維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年急性髓系白血病的臨床效果觀察

【摘要】目的 分析維奈克拉（VML）聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）治療老年急性髓系白血?。ˋML）的效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2022年1月至2023年6月桂平市人民醫(yī)院收治的60例老年AML患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性研究。根據(jù)治療方法不同分為單一治療組（采用AZA治療）和聯(lián)合治療組（采用VML聯(lián)合AZA治療），各30例。比較兩組患者臨床療效、血液指標(biāo)[血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、原始細(xì)胞非紅系細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEC）]水平、外周血原始細(xì)胞比例、骨髓原始細(xì)胞比例及T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值）。結(jié)果 兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；聯(lián)合治療組患者治療總有效率高于單一治療組（P<0.05）。治療后，兩組患者外周血原始細(xì)胞比例、骨髓原始細(xì)胞比例均降低，且聯(lián)合治療組均低于單一治療組；兩組患者Hb、PLT、WBC、NEC水平均升高，且聯(lián)合治療組均高于單一治療組；兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且聯(lián)合治療組均高于單一治療組（均P<0.05）。結(jié)論 老年AML患者采用VML聯(lián)合AZA治療能取得較好的臨床治療效果，可有效改善血液指標(biāo)水平，提高骨髓造血功能，改善T淋巴細(xì)胞功能，值得臨床應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】維奈克拉；阿扎胞苷；急性髓系白血?。焕夏?/p>

【中圖分類號(hào)】R557.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.21.0022.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.21.007

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukaemia， AML）是白血病的常見類型，臨床主要表現(xiàn)為出血、貧血、發(fā)熱等癥狀，發(fā)病機(jī)制與正常造血受抑制及白血病細(xì)胞浸潤(rùn)周圍組織器官有關(guān)[1]。多數(shù)AML患者病情較危重，且老年患者的預(yù)后較差，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。目前， AML的常規(guī)治療方式為個(gè)體化療，部分患者可進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。阿扎胞苷（AZA）是一種B細(xì)胞淋巴瘤因子（BCL）-6抑制劑，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，其治療效果較強(qiáng)、選擇性高，但部分患者易對(duì)AZA產(chǎn)生耐藥性，臨床應(yīng)用受到一定限制[3]。維奈克拉（VML）是一種BCL-2抑制劑，治療白血病效果較好。因此，臨床嘗試將AZA聯(lián)合VML靶向藥物進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)該方案可有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，延緩疾病的進(jìn)展[4]。但臨床關(guān)于VML與AZA聯(lián)合使用，治療老年AML的研究較少?；诖耍狙芯窟x取60例老年AML患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性研究，分析VML聯(lián)合AZA治療老年AML的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2023年6月桂平市人民醫(yī)院收治的60例老年AML患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性研究。根據(jù)治療方法不同分為單一治療組和聯(lián)合治療組，各30例。單一治療組患者中男性14例，女性

16例；年齡60～85歲，平均年齡（65.20±4.74）歲；疾病分型[5]：急性粒細(xì)胞白血病未分化型（M1）3例，急性粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2）18例，急性粒單細(xì)胞白血?。∕4）5例，急性單核細(xì)胞白血病（M5）4例。聯(lián)合治療組患者中男性16例，女性14例；年齡62～85歲，平均年齡（65.35±4.82）歲；疾病類型： M1 4例， M2 19例， M4 4例， M5 3例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)桂平市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且經(jīng)臨床檢查確診；⑵精神狀態(tài)良好；⑶臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并精神類疾病者；⑵對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；⑶存在甲基化藥物服用史者；⑷妊娠期或哺乳期婦女；⑸合并血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑹合并肝、腎功能障礙者 。

1.2 治療方法 單一治療組患者采用AZA治療：皮下注射注射用阿扎胞苷（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213659，規(guī)格：100 mg），注射劑量為75 mg /m2、

1次/d，連續(xù)治療5 d后停用2 d，以28 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。同時(shí)，給予患者其他針對(duì)性治療（如穩(wěn)定血壓、血糖等），根據(jù)患者身體狀況調(diào)整具體治療方案。

