英夫利西單抗和烏司奴單抗在中重度炎癥性腸病一線生物治療中療效和安全性的比較：間接meta分析

背景：隨著生物制劑種類的增加，治療中重度克羅恩?。–D）和中重度潰瘍性結(jié)腸炎（UC）的一線生物制劑需要更精準(zhǔn)的定位。目的：系統(tǒng)性評(píng)價(jià)英夫利西單抗（IFX）和烏司奴單抗（UST）在中重度CD和中重度UC一線生物治療中的療效和安全性。方法：檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science、Embase、ClinicalTrials、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)中IFX和UST治療中重度CD和UC的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年12月。采用間接meta分析比較IFX與UST治療中重度CD和UC的療效和安全性。結(jié)果：最終納入11項(xiàng)RCT。IFX誘導(dǎo)和維持中重度CD的臨床緩解率與UST相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重感染發(fā)生率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。IFX誘導(dǎo)和維持中重度UC的臨床緩解率與UST相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重感染發(fā)生率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：在中重度CD患者中，IFX和UST可作為一線生物治療的平行選擇，考慮到IFX可增加患者感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，推薦UST作為首選療法。在中重度UC患者中，IFX是有效、安全的一線生物制劑，UST可作為一線生物治療的選擇之一。

關(guān)鍵詞 一線生物療法； 英夫利西單抗； 烏司奴單抗； Crohn?。?結(jié)腸炎， 潰瘍性； 間接meta分析

Comparison of Efficacy and Safety of Infliximab and Ustekinumab in First?line Biological Therapy for Moderate?to?severe Inflammatory Bowel Disease： An Indirect Meta?analysis GAN Yujia， ZHOU Linyan. Department of Gastroenterology， Shengjing Hospital of China Medical University， Shenyang （110004）

Correspondence to： ZHOU Linyan， Email： enej329@outlook.com

Background： With the increasing diversity of biological agents， the first?line biological agents for moderate?to?severe Crohn's disease （CD） and ulcerative colitis （UC） requires more precise positioning. Aims： To systematically evaluate the efficacy and safety of infliximab （IFX） and ustekinumab （UST） as first?line options for moderate?to?severe CD and UC. Methods： Randomized controlled trials （RCTs） on IFX and UST in treatment of moderate?to?severe CD and UC were retrieved from CNKI， Wanfang data， VIP， Chinese Science Citation Database and PubMed， Web of Science， Embase， ClinicalTrials， Cochrane Library from the date of database establishment to December 2023. An indirect meta?analysis was conducted to compare the efficacy and safety of IFX and UST in treatment of moderate?to?severe CD and UC. Results： Eleven RCTs were enrolled. No significant differences in clinical remission and maintenance rates of moderate?to?severe CD were found between IFX group and UST group （Pgt;0.05）， and no significant differences in serious adverse events and serious infection rates were found between these two groups （Pgt;0.05）. No significant differences in clinical remission and maintenance rates of moderate?to?severe UC were found between IFX group and UST group （Pgt;0.05）， and no significant differences in serious adverse events and serious infection rates were found between these two groups （Pgt;0.05）. Conclusions： Both IFX and UST can be served as first?line biological therapy for patients with moderate?to?severe CD. In view of the fact that IFX can increase the risk of tuberculosis， UST is recommended as first?line therapy for moderate?to?severe CD. For moderate?to?severe UC， IFX is an effective and safe first?line biological therapy， and UST can be served as an alternative.

Key words First?Line Biological Therapy; Infliximab; Ustekinumab; Crohn Disease; Colitis， Ulcerative;

