(lián)合治療開始至末次隨訪時(shí)間或任何原因致患者死亡的時(shí)間；PFS定義為從接受聯(lián)合治療開始至腫瘤進(jìn)展或任何原因引起死亡的時(shí)間；ORR定義為（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%；DCR定義為（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法"" 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較組間中位生存期（mOS）和中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）。采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響患者預(yù)后的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2"""" 結(jié)果

2.1" 一般資料"""""" 76例患者被納入本研究，其中男65例（85.5%），女11例（14.5%），平均年齡（59.3±10.3）歲。根據(jù)mALBI評(píng)分將其分為兩組，其中有38例（50%）為mALBI 1/2a級(jí)，38 例（50%）為mALBI 2b 級(jí)，無(wú)mALBI 3 級(jí)的患者。兩組患者的Alb水平、腫瘤負(fù)荷情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）（表1）。

2.2" 療效分析"""""" 76例患者的mOS為25.2（95%CI：18.4～32.0）個(gè)月，mPFS為9.4（95%CI：7.1～11.7）個(gè)月，ORR為63.2%，DCR為82.9%。mALBI 1/2a組和2b組患者的mOS分別為30.1（19.8～40.4）個(gè)月和19.5（7.1～31.9）個(gè)月，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.490，P=0.034）；mPFS分別為10.2（8.4～12.0）個(gè)月和7.6（4.6～10.6）個(gè)月，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.160，P=0.690）（圖1）。單因素Cox分析顯示，ECOG評(píng)分、BCLC分期、腫瘤負(fù)荷、mALBI分級(jí)、門靜脈侵犯和肝外轉(zhuǎn)移是接受TACE聯(lián)合靶免治療患者OS的影響因素（P值均＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示，ECOG評(píng)分、腫瘤負(fù)荷、mALBI分級(jí)、門靜脈侵犯和肝外轉(zhuǎn)移是影響TACE聯(lián)合靶免治療患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P值均＜0.05）（表2）。

根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，mALBI 1/2a和2b級(jí)患者中最佳反應(yīng)達(dá)到CR分別有6例（15.8%）和6例（15.8%），達(dá)到PR分別有21例（55.3%）和15例（39.5%），達(dá)到SD分別有6例（15.8%）和9例（23.7%），PD分別有5例（13.2%）和8例（21.1%）。隨訪期間mALBI 1/2a和2b組的ORR分別達(dá)到71.1%和55.3%（P=0.154），DCR達(dá)到86.8%和78.9%（P=0.361）。

2.3" 不良事件"""""" 沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。有5例患者出現(xiàn)3級(jí)不良事件，原因分別是消化道出血、胃腸道穿孔、嚴(yán)重手足綜合征、嚴(yán)重感染和免疫性心肌炎。這些患者的癥狀在停藥后通過(guò)適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療均得到有效控制。

3"""" 討論

自Keynote-524臨床試驗(yàn)首次獲得成功后，多項(xiàng)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)了靶免聯(lián)合治療在不可切除HCC中的療效。雖然靶免治療目前是不可切除HCC最有效的系統(tǒng)治療方案，但是僅約30%患者獲益，腫瘤的ORR仍不理想[27]。TACE作為一種有效的局部治療手段，其聯(lián)合靶免治療被認(rèn)為是一種有效的協(xié)同治療方案，并在臨床實(shí)踐中被進(jìn)一步驗(yàn)證。首先，TACE可以顯著提高腫瘤ORR；栓塞引起的腫瘤免疫原性壞死有利于機(jī)體固有免疫細(xì)胞進(jìn)行抗原提呈，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞免疫的建立。其次，聯(lián)合抗血管生成藥物可以抑制TACE后缺氧、乳酸堆積引起的新生腫瘤血管生成。同時(shí)，抗PD-（L）1治療可改善TACE后PD-L1升高引起的殘余腫瘤免疫抑制環(huán)境。正如本研究結(jié)果顯示，盡管近70%的患者處于BCLC- C期，且80%的患者腫瘤負(fù)荷超過(guò)up-to-7標(biāo)準(zhǔn)，TACE聯(lián)合靶免治療依舊顯示出良好的有效性和安全性。腫瘤ORR和患者mOS分別達(dá)到63.2%和25.2個(gè)月，且沒(méi)有發(fā)生治療相關(guān)的死亡。

