《柳葉刀》中風醒腦液研究作者：沒想過無效

日前，國際醫(yī)學頂刊《柳葉刀》發(fā)表的一項研究，在醫(yī)學界引發(fā)廣泛熱議。這項研究旨在通過臨床試驗，評估中藥制劑中風醒腦液對急性腦出血患者的療效和安全性。這項試驗的結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，沒發(fā)現(xiàn)中風醒腦液能改善中重度腦出血患者的生存率、生活質(zhì)量等。

這是《柳葉刀》創(chuàng)刊兩百多年以來，首次發(fā)表中藥雙盲對照試驗。研究共納入1600多位患者，涉及中國26家醫(yī)院。該研究由復旦大學類腦智能科學與技術研究院特聘研究員宋莉莉與克雷格·安德森團隊，以及廣東省中醫(yī)院副院長郭建文團隊共同完成?？死赘瘛ぐ驳律侵R床神經(jīng)科學家、世界卒中組織副主席，也是該研究的通訊作者之一，被《柳葉刀》稱為“卒中研究領跑者”。

如何看待這一試驗結(jié)果？受試者選擇中重度腦出血患者是否合適？對這項研究的一些批評看法如何看待？圍繞這些問題，11月22日，克雷格·安德森接受了《中國新聞周刊》的視頻采訪。

“以為會是積極結(jié)果”

《中國新聞周刊》：你和你的團隊當初為何決定參與這項臨床研究？

克雷格·安德森：這項臨床試驗的研究方向，是廣東省中醫(yī)院的郭建文教授決定的。郭建文是這項研究的第一作者和通訊作者之一。在此之前，郭建文已經(jīng)對這款中藥進行了初步研究，結(jié)果顯示非常有前景。這款中藥在臨床實踐中已有所應用，并且看起來有很大的潛力。于是，郭建文找到了我和我的團隊，邀請我們一同參與設計這項科學嚴謹?shù)呐R床試驗，進一步評估其療效。我們合作的目標是確保研究設計足夠嚴謹，從而能準確評估該藥物的潛在益處。

《中國新聞周刊》：根據(jù)研究結(jié)果，與安慰劑組相比，中風醒腦液并未改善患者的生存率、生活質(zhì)量。你如何看待這一結(jié)果？

克雷格·安德森：腦出血是一種非常嚴重的卒中類型，致死率和致殘率都很高，在中國尤為常見。全球范圍內(nèi)，大約1/5的卒中病例是腦出血?，F(xiàn)有治療腦出血的方法非常有限，雖然可以做手術，但手術并不完美，且具有一定侵入性，可能會導致腦部腫脹等并發(fā)癥。因此，中藥作為一種簡單且具有良好初步數(shù)據(jù)支持的治療方案，看起來很有吸引力。

盡管如此，研究結(jié)果沒有達到預期，這讓我感到有些驚訝和失望。但我仍相信我們設計了一項科學嚴謹?shù)难芯俊＝Y(jié)果顯示，整體患者群體中，這款藥物沒有展現(xiàn)出明顯的療效。不過，在某些亞組患者中，確實觀察到了一些積極的信號，尤其是在年長患者和出血較重的患者中。

《柳葉刀》的審稿非常嚴格，這項研究的摘要部分只關注主要研究結(jié)果，因此沒有提及特定患者特征的治療差異。文章主體部分提到，中風醒腦液在一些亞組患者（年長患者和大面積出血患者）的治療中，有積極信號。這一點令人鼓舞。我們還分析了更多數(shù)據(jù)，雖然這些結(jié)果尚未發(fā)表，但從多個方面來看，這些積極信號是可信的，仍然值得關注。

這類現(xiàn)象在臨床試驗中并不少見，尤其是在腦出血這種復雜疾病的研究中。在臨床試驗中，我們通常評估的是群體效應，而不是單個患者的反應。因為不同年齡、性別、體質(zhì)的患者對治療的反應會有所不同。我們不得不承認，雖然在整體患者群體中的結(jié)果是陰性的，但某些特定患者群體仍可能受益。我們希望能夠籌集更多資金，針對更具特異性的患者群體重復這項研究，以進一步驗證其療效。

《中國新聞周刊》：你如何看待這項研究的價值和意義？

克雷格·安德森：所有的研究都會給我們帶來一些啟示，無論結(jié)果是積極的還是消極的。這項研究讓我們認識到，進行一項可靠的臨床試驗需要大量的患者樣本。我們無法僅依賴十幾例或幾百例患者，而是需要數(shù)千例患者的參與。幸運的是，我們能夠獲得醫(yī)生、患者和醫(yī)院的支持，順利完成患者的招募工作。