Indirect Meta?Analysis

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease， IBD）是以復(fù)發(fā)和緩解交替為特征的自身免疫性炎癥性疾病[1]，包括克羅恩?。–rohn′s disease， CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis， UC），其發(fā)病機(jī)制涉及遺傳易感性、免疫和環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用[2]。在世界范圍內(nèi)，IBD的發(fā)病率正在增加，西方國(guó)家的發(fā)病率最高[3]。IBD癥狀取決于受累腸道的范圍，通常包括腹瀉、腹痛、胃腸道出血和體質(zhì)量減輕等。隨著疾病的發(fā)展，可能進(jìn)一步出現(xiàn)狹窄或瘺管等并發(fā)癥。IBD的傳統(tǒng)治療藥物為氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫調(diào)節(jié)劑。生物制劑是近年來(lái)新研發(fā)出來(lái)治療IBD的藥物，基于免疫病理生理機(jī)制，主要抑制腸黏膜的淋巴細(xì)胞遷移以及抑制炎癥通路，具有高效、高選擇性和低毒性等優(yōu)勢(shì)[4]。英夫利西單抗（infliximab， IFX）是一種抗腫瘤壞死因子（TNF）制劑，靶向作用于人鼠體內(nèi)TNF?α位點(diǎn)，與TNF?α特異性結(jié)合形成免疫復(fù)合物，從而阻斷免疫通路[5]。自1998年8月獲批以來(lái)，抗TNF制劑已被證明可以改善IBD患者的臨床癥狀，促進(jìn)黏膜愈合，減少住院和手術(shù)。在不可逆的腸道損傷發(fā)生前，早期應(yīng)用TNF拮抗劑可顯著提高疾病緩解率。近年烏司奴單抗（ustekinumab， UST）、阿達(dá)木單抗、維得利珠單抗等生物制劑相繼用于治療IBD。UST是一種新型人源化抗白細(xì)胞介素（IL）?12/IL?23單克隆抗體，靶向作用于IL?12和IL?23共有的p40亞單位[6]，已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療中重度CD和中重度UC。但目前缺乏IFX與UST治療中重度IBD的頭對(duì)頭比較研究，治療選擇主要依賴于臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)。在缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial， RCT）直接證據(jù)的情況下，本研究通過對(duì)IFX和UST治療中重度IBD的研究進(jìn)行間接meta分析，旨在為評(píng)估IFX和UST治療中重度CD和UC的有效性和安全性提供一定的理論依據(jù)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)（CSCD）、PubMed、Web of Science、Embase、ClinicalTrials、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年12月。中文檢索詞：烏司奴單抗、英夫利昔單抗、生物初治、一線生物療法、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、中重度等；英文檢索詞：Ustekinumab、Infliximab、Crohn's Disease、Inflammatory Bowel Disease、Biologic naive、Randomized controlled trial、First line biologics、Ulcerative Colitis、moderate?to?severe。同時(shí)采用Google Scholar等學(xué)術(shù)搜索引擎進(jìn)行補(bǔ)充檢索。此外，手動(dòng)搜索所有納入研究的參考文獻(xiàn)列表，以確定其他可能符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)：研究均為RCT；②研究對(duì)象：中重度CD患者[克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）gt;220分]和中重度UC患者[Mayo臨床評(píng)分（MCS）≥4分且內(nèi)鏡評(píng)分≥2分]；③干預(yù)措施：至少有一組的治療方式為IFX或UST；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局為臨床緩解率，次要結(jié)局為臨床應(yīng)答率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重感染率。

CD臨床緩解為CDAIlt;150分，臨床應(yīng)答為CDAI降低≥70分[7]。UC臨床緩解為MCS≤2分且單項(xiàng)評(píng)分≤1分；臨床應(yīng)答為MCS降低≥3分且MCS下降≥30%，同時(shí)滿足直腸出血評(píng)分下降≥1分或絕對(duì)直腸出血評(píng)分≤1分[8]。安全性結(jié)果是發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件或嚴(yán)重感染事件。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：排除在非IBD患者中進(jìn)行的研究，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)等。同時(shí)排除病例報(bào)告、病例系列、評(píng)論文章和綜述研究等非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

三、數(shù)據(jù)提取

兩名研究員按照初步篩選、閱讀全文等步驟篩選研究，確定納入文獻(xiàn)后獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、組別、樣本量和主要結(jié)局指標(biāo)。如遇分歧，兩者通過共同協(xié)商以達(dá)成共識(shí)。

四、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

為確保本研究評(píng)價(jià)結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性，采用Cochrane協(xié)作組織推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具RoB1.0，由兩名評(píng)價(jià)人員獨(dú)立地對(duì)納入的RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。該評(píng)估工具涵蓋了6個(gè)關(guān)鍵方面：隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、隨訪數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果以及其他可能的偏倚來(lái)源，評(píng)估結(jié)果分為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)以及不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)三個(gè)等級(jí)。出現(xiàn)分歧時(shí)，通過共同協(xié)商以達(dá)成共識(shí)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

