白蛋白紫杉醇、卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗用于非小細(xì)胞肺癌的療效及對(duì)患者T淋巴細(xì)胞水平的影響

【摘要】目的 探討替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效，并分析其對(duì)患者T淋巴細(xì)胞水平的影響。方法 選取2019年10月至2023年10月常州市武進(jìn)人民醫(yī)院收治的80例NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組（40例，接受白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療）和研究組（40例，接受白蛋白紫杉醇、卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗治療）。比較兩組患者療效、T淋巴細(xì)胞和血清糖類(lèi)抗原19-19（CA19-9）水平、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段（CYFRA21-1）水平、不良反應(yīng)發(fā)生情況及腫瘤復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 研究組患者整體療效優(yōu)于對(duì)照組，客觀緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組（均P<0.05）。治療后，研究組患者CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于治療前和對(duì)照組（均P<0.05）。治療后，兩組患者VEGF、CA19-9和CYFRA21-1水平均降低，且研究組均更低（均P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組患者腫瘤復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 白蛋白紫杉醇、卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗治療NSCLC的效果較好，并可改善T細(xì)胞和腫瘤標(biāo)志物水平，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。

【關(guān)鍵詞】替雷利珠單抗；白蛋白紫杉醇；非小細(xì)胞肺癌；T淋巴細(xì)胞；復(fù)發(fā)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.22.0062.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.22.021

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者確診時(shí)多處于Ⅲb～Ⅳ期，臨床主要治療方案為化療，而鉑類(lèi)聯(lián)合化療是目前采用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1]。白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑能夠提高患者生存率，抑制疾病進(jìn)展，但部分患者受化療不良反應(yīng)影響而使治療依從性降低，致使療效受到影響[2]。替雷利珠單抗是腫瘤免疫治療藥物，可增強(qiáng)免疫能力和滅殺腫瘤細(xì)胞能力，在多種惡性腫瘤中發(fā)揮良好治療效果[3]?；诖?，本研究分析白蛋白紫杉醇、卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗治療NSCLC患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年10月至2023年10月常州市武進(jìn)人民醫(yī)院收治的80例NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和研究組，各40例。對(duì)照組患者中男性24例，女性16例；年齡55～82歲，平均年齡（69.57±7.43）歲；病程1～3年，平均病程（1.90±0.48）年；臨床分期[4]：Ⅲb期25例，Ⅳ期15例。研究組患者中男性23例，女性17例；年齡53～80歲，平均年齡（69.24±7.35）歲；病程1～3年，平均病程（1.94±0.53）年；臨床分期：Ⅲb期 26例，Ⅳ期14例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），有可比性。本研究經(jīng)常州市武進(jìn)人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)病理檢查確診且至少存在1個(gè)可測(cè)量病灶；⑵預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑶臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；⑷既往未接受抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；⑵伴有其他惡性腫瘤者；⑶合并免疫、代謝性疾病者；⑷合并重要臟器功能異常者；⑸合并凝血功能異常者；⑹合并精神異常者。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者于每個(gè)化療周期的第1天予以260 mg/m2注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183378，規(guī)格：100 mg/瓶）與100 mL氯化鈉注射液混勻后靜脈滴注，30 min內(nèi)滴注完；取50 g/L卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20227083，規(guī)格：15 mL∶150 mg）與500 mL葡萄糖注射液混勻后靜脈滴注。以設(shè)定藥時(shí)曲線下面積（AUC）（mg/mL·min）×[肌酐清除率（mL/min）]+25計(jì)算卡鉑使用劑量（mg），其中AUC=5 mg/mL·min。在此基礎(chǔ)上，研究組患者予以200 mg替雷利珠單抗注射液[廣州百濟(jì)神州生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]與200 mL氯化鈉注射液混勻，在化療前30 min靜脈緩慢滴注，1次/21 d。 21 d為1個(gè)化療周期，兩組患者均治療4個(gè)化療周期。在開(kāi)始化療的同時(shí)隨訪8個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴比較兩組患者療效。病灶消失且持續(xù)≥4周為完全緩解（CR）；病灶減小≥50%且持續(xù)≥4周為部分緩解（PR）；病灶減小<50%或增大≤25%且持續(xù)≥4周為病情穩(wěn)定（SD）；病灶增大>25%或有新病灶出現(xiàn)為疾病進(jìn)展（PD）[5]?？陀^緩解率=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%；疾病控制率=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵比較兩組患者T淋巴細(xì)胞水平。采集患者靜脈血3 mL，制備成細(xì)胞混懸液，采用流式細(xì)胞儀（濟(jì)南中科瑞正生物科技有限公司，魯械注準(zhǔn)20222221264，型號(hào)：CasCyte-S7）檢測(cè)CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值（于治療前、治療4個(gè)化療周期后檢測(cè)）。⑶比較兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平。抽取患者治療前、治療4個(gè)周期后靜脈血3 mL，靜置，采用離心機(jī)離心10 min（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，半徑為13 cm），取血清，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）和糖類(lèi)抗原19-19（CA19-9）。⑷比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)總發(fā)生率=[（白細(xì)胞減少+胃腸系統(tǒng)反應(yīng)+骨髓抑制+肝功能異常+皮疹+甲狀腺功能異常）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑸比較兩組患者復(fù)發(fā)情況。通過(guò)門(mén)診復(fù)查進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，記錄兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x）表示，行t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者整體療效更優(yōu)，客觀緩解率和疾病控制率均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者T淋巴細(xì)胞水平比較 兩組患者治療前各項(xiàng)T淋巴細(xì)胞水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；治療后，研究組患者CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于治療前和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）；兩組患者CD8+T淋巴細(xì)胞百分比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療前，兩組患者各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；治療后，兩組患者各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均降低，且研究組均更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較 隨訪期間，研究組患者復(fù)發(fā)率為15.00%（6/40），低于對(duì)照組的35.00%（14/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2值=4.267，P<0.05）。

