LSM、PNI、Mayo評(píng)分對(duì)PBC相關(guān)肝硬化的預(yù)測(cè)價(jià)值

[摘" "要]" "目的：探討肝臟彈性硬度（liver stiffness measurements， LSM）、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index， PNI）、Mayo評(píng)分在原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis， PBC）相關(guān)肝硬化中的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：收集2019年1月—2022年8月在南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院住院診治的239例PBC患者的臨床資料，其中膽管炎組123例，肝硬化組116例。計(jì)算PNI、Mayo評(píng)分，采用多因素Logistic回歸模型分析影響PBC患者病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，ROC曲線評(píng)估其預(yù)測(cè)效能。結(jié)果：肝硬化組患者的堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、總膽汁酸（total bile acid， TBA）、肌酐（creatinine， Cr）、IgM、抗gp210抗體陽性率、LSM、Mayo評(píng)分均高于膽管炎組（均P＜0.05）；肝硬化組的PNI低于膽管炎組（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，LSM、IgM、抗gp210抗體、PNI、Mayo評(píng)分是影響PBC患者肝硬化進(jìn)程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，LSM與Mayo評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.224， P＜0.001），PNI與Mayo評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.759， P＜0.001）。LSM、PNI、Mayo評(píng)分的AUC分別為0.776、0.839、0.818，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的AUC為0.914。結(jié)論：LSM、PNI、Mayo評(píng)分對(duì)PBC相關(guān)肝硬化有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

[關(guān)鍵詞]" "原發(fā)性膽汁性膽管炎；肝硬化；肝臟彈性硬度；預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)；Mayo評(píng)分

[中圖分類號(hào)]" "R657.4+5" " " " " " " "[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "A" " " " " " " "[文章編號(hào)]" "1674-7887（2024）02-0131-05

The predictive value of LSM， PNI and Mayo scores in PBC-related liver cirrhosis*

ZHANG Xiaofang**， XU Haifeng***， ZHANG Ying" " " " （Department of Hepatology， Affiliated Nantong Third Hospital of Nantong University， Jiangsu 226006）

[Abstract]" "Objective： To investigate the predictive value of liver stiffness measurements（LSM）， prognostic nutritional index（PNI）， and Mayo score in primary biliary cholangitis（PBC）-related liver cirrhosis. Methods： The clinical data of 239 patients with PBC who were treated in Affiliated Nantong Third Hospital of Nantong University from January 2019 to August 2022 were collected， including 123 cases in the cholangitis group and 116 cases in the cirrhosis group. PNI and Mayo score were calculated. Multivariate Logistic regression model was used to analyze the risk factors affecting the disease progression of PBC patients， and the ROC curve was used to evaluate its predictive performance. Results： Alkaline phosphatase（ALP）， total bile acid（TBA）， creatinine（Cr）， IgM， the positive rate of anti-gp210 antibody， LSM， and Mayo scores in the group of liver cirrhosis in PBC patients were higher than those in the cholangitis group（all Plt;0.05）; the PNI in the liver cirrhosis group was lower than that in the cholangitis group（Plt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that LSM， IgM， anti-gp210， PNI， and Mayo score were independent risk factors affecting the progression of liver cirrhosis in PBC patients（Plt;0.05）. The results of Pearson correlation analysis showed that LSM was positively correlated with Mayo score（r=0.224， Plt;0.001）， and PNI was negatively correlated with Mayo score（r=-0.759， Plt;0.001）. The AUC of LSM， PNI， and Mayo score were 0.776， 0.839， and 0.818， respectively. And the AUC of the combined prediction model was 0.914. Conclusion： LSM， PNI， and Mayo score have good predictive value for PBC-related liver cirrhosis， and the combination of LSM， PNI， and Mayo score has higher predictive value.

