髓源性生長因子在糖尿病足患者中的作用探索

【摘要】 目的 比較糖尿病足患者與糖尿病患者外周血髓源性生長因子（MYDGF）濃度，分析MYDGF與糖尿病足患者炎癥因子、Wagner分級、踝肱指數(shù)（ABI）的相關性。為探索MYDGF在糖尿病足創(chuàng)面愈合中的作用提供理論基礎。

方法 選取益陽市中心醫(yī)院內分泌科2023年1月至12月期間就診的80例糖尿病患者、80例糖尿病足患者和60例健康體檢者。抽取所有參與者靜脈血，采用ELISA方法檢測MYDGF水平。在糖尿病足患者中，進一步進行亞組分析，依據(jù)患者的血管病變情況，將其分為非缺血組（48例）和缺血組（32例）；根據(jù)Wagner分級，將其分為Wagner 2級（25例）、3級（31例）、4級（24例）。通過醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般臨床資料，包括基本資料（年齡、性別）、ABI和Wagner分級。此外，收集的生化指標包括白細胞（WBC）、糖化血紅蛋白（HbA1c）及C反應蛋白（CRP）。比較三組的血清MYDGF水平，對糖尿病足患者與糖尿病患者的CRP和WBC等指標進行對比，比較糖尿病足患者中非缺血組和缺血組的年齡和糖化血紅蛋白水平。最后，分析Wagner分級患者血清MYDGF水平的差異，以及糖尿病足患者血清中MYDGF水平與ABI及Wagner分級間的相關性。

結果 糖尿病患者及健康體檢者的MYGDF水平均低于糖尿病足患者（P<0.05），糖尿病足患者血清WBC、CRP水平高于糖尿病患者（P<0.05），總血清MYDGF水平與CRP呈正相關（r=0.220，P=0.047）。在糖尿病足亞組分析中血清MYDGF與Wagner分級呈正相關（r=0.285，P=0.045），與血管情況無統(tǒng)計學相關（r=-0.093，P=0.528）。

結論 髓源性生長因子在糖尿病足患者中呈高表達，可能與炎癥相關，且可能在糖尿病足修復過程中起到一定作用。

【關鍵詞】 髓源性生長因子；糖尿??；糖尿病足

中圖分類號：R587.1 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.09.007

Exploration of the role of myeloid-derived growth factors in diabetic foot patients

JIANG Yuanfanga， PENG Weixiaa▲， LIU Lijuna， YU Zhengxiaa， LI Zhuopengb， LI Longpingb， HE Shana， XIA Xianglonga， JIANG Fengjuana

（a. Department of Endocrinology， b. Department of Clinical Laboratory， Yiyang Central Hospital Affiliated to Hunan University of Chinese Medicine， Yiyang 413000， Hunan， China）

【Abstract】 Objective To compare the concentration of myeloid-derived growth factor（MYDGF） in peripheral blood between diabetic foot patients and diabetic patients， and to analyze the correlation between MYDGF and inflammatory factors， Wagner grades， and ankle brachial indexes （ABI） in diabetes foot patients， so as to provide a theoretical basis for further exploring the role of MYDGF in the wound healing of the diabetic foot.

Methods 80 patients with diabetes， 80 patients with diabetes foot and 60 health examinees who visited the Endocrine Department of Yiyang Central Hospital from January to December 2023 were selected. Venous blood from all participants were extracted， and the levels of MYDGF were tested by ELISA. Further subgroup analysis was performed in diabetic foot patients. According tooiO+Jefr4hJz0nSbwI2lFKkvwvoa7pUkdpqNNdOvtYM= the vascular lesions of the patients， they were divided into non ischemic group （48 cases） and ischemic group （32 cases）; and according to Wagner grades， they were divided into Wagner 2 （25 cases）， Wagner 3 （31 cases）， and Wagner 4 （24 cases）. General clinical information of patients including basic information （age， gender）， ABI， and Wagner grades were collected through the electronic medical record system of the hospital. In addition， the collected biochemical indicators included white blood cells （WBC）， glycated hemoglobin （HbA1c）， and C-reactive protein （CRP）. The serum MYDGF levels of the three groups were compared， the CRP and WBC of diabetes foot patients and diabetic patients were compared， and age and glycosylated hemoglobin levels of the non ischemic group and the ischemic group in diabetes foot patients were compared. Finally， the difference of serum MYDGF levels in patients with Wagner grades， and correlation between serum MYDGF levels， ABI and Wagner grades in diabetic foot patients were compared.