聯(lián)合治療組患者在單一治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合維奈克拉片（AbbVie Ireland NL B.V.，國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200055，規(guī)格：100 mg）口服治療，第1天用藥劑量為100 mg、1次/d，第2天用藥劑量為200 mg、1次/d，第3天至第28天用藥劑量為400 mg、1次/d；以28 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。若患者服藥期間需加用唑類藥物（如伊曲康唑、伏立康唑等），則調(diào)整VML劑量為100 mg/d、1次/d。

兩組患者均于治療2個(gè)療程后，觀察并記錄患者恢復(fù)情況，用藥期間均需密切觀察不良反應(yīng)，若出現(xiàn)異常需立即采取特殊醫(yī)護(hù)指導(dǎo)措施，及時(shí)調(diào)整用藥方案。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。以骨髓細(xì)胞學(xué)檢查為基礎(chǔ)，采集兩組患者殘余病灶，采用流式細(xì)胞儀（天津美瑞特醫(yī)療科技有限公司，津械注準(zhǔn)20232220188，型號(hào)： CytoRio）對(duì)微小殘余病灶樣本進(jìn)行分析[6]。顯效：患者臨床癥狀和異常體征全部消失，外周血中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥100×109/L，骨髓原粒細(xì)胞（原始單核細(xì)胞+幼稚單核細(xì)胞）≤5%，且未發(fā)生髓外白血?。挥行В夯颊吲R床癥狀和異常體征部分緩解，外周血中性粒細(xì)胞、 PLT檢查中僅有1項(xiàng)不能達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)，骨髓原粒細(xì)胞處于>5%～20%；無(wú)效：患者臨床癥狀沒有改善或加重，外周血中性粒細(xì)胞、 PLT檢查均未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，且骨髓內(nèi)幼稚細(xì)胞>20%[7]。治療總有效率=[（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。⑵骨髓緩解情況。于治療前及治療后，復(fù)查外周血原始細(xì)胞及骨髓細(xì)胞學(xué)，并對(duì)比兩組患者骨髓緩解情況。與⑵同樣方法獲取樣本，將樣本滴于載玻片上立即制片，一般制涂片6～8張，使用顯微鏡分析外周血原始細(xì)胞比例；骨髓取樣時(shí)，以髂骨上棘部位為穿刺點(diǎn)，行局部麻醉后將穿刺針扎進(jìn)骨髓腔內(nèi)，用注射器抽取0.2 mL骨髓液，并滴于載玻片上立即制片，一般制涂片6～8張，而后使用顯微鏡進(jìn)行骨髓原始細(xì)胞比例的分析。⑶血液指標(biāo)水平。于治療前及治療后，采集患者5 mL空腹靜脈血，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準(zhǔn)20172221898，型號(hào)： CL-6000i）及配套試劑盒檢測(cè)血紅蛋白（Hb）、 PLT、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、原始細(xì)胞非紅系細(xì)胞計(jì)數(shù)（NEC）水平。⑷T淋巴細(xì)胞亞群。于治療前及治療后，與⑵同樣方法獲取樣本，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者CD3+、 CD4+、 CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料采用[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用（x）表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；聯(lián)合治療組患者治療總有效率高于單一治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者骨髓緩解情況比較 治療前，兩組患者外周血原始細(xì)胞比例、骨髓原始細(xì)胞比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療后，兩組患者外周血原始細(xì)胞比例、骨髓原始細(xì)胞比例均降低，且聯(lián)合治療組均低于單一治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者血液指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者Hb、 PLT、 WBC、 NEC水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療后，兩組患者Hb、 PLT、 WBC、 NEC水平均升高，且聯(lián)合治療組均高于單一治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 治療前，兩組患者CD3+、 CD4+、 CD8+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）。治療后，兩組患者CD3+、 CD4+、 CD8+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且聯(lián)合治療組均高于單一治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

3 討論

AML是由于造血干祖細(xì)胞的惡性克隆導(dǎo)致的血液

系統(tǒng)類疾病，該病的主要特點(diǎn)為白細(xì)胞生長(zhǎng)失控JPADP9yi8DKXuJg2HiyzEA==和細(xì)胞分化受到阻礙，常見于老年人群。老年患者因身體機(jī)能較差，治療過(guò)程中易對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性、并發(fā)化療不良反應(yīng)，且老年患者多伴有全身臟器病變，不能使用大劑量的藥物化療，故化療治療效果不佳，嚴(yán)重威脅患者生命安全[2]。