二分類變量以相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk， RR）作為效應(yīng)量，并計(jì)算95% CI。采用R語(yǔ)言4.1.0版Meta包進(jìn)行IFX或UST與安慰劑比較的meta分析。使用Mantel?Haenszel法合并效應(yīng)量。采用加拿大衛(wèi)生藥品技術(shù)中心提供的ITC（indirect treatment comparison）軟件比較IFX與UST治療中重度IBD的療效和安全性，即以安慰劑作為中間橋梁，通過比較干預(yù)措施IFX與安慰劑、安慰劑與UST的效果，從而間接分析IFX與UST的有效性和安全性。

采用Q檢驗(yàn)和I2值評(píng)估各研究間的異質(zhì)性，Pgt;0.05且I2lt;50%時(shí)，說明不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過漏斗圖和Egger′s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索到3 058篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)閱讀標(biāo)題和摘要后排除2 982篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，同時(shí)排除無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，共剔除65篇文獻(xiàn)，最終納入11項(xiàng)研究[5?6，9?17]，且缺乏符合要求的IFX與UST治療中重度IBD的頭對(duì)頭RCT。

二、納入文獻(xiàn)的特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

共納入2 914例中重度IBD患者，誘導(dǎo)治療療程為4～12周，維持治療為30～54周。納入研究的基本特征見表1。大多數(shù)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低（圖1、圖2）。

三、Meta分析結(jié)果

1. IFX和UST治療中重度CD的臨床緩解率

①IFX與安慰劑比較：誘導(dǎo)期，IFX研究存在中等異質(zhì)性（I2=68%，P=0.10）。根據(jù)Cochrane手冊(cè)5.10版，異質(zhì)性來(lái)源于納入研究數(shù)量不夠多時(shí)，研究本身對(duì)異質(zhì)性的影響不明顯，采用固定效應(yīng)模型更佳。結(jié)果顯示IFX誘導(dǎo)中重度CD的臨床緩解率優(yōu)于安慰劑（RR=2.39，95% CI： 1.65～3.45，Plt;0.001）。維持期，IFX研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%，P=0.35），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX維持中重度CD的臨床緩解率優(yōu)于安慰劑（RR=2.08，95% CI： 1.44～3.00，Plt;0.001；圖3、圖4）。

②UST與安慰劑比較：誘導(dǎo)期，UST研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示UST誘導(dǎo)中重度CD的臨床緩解率優(yōu)于安慰劑（RR=1.98，95% CI： 1.40～2.80，Plt;0.001）。維持期，UST研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示UST維持中重度CD的臨床緩解率優(yōu)于安慰劑（RR=1.50，95% CI：1.14～1.99，Plt;0.001；圖3、圖4）。

③IFX與UST比較：ITC分析結(jié)果顯示，IFX誘導(dǎo)中重度CD的臨床緩解率與UST相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.21，95% CI： 0.73～2.00，P=0.19）；IFX維持中重度CD的臨床緩解率與UST相比差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.39，95% CI： 0.88～2.20，P=0.07；圖4）。

2. IFX和UST治療中重度CD的臨床應(yīng)答率

①IFX與安慰劑比較：誘導(dǎo)期，IFX研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%）。使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX誘導(dǎo)中重度CD的臨床應(yīng)答率優(yōu)于安慰劑（RR=4.89，95% CI： 1.96～12.18，Plt;0.001）。維持期，IFX研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX維持中重度CD的臨床應(yīng)答率優(yōu)于安慰劑（RR=1.83，95% CI： 1.44～2.34，Plt;0.001；圖3、圖4）。

②UST與安慰劑比較：誘導(dǎo)期，UST研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示UST誘導(dǎo)中重度CD的臨床應(yīng)答率優(yōu)于安慰劑（RR=1.94，95% CI： 1.52～2.48，Plt;0.001）。維持期，UST研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示UST維持中重度CD的臨床應(yīng)答率優(yōu)于安慰劑（RR=1.34，95% CI： 1.06～1.70，Plt;0.001；圖3、圖4）。

③IFX與UST比較：ITC分析結(jié)果顯示，IFX誘導(dǎo)中重度CD的臨床應(yīng)答率與UST相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.52，95% CI： 0.98～6.49，Pgt;0.05）；IFX維持中重度CD的臨床應(yīng)答率與UST相比差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.37，95% CI： 0.97～1.92，P=0.60；圖4）。

3. IFX和UST治療中重度UC的臨床緩解率

①IFX與安慰劑比較：誘導(dǎo)期，IFX研究異質(zhì)性不顯著（I2=27%，P=0.24），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX誘導(dǎo)中重度UC的臨床緩解率優(yōu)于安慰劑（RR=2.84，95% CI： 2.13～3.81，Plt;0.001）。維持期，IFX研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX維持中重度UC的臨床緩解率與安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.27，95% CI： 0.69～2.32，P=0.44；圖3、圖5）。