[Key words]" "primary biliary cholangitis; liver cirrhosis; liver stiffness measurements; prognostic nutritional index; Mayo score

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis， PBC）是一種以高度特異性的血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody， AMA）和非化膿性破壞性小膽管炎為特征的慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢[1]。PBC的治療首選熊去氧膽酸，主要目的是減輕肝內(nèi)膽汁淤積，防治肝纖維化進(jìn)展并避免發(fā)展至肝病終末期，肝移植是PBC終末期患者最有效的治療手段[2-3]。有研究[4]顯示，約40%的PBC患者在10年內(nèi)發(fā)展至肝硬化，導(dǎo)致終末期肝病及肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高，因此準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)測(cè)PBC疾病進(jìn)展尤其重要。肝活檢是目前評(píng)估PBC肝纖維化嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但其通常受到有創(chuàng)性、存在出血風(fēng)險(xiǎn)、觀察者間差異等限制，尚不作為常規(guī)檢測(cè)手段。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)已普遍應(yīng)用于臨床，肝臟彈性硬度（liver stiffness measurements， LSM）值可準(zhǔn)確評(píng)估慢性肝病患者的肝纖維化程度[5]，但用于評(píng)估PBC肝纖維化程度的報(bào)道相對(duì)較少。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index， PNI）是根據(jù)患者營養(yǎng)和免疫狀況得出的評(píng)分系統(tǒng)，研究[6]發(fā)現(xiàn)PNI與多種癌癥的預(yù)后密切相關(guān)，但與PBC疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性分析較少。Mayo評(píng)分作為經(jīng)典PBC預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，其較高的預(yù)后評(píng)分效能已得到驗(yàn)證[7]。本文回顧性分析239例PBC患者的臨床資料，旨在探討LSM、PNI、Mayo評(píng)分在預(yù)測(cè)PBC相關(guān)肝硬化中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1" "對(duì)象與方法

1.1" "研究對(duì)象" "收集2019年1月—2022年8月在南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院收治的PBC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足以下3條中的2條者。（1）存在膽汁淤積的生物化學(xué)證據(jù)[主要是堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase， GGT）升高]，且影像學(xué)檢查排除肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻；（2）抗線粒體抗體M2亞型（anti-mitochondrial antibody-M2， AMA-M2）陽性，或其他PBC特異性自身抗體（抗gp210抗體、抗sp100抗體）陽性；（3）組織學(xué)上有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的證據(jù)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病及藥物性肝損傷者；（2）合并肝豆?fàn)詈俗冃缘雀闻K遺傳性、代謝性疾病者；（3）有惡性腫瘤史或其他終末期疾病者；（4）孕產(chǎn)婦。肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南（2019年版）》[8]。共納入PBC患者239例，其中男43例，女196例；年齡22～87歲，平均（58.86±12.04）歲；根據(jù)是否有肝硬化分為膽管炎組123例和肝硬化組116例。

1.2" "觀察指標(biāo)

1.2.1" "一般信息" "記錄患者的年齡、性別，收集患者入院24 h內(nèi)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、免疫全套、自免肝抗原譜等指標(biāo)，包括WBC計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞（lymphocyte， LYM）計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)，白蛋白（albumin， ALB）、ALT、AST、總膽紅素（total bilirubin， TBiL）、總膽汁酸（total bile acid， TBA）、GGT、ALP、血清肌酐（creatinine， Cr）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time， PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International normalized ratio， INR）、IgG、IgM、AMA-M2、抗gp210抗體、抗sp100抗體等；腹部B超有無腹水（否=0，是=1）。PNI=血清白蛋白（g/L）+5×外周血LYM總數(shù)（×109/L）[6]；Mayo評(píng)分=0.039×年齡+0.871×ln[TBiL（mg/dL）]-2.53×ln[ALB（g/dL）]+2.38×ln[PT（s）]+0.859×是否出現(xiàn)腹水（是=1，否=0）[7]。

1.2.2" "LSM檢測(cè)" "采用瞬時(shí)彈性掃描儀進(jìn)行LSM檢測(cè)，儀器型號(hào)為Echosens FibroScan502檢測(cè)儀，測(cè)量精度：±0.5 kPa，M號(hào)探頭?；颊呷⊙雠P位，右臂上抬置頭部以充分暴露肋間隙，檢測(cè)區(qū)域?yàn)橛覀?cè)腋前線至腋中線第7、8、9肋間隙，連續(xù)檢測(cè)，要求成功檢測(cè)10次，且成功率gt;60%，檢測(cè)偏差值低于中位值的30%，取中位數(shù)值作為瞬時(shí)彈性掃描儀的最終測(cè)定值（單位是kPa）。