目前，臨床常采用AZA治療AML。AZA是一種嘧啶類抗代謝藥物，可干擾腫瘤細(xì)胞的異常繁殖，緩解患者癥狀[8]。但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，因患者個(gè)體差異，AZA的抗白血病活性有限制，單一AZA方案使用效果并不理想，老年患者易出現(xiàn)不良反應(yīng)，從而影響治療效果，在治療安全方面存在局限性[9]。BCL-2是調(diào)節(jié)線粒體存活和凋亡信號(hào)的重要分子，通過(guò)與促凋亡、抗凋亡等分子的交互作用，調(diào)節(jié)內(nèi)源性凋亡途徑。VML是BCL-2小分子抑制劑。有研究發(fā)現(xiàn)，VML可通過(guò)激活內(nèi)源性凋亡途徑，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)對(duì)靜息白血病干細(xì)胞進(jìn)行殺傷，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值[10]。但單獨(dú)使用VML時(shí)，腫瘤細(xì)胞易產(chǎn)生耐藥性，故臨床多推薦聯(lián)合應(yīng)用。

白血病使白細(xì)胞在不同的發(fā)展時(shí)期停止發(fā)育，繼而在骨髓及其他造血組織中大量聚集，出現(xiàn)白血病時(shí)可能會(huì)影響Hb、PLT的生成[11]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者治療總有效率高于單一治療組；治療后，兩組患者Hb、PLT、WBC、NEC水平均升高，且聯(lián)合治療組均高于單一治療組。這提示VML聯(lián)合AZA治療有利于改善老年AML患者的血液指標(biāo)水平，且臨床療效較好。分析原因?yàn)?，VML是一種治療多發(fā)性骨髓腫瘤的新型藥物，其主要成分是VML的B細(xì)胞淋巴瘤因子-2，VML通過(guò)作用于患者體內(nèi)的B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生所需要的B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）1和CLL2通道，加快患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞凋亡，破壞患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖[12]。VML可快速誘導(dǎo)AML細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)其對(duì)去甲基化藥物的敏感性，達(dá)到增強(qiáng)療效、減少初始細(xì)胞數(shù)的目的，進(jìn)一步改善Hb、PLT、WBC、NEC等指標(biāo)，從而有效治療老年AML。

骨髓原始細(xì)胞比例是衡量AML療效的關(guān)鍵因素，未分化的骨髓細(xì)胞主要存在于骨髓和外周血中，當(dāng)其比例>20%時(shí)，可導(dǎo)致造血系統(tǒng)紊亂，引發(fā)多種血液系統(tǒng)疾病[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者外周血原始細(xì)胞比例、骨髓原始細(xì)胞比例均降低，且聯(lián)合治療組均低于單一治療組；兩組患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比及

CD4+/CD8+比值均升高，且聯(lián)合治療組均高于單一治療組。這提示VML聯(lián)合AZA藥物可有效改善老年AML患者細(xì)胞異常增殖情況，提高骨髓造血功能，有效增強(qiáng)單藥的治療效果，改善T淋巴細(xì)胞功能，彌補(bǔ)單一化療藥物治療的不足。分析原因?yàn)?，VML可快速誘導(dǎo)AML細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)其對(duì)去甲基化藥物的敏感性，達(dá)到增強(qiáng)療效、減少初始細(xì)胞的目的，抑制免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，從而影響CD4+和CD8+的數(shù)量。同時(shí)，VML可降低腫瘤細(xì)胞的氧化損傷、增強(qiáng)活性氧生成，發(fā)揮更強(qiáng)的抗炎效應(yīng)與免疫效益[15]。劉文慧等[16]研究顯示，AZA聯(lián)合使用VML藥物可有效改善患者病情，減少不良反應(yīng)發(fā)生，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，老年AML患者采用VML聯(lián)合AZA治療能取得較好的臨床治療效果，可有效改善血液指標(biāo)水

平，提高骨髓造血功能，改善T淋巴細(xì)胞功能，值得臨床應(yīng)用。

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1作者簡(jiǎn)介：龍彬彬，大學(xué)本科，主任醫(yī)師，研究方向： 惡性血液系統(tǒng)疾病的診治。