我們采用了非常可靠的方法來評估患者的健康狀況，并且使用了“雙盲”設計。這意味著，患者和醫(yī)生都無法知道自己接受的是活性藥物還是安慰劑。雙盲設計是確保結(jié)果可靠的一個關鍵因素，因為如果知道治療方案，患者和醫(yī)生的行為就可能發(fā)生變化，影響研究結(jié)果的公正性。研究發(fā)現(xiàn)，服用中風醒腦液的患者出現(xiàn)輕微的腹瀉癥狀。如果醫(yī)生知道患者腹瀉，可能會影響他們對藥物療效的評估。

對此次研究的高質(zhì)量設計和嚴謹性，我們非常自豪，這也是其能發(fā)表在《柳葉刀》上的原因?！读~刀》是世界頂級醫(yī)學期刊，只有最嚴謹?shù)难芯坎拍馨l(fā)表。

《中國新聞周刊》：本研究中，你的團隊主要負責哪些工作？遇到過哪些挑戰(zhàn)？

克雷格·安德森：我們與郭建文的團隊緊密合作。我們團隊的職責主要是支持郭教授團隊完成研究方案的設計、統(tǒng)計分析、數(shù)據(jù)質(zhì)量監(jiān)控，以及論文的撰寫。臨床試驗包括三個階段：設置階段、招募階段和結(jié)題階段。設置階段，我們需要籌集資金、制定方案并獲得倫理批準；招募階段，我們需要保持研究的高質(zhì)量，確保患者參與并確保數(shù)據(jù)的準確性；結(jié)題階段則包括數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計和論文寫作等工作。這是一個艱苦的過程，所有的環(huán)節(jié)都需要細心完成。

研究過程中，我們也面臨了一些挑戰(zhàn)，尤其是在新冠疫情期間，醫(yī)院的資源被分散，患者的招募和藥物供應都受到影響。

《中國新聞周刊》：你在參與研究之前是否預測到，這項臨床試驗會有陰性結(jié)果？關于這項研究的批評聲音，包括納入的參與者年齡跨度過大、療效評估時間是否合適、評價標準是否可以反映有意義的功能改善等，你如何看？

克雷格·安德森：關于這項研究，我們團隊從2019年就開始了相關討論。研究正式啟動前，需要完成文件準備、倫理審查、藥物生產(chǎn)以及協(xié)議簽訂等大量工作，整個過程煩瑣且耗時。

研究開始前，我們并未想到顯示出的結(jié)果是藥物無效。研究的初衷總是找到積極的結(jié)果。如果我們一開始就認為結(jié)果會是負面的，就不會開展研究。研究的本質(zhì)就是探索未知，有時結(jié)果會令人驚訝。這正是我們需要做研究的原因。

那些對這項研究的評論更多是個人意見。我們采用了非常靈敏的健康評估指標，既考慮了患者的功能性障礙，也考慮了患者的主觀感受。此外，90天的評估時間是卒中研究中常見的標準，而我們還在六個月的時間節(jié)點進行了跟蹤隨訪，結(jié)果保持一致。未來，如果有機會重新設計研究，我們可能會只納入65歲以上患者。但五年前，大家并不知道這些亞組可能表現(xiàn)出更強的療效信號。

《中國新聞周刊》：這一研究選擇了嚴重急性腦出血患者作為試驗對象，這類患者病情危重、預后較差。對這類患者，中風醒腦液是否是合適的藥物？

克雷格·安德森：我們特意選擇了嚴重的腦出血患者，因為初步數(shù)據(jù)表明，這種中藥可能通過抑制腦部炎癥起作用。而大面積腦出血患者的炎癥反應更強，因此藥物可能更有效。然而，這些存在大量出血的患者的死亡率也更高，反過來說，可能無法顯示出效果?，F(xiàn)在回頭看，也可能藥物對出血少的患者更有效，但我們當時并不知道，這正是我們開展研究的原因。

研究通常不會一次性提供所有答案，而是一個逐步積累信息的過程。雖然對此的討論甚至批評是合理的，但我們的設計基于藥物可能的作用機制，這種機制更可能在嚴重患者中體現(xiàn)。

《中國新聞周刊》：這項研究發(fā)表的同時，《柳葉刀》同步刊登了一篇評論。該評論文章提到，研究人員將中風醒腦液與治療腦出血的常規(guī)療法，如降壓藥和抗凝劑一起進行了測試。為何要做這樣的工作？