1.3" "統(tǒng)計(jì)學(xué)方法" "應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料使用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的以■±s表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的以M（P25， P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Pearson檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性評(píng)估。應(yīng)用Logistic回歸模型向前逐步法納入變量，構(gòu)建聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評(píng)估聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度。預(yù)測(cè)效能的評(píng)估采用ROC曲線，AUC＞0.7為有臨床應(yīng)用價(jià)值，＞0.9為臨床應(yīng)用價(jià)值較高。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "膽管炎組和肝硬化組的臨床特征及相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)比較" "兩組性別、GGT、IgG、抗AMA-M2、抗sp100陽性率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；肝硬化組的年齡、TBiL、ALP、TBA、Cr、PT、INR、IgM、抗gp210抗體陽性率、LSM、Mayo評(píng)分均高于膽管炎組（均P＜0.05）；肝硬化組中的WBC、LYM、PLT、ALB、PNI均低于膽管炎組（均P＜0.05），見表1。

2.2" "影響PBC患者相關(guān)肝硬化進(jìn)程的危險(xiǎn)因素分析" "將表1中兩組患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)納入單因素回歸分析，由于PNI、Mayo評(píng)分是通過部分單一指標(biāo)計(jì)算所得，為減少回歸分析效能的重合，需刪除這二者評(píng)分系統(tǒng)內(nèi)的單一指標(biāo)，并將各評(píng)分系統(tǒng)整體納入分析。將其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素回歸指標(biāo)進(jìn)一步進(jìn)行多因素回歸分析，使用向前逐步法分析得出IgM、抗gp210抗體、LSM、PNI、Mayo評(píng)分是影響PBC患者肝硬化進(jìn)程的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

2.3" "LSM、PNI與Mayo評(píng)分的相關(guān)性分析" "LSM、PNI分別與Mayo評(píng)分行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，LSM與Mayo評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.224， P＜0.001），PNI與Mayo評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.759， P＜0.001）。

2.4" "聯(lián)合預(yù)測(cè)模型判斷PBC患者肝硬化進(jìn)程的效能分析" "分別繪制IgM、抗gp210抗體、LSM、PNI、Mayo評(píng)分單項(xiàng)預(yù)測(cè)及聯(lián)合預(yù)測(cè)模型判斷PBC患者肝硬化進(jìn)程的ROC曲線；IgM、抗gp210抗體的AUC＜0.7，預(yù)測(cè)效能不佳；LSM、PNI、Mayo評(píng)分的AUC分別為0.776、0.839、0.818，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的AUC為0.914，且聯(lián)合預(yù)測(cè)模型有較好的區(qū)分度。三者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值最佳，與LSM比較（Z=3.708， P＜0.001），與Mayo評(píng)分比較（Z=2.769， P=0.003），與PNI比較（Z=2.216， P=0.013）。LSM、PNI聯(lián)合Mayo評(píng)分預(yù)測(cè)模型為：logit（P）=1.313-0.192×（PNI）+0.323×（LSM）+0.335×（Mayo評(píng)分），見表3、圖1。

2.5" "聯(lián)合預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度評(píng)價(jià)" "Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示，LSM、PNI聯(lián)合Mayo評(píng)分預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度較好（ χ2=10.169， P=0.253）。

3" "討" " " 論

PBC病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導(dǎo)致的免疫紊亂有關(guān)。病理學(xué)特點(diǎn)是非化膿性破壞性小膽管炎。血生物化學(xué)指標(biāo)特點(diǎn)是血清ALP、GGT升高，免疫學(xué)特點(diǎn)是AMA陽性、血清IgM升高。熊去氧膽酸是PBC首選一線治療藥物，但有20%～30%應(yīng)答不完全，最終發(fā)展至肝硬化、肝衰竭，肝移植是PBC終末期唯一有效的治療手段[9-11]。因此早期準(zhǔn)確評(píng)估PBC患者疾病嚴(yán)重程度，有利于選擇更優(yōu)治療方案，提高患者生存質(zhì)量。