BRIDGE調(diào)查研究[28]表明，在我國(guó)超過(guò)60%的HCC患者伴隨病毒相關(guān)肝硬化，肝功能儲(chǔ)備脆弱。同時(shí)，63%的患者在確診時(shí)已處于中晚期且腫瘤負(fù)荷較高。良好的肝功能儲(chǔ)備不僅是HCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是決定治療方式的首要考慮因素。TACE聯(lián)合靶免治療較單一TACE或系統(tǒng)治療對(duì)HCC患者肝功能儲(chǔ)備的準(zhǔn)確評(píng)估提出了更高要求。根據(jù)Chance-001研究[4]結(jié)果，相比于接受單一TACE治療的HCC患者，接受TACE聯(lián)合靶免治療的患者在具有高腫瘤負(fù)荷的同時(shí)腫瘤分期更晚。因此，在臨床中篩選TACE聯(lián)合靶免治療最佳受益人群顯得尤為重要。傳統(tǒng)的Child-Pugh評(píng)分雖然適用于伴有肝硬化背景的HCC患者，并且與Alb水平和腹水程度有較強(qiáng)相關(guān)性，但在TACE聯(lián)合靶向免疫治療患者中存在不足。首先，Child-Pugh評(píng)分無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估25%～40%未伴有肝硬化的患者。本研究中，約20%患者也未伴有肝硬化。其次，肝性腦病程度和腹水量的判斷較為主觀。最后，Child-Pugh評(píng)分無(wú)法有效將肝功能進(jìn)行細(xì)分，據(jù)統(tǒng)計(jì)，約2/3的HCC患者都被歸類為Child-Pugh A級(jí)。相比之下，ALBI評(píng)分僅考慮Alb和膽紅素水平，將Child-Pugh A級(jí)HCC患者的肝功能分為ALBI 1級(jí)和2級(jí)。雖然既往已有大量臨床研究[25]證實(shí)了ALBI評(píng)分較Child-Pugh分級(jí)在評(píng)估HCC患者肝功能和預(yù)后中的優(yōu)越性，但是占總患者52%～65%的ALBI 2級(jí)患者，其肝功能儲(chǔ)備仍有較強(qiáng)異質(zhì)性，且預(yù)后存在明顯差異。

mALBI評(píng)分將15 min時(shí)30%吲哚菁綠保留率納入，進(jìn)一步將ALBI 2級(jí)患者分為2a和2b級(jí)兩組人群。一項(xiàng)納入2 116例HCC患者的研究I291結(jié)果表明，mALBI評(píng)分較ALBI評(píng)分更有效地將早、中、晚HCC患者分為三個(gè)預(yù)后組。無(wú)論是在接受手術(shù)治療、局部治療還是系統(tǒng)治療中，mALBI評(píng)分能夠更均勻地對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行分層，并可以明確預(yù)后最好的患者。mALBI 1、2a、2b和3級(jí)患者的mOS分別為103、71、40和10個(gè)月，而按照Child- Pugh分級(jí)，患者預(yù)后分層差異較大，A、B和C級(jí)患者mOS分別為80、30和5個(gè)月[30]。Amioka等[31]研究表明，接受侖伐替尼聯(lián)合TACE治療的肝功能mALBI 2b級(jí)患者預(yù)后不佳，其疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是mALBI 1/2a患者的1.7倍和2.0倍。在全身系統(tǒng)治療中，無(wú)論是接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療還是索拉非尼治療，ALBI 1/2a級(jí)患者的mOS和ORR都較ALBI 2b級(jí)患者高[20]。本研究也證實(shí)，無(wú)論在生存期、腫瘤進(jìn)展還是在腫瘤客觀反應(yīng)，ALBI 1/2a級(jí)患者均較ALBI 2b級(jí)患者提高，其中在生存期上具有顯著優(yōu)勢(shì)。這可能是因?yàn)锳LBI 1/2a級(jí)患者主要集中在Child-Pugh 5分患者，肝功能儲(chǔ)備異質(zhì)性低；而ALBI 2b級(jí)涵蓋了Child-Pugh 6-9分患者，患者肝功能差異顯著[18]。因此，mALBI 1/2a級(jí)的患者代表了肝功能儲(chǔ)備最好的人群[31]。另外，有研究[32]表明，腫瘤生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致Alb水平降低，正如本研究基線數(shù)據(jù)所示，ALBI 2b級(jí)患者的腫瘤負(fù)荷超過(guò)up-to-7標(biāo)準(zhǔn)的情況更為普遍，同時(shí)這些患者的Alb水平也更低。這也可能是ALBI 2b期患者接受TACE聯(lián)合靶免治療效果欠佳的原因之一。盡管兩組人群腫瘤進(jìn)展時(shí)間和客觀緩解率相似，但是TACE聯(lián)合靶免治療并沒(méi)有對(duì)mALBI 2b期患者帶來(lái)更好的生存獲益。對(duì)于中晚期肝功能為Child- Pugh A級(jí)和mALBI 2b級(jí)的HCC患者，可能需要多學(xué)科指導(dǎo)下的治療分期遷移[33]。

本研究存在以下局限性：（1）研究樣本量較小，需要更多中心的參與或更大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論；（2）目前尚無(wú)確切的TACE聯(lián)合靶免方案，TACE聯(lián)合靶免治療方案的選擇涉及多種藥物，本研究無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估其中某一種TACE聯(lián)合靶免方案治療的效果；（3）TACE聯(lián)合靶免治療后HCC進(jìn)展的二線方案缺乏明確的治療策略，這可能對(duì)患者的生存期產(chǎn)生一定影響。

綜上所述，mALBI分級(jí)在TACE聯(lián)合靶免治療的不可切除HCC患者的預(yù)后中提供有效的預(yù)測(cè)價(jià)值，mALBI 1/2a級(jí)患者較mALBI 2b級(jí)患者更能從TACE聯(lián)合靶免治療中獲益。

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