克雷格·安德森：這是一個非常重要的問題。患者必須在接受標準治療的基礎上，參加研究，這既是倫理要求，也是確保研究結(jié)果能夠被科學界廣泛接受的重要前提。中醫(yī)通常是作為補充治療，而不是替代治療，這種方式在這項研究中得到了體現(xiàn)。

我非常贊賞那些接受過西醫(yī)和中醫(yī)雙重培訓的醫(yī)生，他們能夠?qū)烧呓Y(jié)合起來，提供更全面的治療方案。西醫(yī)對于一些癥狀（如惡心、疲勞、頭暈）的治療效果有限，而中醫(yī)則能作為有力的補充。

對于中風醒腦液與降壓藥和抗凝藥聯(lián)合使用的試驗結(jié)果，我們未發(fā)現(xiàn)顯著的相互作用，且聯(lián)合使用是安全的。不過，想要明確哪種成分最有效，還需要進一步的研究。這方面的工作需要化學實驗專家提供指導和數(shù)據(jù)。

“更多中藥有待進行RCT”

《中國新聞周刊》：該研究的通訊作者之一，你所在團隊的宋莉莉教授最近在采訪中提到，目前在腦出血研究領域，包括藥物和手術在內(nèi)的治療方法尚未證明具有明確的療效。你如何看待現(xiàn)在的腦出血治療？

克雷格·安德森：宋教授的觀點是正確的。腦出血是一種非常具有挑戰(zhàn)性的疾病，因為患者病情危急，往往很難及時納入臨床試驗。此外，招募足夠的病例也很困難。目前治療腦出血，確實沒有任何被科學證實的絕對有效的治療方法。雖然現(xiàn)有的治療手段可能有用，但科學上尚未達成共識。例如，手術和藥物的研究已有許多，但我們?nèi)詿o法確定最佳使用方法。最近兩年我們發(fā)現(xiàn)，快速控制高血壓可以改善患者的預后，這是一個重要的進展。

《中國新聞周刊》：這次登上《柳葉刀》的研究引發(fā)了廣泛的討論，其中也包括對于中醫(yī)療效評價的討論，你如何看待？

克雷格·安德森：圍繞傳統(tǒng)中醫(yī)的爭議，在中國和世界范圍內(nèi)都存在。支持者和反對者都有各自的立場。批評往往帶有情感色彩，而非完全基于科學事實。無論結(jié)果是積極的還是負面的，總會有人質(zhì)疑，因此我們無法讓所有人滿意。

但是，這些爭論也是一種積極的信號，表明這項研究和中醫(yī)藥在全球范圍內(nèi)引發(fā)了廣泛的關注和討論。這正是科研所需要的，挑戰(zhàn)現(xiàn)狀和不斷反思是推動科學進步的重要力量。中醫(yī)不僅是一種治療方法，它還是中國文化的一部分。從科學角度看，挑戰(zhàn)和爭議是好事，它們能激發(fā)討論和思考。一項成功的研究不僅在于結(jié)果，更在于它引發(fā)了怎樣的后續(xù)反應和思考。這項研究能引發(fā)如此廣泛的討論，證明它非常重要。

《中國新聞周刊》：有專家認為，隨機對照試驗（RCT）難以全面反映中醫(yī)的特點，可能不是評估中醫(yī)療效的最佳方法。你的看法是什么？

克雷格·安德森：目前來看，所有其他方法都不如RCT被廣泛接受，所有其他方法，比如觀察性研究，都存在一定的局限性。

RCT被公認是醫(yī)學研究的金標準，這是全球共識。中藥通過RCT驗證藥效存在的爭議，在于是否采用了合適的療效評估標準。中醫(yī)的目標是提高整體健康水平、改善患者的生活質(zhì)量，而這些目標在RCT設計中，很難具體量化。例如，中醫(yī)可能無法治愈肺癌，但可以改善患者的生活質(zhì)量。這與西醫(yī)的研究目標不同，西醫(yī)通常針對具體病理，而中醫(yī)更加注重對患者身體的整體調(diào)理。你提到RCT難以全面反映中醫(yī)的特點的觀點有一定道理，但這并不意味著中醫(yī)不適合RCT。

如今，越來越多的中醫(yī)藥研究開始使用RCT方法，但這需要大量資金支持。目前，中醫(yī)藥的研究尚在探索階段，很多中藥依然被視為保健品。要想證明其療效，需要進行高質(zhì)量的RCT研究。這是我的團隊首次嘗試進行中醫(yī)相關的臨床試驗。未來，我們會繼續(xù)在這一領域進行更多研究。