②UST與安慰劑比較：誘導(dǎo)期，UST研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示UST誘導(dǎo)中重度UC的臨床緩解率優(yōu)于安慰劑（RR=1.85，95% CI： 1.03～3.33，Plt;0.001）。維持期，UST研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示UST維持中重度UC的臨床緩解率優(yōu)于安慰劑（RR=1.58，95% CI： 1.08～2.30，Plt;0.001；圖3、圖5）。

③IFX與UST比較：ITC分析結(jié)果顯示，IFX誘導(dǎo)中重度UC的臨床緩解率與UST相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.53，95% CI： 0.80～2.96，P=0.38）；IFX維持中重度UC的臨床緩解率與UST相比差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.80，95% CI： 0.39～1.64，P=0.31；圖5）。

4. IFX和UST治療中重度UC的臨床應(yīng)答率

①IFX與安慰劑比較：誘導(dǎo)期，IFX研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%）。使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX誘導(dǎo)中重度UC的臨床應(yīng)答率優(yōu)于安慰劑（RR=1.90，95% CI： 1.62～2.22，Plt;0.001）。維持期，IFX研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示IFX維持中重度UC的臨床應(yīng)答率與安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.48，95% CI： 0.97～2.25，P=0.07；圖3、圖5）。

②UST與安慰劑比較：誘導(dǎo)期，UST研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示UST誘導(dǎo)中重度UC的臨床應(yīng)答率優(yōu)于安慰劑（RR=1.86，95% CI： 1.46～2.38，Plt;0.001）。維持期，UST研究異質(zhì)性不顯著（I2=0%），使用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示UST維持中重度UC的臨床應(yīng)答率優(yōu)于安慰劑（RR=1.47，95% CI： 1.16～1.87，Plt;0.001；圖3、圖5）。

③IFX與UST比較：ITC分析結(jié)果顯示，IFX誘導(dǎo)中重度UC的臨床應(yīng)答率與UST相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.02，95% CI： 0.76～1.37，P=0.91）；IFX維持中重度UC的臨床應(yīng)答率與UST相比差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.01，95% CI： 0.62～1.63，P=0.97；圖5）。

5. 嚴(yán)重不良反應(yīng)

①IFX與安慰劑比較：IFX治療中重度CD的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.96，95% CI： 0.70～1.31，Pgt;0.05），嚴(yán)重感染率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.97，95% CI： 0.37～2.54，Pgt;0.05）。IFX治療中重度UC的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.84，95% CI： 0.53～1.32，P=0.44），嚴(yán)重感染率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.60，95% CI： 0.15～2.46，P=0.07；圖3、圖6）。

②UST與安慰劑比較：UST治療中重度CD的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.50，95% CI： 0.19～1.31，Pgt;0.05），嚴(yán)重感染率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.34，95% CI： 0.04～3.21，Pgt;0.05）。UST治療中重度UC的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.88，95% CI： 0.45～1.70，Pgt;0.05），嚴(yán)重感染率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.75，95% CI： 0.17～3.28，Pgt;0.05；圖3、圖6）。

③IFX與UST比較：ITC分析結(jié)果顯示，IFX治療中重度CD的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與UST相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.92，95% CI： 0.70～5.30，P=0.64），嚴(yán)重感染率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.85，95% CI： 0.26～31.29，P=0.46）。IFX治療中重度UC的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與UST相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.95，95% CI： 0.43～2.14，P=0.97），嚴(yán)重感染率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.80，95% CI： 0.10～6.13，P=0.80；圖6）。

四、偏倚分析

漏斗圖顯示圓圈在頂部較為集中，提示研究精度較高。根據(jù)Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果，臨床緩解率的P值均gt;0.05（IFX：P=0.13；UST：P=0.58），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明不存在發(fā)表偏倚。證明研究結(jié)果較穩(wěn)定，具有真實(shí)性（圖7）。

討 論

本研究最終納入11項(xiàng)RCT，采用間接meta分析比較的方法，在缺乏IFX與UST頭對(duì)頭比較RCT的情況下，為中重度CD和中重度UC的一線生物治療方法提供了參考信息和選擇依據(jù)。結(jié)果顯示，IFX和UST治療中重度CD和中重度UC時(shí)，誘導(dǎo)期和維持期臨床緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重感染率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