Results MYGDF concentrations in diabetic patients and healthy examinees were lower than those in diabetic foot patients （P<0.05）， the serum WBC and CRP levels in diabetes foot patients were higher than those in diabetes patients （P<0.05）， and the total serum MYDGF level was positively correlated with CRP （r=0.220， P=0.047）. In the analysis of diabetes foot subgroup， serum MYDGF was positively correlated with Wagner grade （r=0.285， P=0.045）， but not statistically correlated with vascular condition （r=-0.093， P=0.528）.

Conclusion MYGDF is highly expressed in diabetes foot patients， which may be related to inflammation， and may play a role in the repair of diabetes foot.

【Keywords】 myeloid-derived growth factor （MYDGF）; diabetes mellitus; diabetic foot

糖尿病足（diabetic foot， DF）是糖尿病患者面臨的嚴重慢性并發(fā)癥之一。全球每年約有1860萬人受到糖尿病足潰瘍的影響，其中包括美國的160萬人。在被診斷為糖尿病的人群中，糖尿病足潰瘍發(fā)生在80%的下肢截肢病例之前，并與死亡風險增加相關［1］。生長因子是一類能夠刺激細胞生長和增殖的多肽或蛋白質。它們通過特定的受體介導的信號傳導途徑，在細胞的生長、分化、代謝和存活等過程中發(fā)揮關鍵作用［2］。髓源性生長因子（myeloid-derived growth factor，MYDGF）主要來源于骨髓基質細胞，由第19號染色體上的開放閱讀框（C19orf10）編碼［3］，并主要位于內質網(wǎng)和高爾基體中。MYDGF對心血管系統(tǒng)具有保護作用，如修復心肌梗死后的心臟組織，增強心肌細胞的增殖，改善心肌損傷后的心臟再生，調節(jié)內皮細胞的增殖和存活，減少內皮細胞損傷，抵抗壓力超負荷引起的心力衰竭，并預防動脈粥樣硬化。此外，在代謝疾病方面，MYDGF具有改善2型糖尿病、緩解非酒精性脂肪性肝病、緩解腎小球疾病以及抵抗骨質疏松癥的作用［4］。2021年，向光大教授研究團隊對MYDGF與糖尿病狀態(tài)進行了研究，發(fā)現(xiàn)MYDGF可能改善糖尿病骨質代謝以及胰島細胞功能，從而降低糖脂代謝、改善胰島素抵抗，并延緩糖尿病的進展［5-6］。2023年，向光大教授研究團隊利用動物及細胞實驗證實，MYDGF可能通過多種信號級聯(lián)反應減少內皮細胞的LDL穿胞，改善動脈粥樣硬化［7］。然而，目前所有研究均為基礎研究，尚無臨床研究數(shù)據(jù)，而在糖尿病足方面也沒有研究報道。本研究通過比較糖尿病及糖尿病足患者外周血MYDGF的濃度差異，并進一步分析MYDGF與糖尿病足的炎癥指標、分級及缺血情況的關聯(lián)，為下一步探索MYDGF在糖尿病足創(chuàng)面愈合過程中的作用提供理論基礎。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究選取2023年1月至12月在益陽市中心醫(yī)院內分泌科就診的糖尿病患者80例、糖尿病足患者80例及健康體檢者60例。糖尿病足患者入選標準：（1）糖化血紅蛋白（HbA1c）在7%～15%范圍內；（2）符合糖尿病足診斷標準，入院評估為Wagner 1～5級的患者；（3）年齡≥48歲；（4）有完整的臨床病歷資料。糖尿病患者入選標準：年齡≥40歲，且無任何部位潰瘍，HbA1c均在7%～15%范圍內。健康體檢者入選標準：年齡≥40歲。排除標準：（1）哺乳期或孕期婦女；（2）近3個月內發(fā)生心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、惡性心律失常，心功能3級及以上，嚴重肝腎功能損害，谷丙轉氨酶≥正常值的3倍，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）；（3）因惡性潰瘍等其他原因引起的潰瘍；（4）有精神疾病或依從性差的患者；（5）其他部位發(fā)生感染的患者。本研究已獲得益陽市中心醫(yī)院臨床試驗倫理委員會的批準（倫理編號：2022025）。