3 討論

目前，對(duì)于晚期NSCLC主要治療目的是延長(zhǎng)患者生存期，以卡鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉醇的一線治療方案雖可控制疾病進(jìn)展，但5年生存率較低[2]。替雷利珠單抗可通過(guò)改善免疫微環(huán)境，達(dá)到抗腫瘤效果，在晚期NSCLC中有良好效果[3]。替雷利珠單抗作為一種免疫治療藥物，其安全性得到有效驗(yàn)證，表現(xiàn)為治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率處于可控范圍內(nèi)，患者在接受治療的過(guò)程中能夠更好地平衡療效與安全性，從而提升治療的整體耐受性與患者的生活質(zhì)量[6]。基于此，本研究探討白蛋白紫杉醇、 卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗治療NSCLC的效果。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，研究組患者整體療效更優(yōu)，客觀緩解率和疾病控制率均更高，CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均更高，這提示聯(lián)合治療利于控制病情進(jìn)展，提高患者免疫功能，提升療效。分析原因?yàn)?，白蛋白紫杉醇可激活小窩蛋白，使藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞而達(dá)到抗腫瘤效果；卡鉑可通過(guò)阻止腫瘤分裂達(dá)到抗腫瘤效果；替雷利珠單抗可解除程序性死亡受體1/程序性死亡受體-配體1（PD-1/PD-L1）通路介導(dǎo)的細(xì)胞免疫抑制，逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，恢復(fù)T細(xì)胞增殖、分化和殺傷作用，提高T細(xì)胞功能，提升滅殺腫瘤細(xì)胞效果，而聯(lián)合治療能夠通過(guò)多機(jī)制發(fā)揮作用，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、分化等，繼而提升療效[7-8]。

VEGF高表達(dá)與NSCLC的進(jìn)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)，預(yù)示預(yù)后不良。CA19-9雖特異性較低，但在部分NSCLC患者中升高。而CYFRA21-1作為NSCLC的敏感指標(biāo)，其血清水平反映疾病狀態(tài)，高濃度預(yù)示疾病進(jìn)展與預(yù)后不良，是評(píng)估療效與監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的有力指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平均降低，且研究組均更低，這提示研究組方案降低腫瘤標(biāo)志物的效果更優(yōu)。分析原因?yàn)?，?dāng)紫杉醇與卡鉑聯(lián)合使用時(shí)，兩種藥物能夠產(chǎn)生協(xié)同作用。兩種藥物作用機(jī)制不同，通過(guò)不同的途徑共同作用于腫瘤細(xì)胞，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。而替雷利珠單抗可阻斷PD-1/PD-L1通路，提高免疫功能，進(jìn)一步降低血清VEGF、CA19-9和CYFRA21-1水平[9]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)差異，這提示研究組方案具有良好的安全性?？赡苁且?yàn)槁?lián)合治療可有效控制病情，且經(jīng)過(guò)替雷利珠單抗治療后患者免疫功能有所改善，免疫殺傷力增強(qiáng)，可有效滅殺腫瘤細(xì)胞，并且藥物不良反應(yīng)較輕，可保障治療安全性[10]。另外，本研究結(jié)果顯示，研究組患者隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，這提示聯(lián)合治療方案可有效減少腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)。可能是因?yàn)槁?lián)合治療可提高免疫功能，抑制腫瘤增殖，繼而減少腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

綜上所述，白蛋白紫杉醇、卡鉑聯(lián)合替雷利珠單抗治療NSCLC患者的效果較好，可提高患者免疫功能和降低腫瘤復(fù)發(fā)率，具有良好的安全性。

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