抗gp210抗體是PBC特異性抗核抗體，由遺傳基因調(diào)控及細(xì)菌感染誘導(dǎo)產(chǎn)生，在單獨(dú)診斷PBC中具有高特異性、低敏感性特點(diǎn)，是AMA陰性PBC的重要輔助診斷標(biāo)志[12]；研究[13]表明，抗gp210陽性PBC患者的肝損傷更為嚴(yán)重，是PBC患者預(yù)后不佳的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)PBC肝硬化組患者的抗gp210抗體陽性率高于膽管炎組，抗gp210抗體是PBC進(jìn)展至肝硬化階段的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故抗gp210抗體陽性多提示預(yù)后不佳。

IgM具有激活補(bǔ)體、凝集和免疫調(diào)理作用，出現(xiàn)在初次體液免疫應(yīng)答的最早階段。PBC是一種慢性自身免疫性疾病，IgM升高是PBC典型的血清學(xué)特征，研究[14-15]表明基線IgM水平對(duì)于預(yù)測(cè)熊去氧膽酸應(yīng)答具有重要價(jià)值，基線IgM水平較高的PBC患者，治療中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)IgM水平，如持續(xù)異常應(yīng)及時(shí)聯(lián)合二線藥物治療，基線IgM水平可作為臨床長(zhǎng)期預(yù)后的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。本研究中PBC肝硬化組患者IgM水平高于膽管炎組，高水平的IgM是PBC進(jìn)展至肝硬化階段的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此高水平的IgM多提示預(yù)后不佳，治療過程中需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)IgM水平。

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)可以準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化程度，已證實(shí)LSM在診斷PBC患者的肝纖維化分期中具有較好診斷效能[16-17]。本研究中PBC肝硬化組的LSM明顯高于膽管炎組，高水平的LSM是PBC進(jìn)展至肝硬化階段的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線的AUC達(dá)0.776，LSM＞15.95 kPa時(shí)，提示PBC發(fā)展至肝硬化階段，敏感性65.0%，特異性81.2%。PBC治療過程中可密切監(jiān)測(cè)LSM，動(dòng)態(tài)評(píng)估患者肝纖維化程度。

PNI是基于患者營養(yǎng)和免疫狀態(tài)得出的評(píng)分系統(tǒng)，血清ALB及外周血LYM這兩個(gè)參數(shù)在臨床工作中簡(jiǎn)單易得，能很好地評(píng)估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，已有研究[18-19]表明其與多種腫瘤、慢性?。阅I功能不全）等疾病的預(yù)后密切相關(guān)，但用于評(píng)估PBC病情極少。本研究結(jié)果提示，PBC肝硬化組患者PNI明顯低于膽管炎組，低水平的PNI是PBC進(jìn)展至肝硬化階段的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線的AUC為0.839，PNI＜42.68時(shí)，提示PBC發(fā)展至肝硬化階段，敏感性74.0%，特異性83.9%。

Mayo評(píng)分是目前臨床用于評(píng)估PBC患者病情和預(yù)后的有效指標(biāo)，Mayo評(píng)分高提示PBC患者病情嚴(yán)重、預(yù)后不良[20]。本研究發(fā)現(xiàn)PBC肝硬化組Mayo評(píng)分高于膽管炎組，高水平的Mayo評(píng)分是PBC進(jìn)展至肝硬化階段的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線的AUC為0.818，Mayo評(píng)分＞5.37時(shí)，提示PBC發(fā)展至肝硬化階段，敏感性82.0%，特異性72.3%。PBC治療過程中應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估Mayo評(píng)分，為治療方案及時(shí)調(diào)整提供可靠的臨床依據(jù)。Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，LSM與Mayo評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.224， P＜0.001），PNI與Mayo評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.759， P＜0.001）。三者聯(lián)合應(yīng)用臨床價(jià)值更高，ROC曲線AUC達(dá)到0.914，聯(lián)合預(yù)測(cè)模型有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度。

綜上所述，LSM、PNI、Mayo評(píng)分與PBC肝硬化密切相關(guān)，PNI水平越低，LSM、Mayo評(píng)分越高，提示預(yù)后不佳。但本研究是單中心回顧性研究，其結(jié)論需經(jīng)前瞻性、多中心的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，且動(dòng)態(tài)觀察LSM、PNI、Mayo評(píng)分，其臨床應(yīng)用價(jià)值會(huì)更高。

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[收稿日期] 2022-12-20