1.2 標本收集

糖尿病足患者和糖尿病患者在入院次日清晨進行靜脈采血，健康體檢者于體檢當日靜脈采血，均采集3～5 mL血樣于干燥試管中，以1500 r/min離心10分鐘（離心半徑12 cm）。分離血清后，血清被分裝于無菌EP管中，并在-20 ℃冰箱中保存，待檢。

1.3 Wagner分級標準［8］

0級：有發(fā)生足潰瘍的危險因素，但沒有潰瘍；1級：淺表性皮膚潰瘍，無臨床感染；2級：潰瘍深達肌腱、骨、韌帶和關節(jié)，無膿腫或骨感染；3級：潰瘍伴深部膿腫和骨髓炎；4級：局限性壞疽；5級：全足壞疽。

1.4 踝肱指數(shù)（ABI）分級標準

將糖尿病足患者任意一側ABI小于0.9的劃分為缺血組；ABI兩側均大于或等于0.9的劃分為非缺血組。

1.5 檢測血清MYDGF水平

采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）試劑盒（Human C19orf10 ELISA Kit），在450 nm處檢測吸光度，測定健康體檢者、糖尿病患者及糖尿病足患者血清中MYDGF水平，試劑盒由武漢菲恩生物科技有限公司提供。

1.6 一般資料及其他臨床數(shù)據(jù)收集

通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者的一般臨床資料，包括基本資料（年齡、性別）、ABI和Wagner分級；生化指標包括白細胞（WBC）、HbA1c及C反應蛋白（CRP）。

1.7 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0 統(tǒng)計分析軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。對于三組計量數(shù)據(jù)的比較，運用單因素方差分析（ANOVA），進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman等級相關分析糖尿病足患者血清MYDGF水平與Wagner分級及血管異常程度之間的相關性。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結 果

2.1 三組一般資料及檢測指標比較

糖尿病足患者血清MYDGF濃度高于糖尿病患者及健康體檢者 （P<0.05），三組之間性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組血清MYDGF水平比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001），其中糖尿病足患者血清MYDGF水平較糖尿病患者及健康體檢者高（P<0.05）。見表1。

2.2 糖尿病足及糖尿病患者臨床資料比較

糖尿病足與糖尿病患者臨床資料進一步比較發(fā)現(xiàn)CRP及WBC在兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。Pearson法分析結果顯示，在糖尿病及糖足患者中，總血清MYDGF水平與CRP呈正相關（r=0.220，P=0.047），與白細胞無明顯相關性（r=0.128，P=0.251）。

2.3 ABI與血清MYDGF水平及其他臨床資料分析

在糖尿病足患者中非缺血組患者年齡、糖化血紅蛋白水平低于缺血組患者（P<0.05），兩組在性別、WBC、CRP及MYDGF水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4 Wagner分級與血清MYDGF水平及其他臨床資料分析

Wagner 4級患者MYDGF水平、WBC及CRP水平高于Wagner 2級、Wagner 3級患者（P<0.05），三組之間年齡、性別、糖化血紅蛋白比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5 糖尿病足患者血清中MYDGF水平與ABI、Wagner分級的相關性

以血清MYDGF水平分別與Wagner分級及ABI為雙變量進行Spearman相關性分析，變量賦值糖尿病足分級2級=1，3級=2，4級=3；血管異常程度分級：非缺血=1，缺血=2。結果顯示：校正WBC、CRP、年齡后血清MYDGF與Wagner分級呈正相關（r=0.285，P=0.045）； 血清MYDGF與血管情況無統(tǒng)計學相關（r=-0.093，P=0.528）。

3 討 論

糖尿病足是糖尿病患者由于糖尿病引起的下肢遠端神經(jīng)病變和（或）不同程度的血管病變所導致的足部潰瘍和（或）深層組織破壞，這一情況可能伴或不伴感染［9］。糖尿病足一直以來是糖尿病多種慢性并發(fā)癥中最為棘手的難題之一。由于愈合時間和住院時間的延長，糖尿病足給患者帶來了較大的經(jīng)濟壓力與心理負擔。盡管目前采用了綜合措施，如控制血糖、改善下肢血運、治療神經(jīng)病變、抗感染以及清創(chuàng)術等［10-11］，但糖尿病足的治愈率仍未得到顯著提高。MYDGF是一種從骨髓來源的單核細胞和巨噬細胞中分泌的蛋白質。但其他骨髓來源細胞，如造血干細胞（HSC）、內皮祖細胞（EPC）、中性粒細胞、T細胞和B細胞，也可能部分參與這些MYDGF的細胞起源，MYDGF可以通過內質網(wǎng)-高爾基體分泌途徑進入血清中［12］。近年來，MYDGF在改善血管內皮功能及缺血再灌注等治療中的應用逐漸成為研究熱點。向光大教授首次在糖尿病領域進行MYDGF研究，結果提示MYDGF可能通過激活多種信號通路來維持糖尿病小鼠B細胞的數(shù)量，改善胰島細胞功能，從而降低糖脂代謝，改善胰島素抵抗并延緩糖尿病的進展。此外，MYDGF可能還發(fā)揮減少內皮細胞LDL穿胞和改善動脈粥樣硬化的作用。MYDGF還可促進腸道L細胞中GLP-1的分泌與產(chǎn)生，可能成為2型糖尿病的潛在治療藥物靶點［13］。然而，目前關于MYDGF的實驗大多為動物實驗探索，且MYDGF在糖尿病足中的作用尚無研究報道。本研究通過檢測糖尿病、糖尿病足患者外周血MYDGF濃度，并分析其與糖尿病足Wagner分級、下肢ABI的關系，為進一步探索MYDGF在糖尿病足的創(chuàng)面愈合過程中的作用提供理論基礎。

我們發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者的MYDGF水平較一般糖尿病患者和健康人群更高，且差異有統(tǒng)計學意義。糖尿病患者的血清MYDGF水平略高于健康體檢者，但差異無統(tǒng)計學意義，這與查閱到的文獻略有差異，有文獻提示在初診糖尿病患者及2型糖尿病模型小鼠中MYDGF水平低于健康組，與我們的結果稍有差異，這可能需要進一步研究［13-14］。然而，糖尿病足患者的MYDGF水平高于健康體檢者和普通糖尿病患者。通過進一步分析，我們發(fā)現(xiàn)，糖尿病足患者的CRP和WBC水平高于糖尿病患者，這可能是由于糖尿病足患者的感染性炎癥或局部組織損傷導致了MYDGF水平的差異。HOUSERIGHT等的研究表明，髓源性生長因子可能會在組織損傷后誘導產(chǎn)生，并可調節(jié)斑馬魚幼蟲中受損但未感染的組織的中性粒細胞運動，促使其向傷口處聚集，從而在一定程度上促進傷口愈合［15］。雖然MYDGF能夠調節(jié)中性粒細胞對組織損傷的反應，但不調節(jié)感染［15］。本研究發(fā)現(xiàn)MYDGF與CRP呈正相關，但在人體中是否能夠調節(jié)感染尚需進一步研究來證實及探索其機制。

本研究進一步在糖尿病足患者中進行亞組分析，結果顯示W(wǎng)agner 4級患者的WBC和CRP水平均高于Wagner 2級和Wagner 3級患者，且Wagner 4級患者的MYDGF水平也較高。血清MYDGF水平與Wagner分級呈正相關，糖尿病足病情越嚴重，MYDGF水平越高。將糖尿病足患者按ABI分為缺血組和非缺血組，發(fā)現(xiàn)非缺血組患者的年齡和糖化血紅蛋白水平低于缺血組患者，這與既往的報道一致［16-17］。兩組在性別、WBC、CRP及MYDGF水平方面無統(tǒng)計學意義。后續(xù)的相關分析也顯示，血清MYDGF與患者下肢缺血情況無相關性。這可能是因為下肢缺血與感染及組織損傷沒有明確的關聯(lián)，部分缺血較嚴重的患者由于血管原因，其感染和組織損傷較為局限，因此MYDGF水平可能較低。一項通過建立大鼠頸動脈球囊損傷模型的研究顯示，在球囊損傷期間，局部應用外源性MYDGF可顯著緩解狹窄血管的內徑，改善血流動力學，并減少膠原沉積，從而促進新內膜的形成。據(jù)報道，MYDGF主要由骨髓來源的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生，但其他骨髓來源的細胞，如HSC、EPC、中性粒細胞、T細胞和B細胞也可能部分參與這些MYDGF的產(chǎn)生［12］。此外，許多研究表明，來自骨髓的HSC和EPC正在被募集到動脈病變中。因此，骨髓及其來源的細胞可能共同參與對這些MYDGF的貢獻［15］。本研究結果顯示，糖尿病足患者與一般糖尿病患者在MYDGF、WBC和CRP之間的差異均有統(tǒng)計學意義，且MYDGF與CRP呈正相關。提示髓源性生長因子可能由一些炎癥因子的產(chǎn)生所驅動。進一步對糖尿病足患者進行亞組分析，結果提示多項驗證標志物（WBC、CRP）顯示W(wǎng)agner 4級與Wagner 2、3級患者的炎癥水平存在差異，但各組間MYDGF水平無明顯差異。因此，可以推測高水平的WBC和CRP可能是影響血清中MYDGF水平升高的原因，但這可能不是主要決定因素。目前，關于WBC、CRP與MYDGF相關性的研究較少，仍需臨床開展大量研究以驗證。有生物信息學相關文獻表明，C19orf10蛋白的表達與患者的年齡和性別之間沒有統(tǒng)計學意義的相關性［18-19］。這與本研究的結果大致相同，本研究顯示MYDGF水平在三個組間的性別和年齡差異無統(tǒng)計學意義。

進一步進行糖尿病足的亞組分析時，通過Spearman等級相關分析評估糖尿病足患者血清MYDGF水平與Wagner分級及血管異常程度之間的關系。結果提示，血清MYDGF與糖尿病足Wagner分級呈正相關性，但與血管情況無顯著相關性。一項研究通過建立大鼠頸動脈球囊損傷模型顯示，在球囊損傷期間，局部應用外源性MYDGF可以顯著緩解狹窄的血管內直徑，改善血流動力學，并減少膠原沉積，從而促進新內膜的形成［20］。另有研究表明，骨髓來源的MYDGF能夠抑制內皮黏附反應，減輕白細胞歸巢和巨噬細胞在動脈粥樣硬化斑塊內的積累。這些研究表明，MYDGF在促進血管內皮細胞增殖以及某些病理性新生血管性疾病的形成中發(fā)揮著重要作用［21］。盡管MYDGF可能改善創(chuàng)面局部血管，但卻未表現(xiàn)出ABI的變化。目前尚無相關臨床研究表明MYDGF水平與血管之間的明確關系，因此仍需在臨床上開展大量研究以驗證。

本研究具有一定的局限性：目前關于髓源性生長因子的研究多為動物實驗，尚未發(fā)現(xiàn)相關的臨床試驗報道，因此參考資料有一定局限性；本研究中Wagner 1、2級患者的數(shù)據(jù)占比較少，而Wagner 3、4級患者數(shù)量占比較高，這可能導致結果存在一定偏差；本研究的所有人群均來自同一醫(yī)院，所有檢查項目均由同一醫(yī)院完成，難以避免偏倚。如有條件，建議進行多中心樣本研究，以增強結果的信服力；有研究顯示MYDGF水平在疾病發(fā)生和發(fā)展中存在時間依賴性，若有條件，下一步可進行不同時間點MYDGF水平的檢測，以探討糖尿病足MYDGF隨時間的變化情況。本研究作為一項橫斷面研究，樣本量尚可進一步擴大，并可進一步分析其他指標如IL-6、PCT、BMI、脂質代謝、25羥維生素D、甲狀腺功能，以更明確MYDGF在糖尿病足中的作用。

綜上所述，糖尿病足中MYDGF水平升高與CRP呈正相關，并且與糖尿病足分級相關。此外，髓源性生長因子在糖尿病足患者中高表達，可能與炎癥相關。髓源性生長因子可能在糖尿病足的修復過程中發(fā)揮一定作用。需要進一步的動物和細胞研究，以深入探索MYDGF在糖尿病足中的作用，其可能成為新的治療靶點。

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（收稿日期：2024-05-16 修回日期：2024-09-06）