在UNITI的CD患者5年延長(zhǎng)試驗(yàn)中，IM?UNITI LTE研究[18]結(jié)果表明，每8周UST 90 mg組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17.0%對(duì)19.3%），嚴(yán)重感染率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2.7%對(duì)3.9%）。本間接meta分析中，中重度CD患者接受UST治療的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為2.87%，安慰劑為5.71%；嚴(yán)重感染率為0.76%，安慰劑為2.26%；組間相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但接受IFX治療的IBD患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重感染[19?20]，與巰嘌呤類藥聯(lián)用可增加淋巴增殖性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如非霍奇金淋巴瘤[21]。而在UST的臨床注冊(cè)研究和真實(shí)世界的隊(duì)列觀察性研究中，UST治療銀屑病時(shí)未見惡性腫瘤或嚴(yán)重心血管不良事件的發(fā)生[22?24]。同時(shí)，PSOLAR安全性登記研究證實(shí)，IFX合并嚴(yán)重感染的比例顯著高于UST[24]。此外，對(duì)于有IFX相對(duì)禁忌證的患者，如曾患潛伏性或活動(dòng)性結(jié)核病的患者，接受IFX治療可能會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

生物制劑在IBD治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。隨著可應(yīng)用的生物制劑種類逐漸增多，如何合理、有效、安全地使用各種生物制劑成為臨床醫(yī)師面臨的新挑戰(zhàn)。Lémann等[10]的研究證實(shí)了IFX治療中重度CD的有效性。在接受IFX治療的中重度CD患者中，70%的患者在接受治療后的第12周內(nèi)表現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)答，而對(duì)照組僅為38%（Plt;0.001）。此外，IFX還可減少患者對(duì)激素類藥物的依賴，并提高患者的生活質(zhì)量。IFX也是FDA批準(zhǔn)的唯一用于治療瘺管性CD的生物制劑[12]。盡管抗TNF制劑相對(duì)常規(guī)治療顯著改善了IBD的臨床緩解率，但30%～40%的患者最初對(duì)這些藥物無(wú)應(yīng)答，20%～30%的患者隨著時(shí)間的推移失去應(yīng)答[26]。為提高治療方案的療效，新型生物制劑已成為IBD重要的一線生物療法選擇。

Sands等[17]的一項(xiàng)RCT發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，接受UST作為誘導(dǎo)治療和維持治療的UC患者的臨床應(yīng)答和臨床緩解比例更高，而不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。Feagan等[6]的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，UST可顯著增加CD患者臨床應(yīng)答率和臨床緩解率，且患者的不良事件發(fā)生率無(wú)明顯差異。由此可見，UST是CD和UC有效且安全的治療選擇。由于UST也被批準(zhǔn)用于斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療[27]，合并銀屑病和CD的患者的一線療法應(yīng)首選UST。因此有必要把握不同生物制劑的定位，綜合考慮生物制劑的治療效果和不良反應(yīng)。

Wong等[28]比較了IFX與UST維持CD緩解的長(zhǎng)期療效。結(jié)果顯示在生物制劑初治的CD患者中，IFX組維持治療階段的1年臨床緩解率與UST組相比無(wú)明顯差異（60.0%對(duì)57.3%，P=0.68）。本meta分析通過間接比較的方法，發(fā)現(xiàn)IFX與UST治療中重度CD和UC患者的臨床緩解率和臨床應(yīng)答率相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重感染率差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。

本研究存在一些局限性：①僅納入了前瞻性、Ⅱb和Ⅲ期RCT，納入研究數(shù)量有限，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果造成偏倚。由于本研究排除了IFX和UST的病例報(bào)告和回顧性試驗(yàn)，這些研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、報(bào)告上存在較大差異，且在收集數(shù)據(jù)方面可能存在更多的問題，納入meta分析后會(huì)降低證據(jù)的強(qiáng)度和可靠性。②雖然研究間的異質(zhì)性不顯著，但入組患者的特征存在一定差異，如主要評(píng)估時(shí)間。在Lémann等[10]的IFX試驗(yàn)中，中位疾病持續(xù)時(shí)間為3～7年。而在UST的UNITI試驗(yàn)中，平均疾病持續(xù)時(shí)間為8.7～12.7年[6]。③不良反應(yīng)評(píng)估指標(biāo)局限于嚴(yán)重不良事件和嚴(yán)重感染，而未納入肝腎疾病或惡性腫瘤等。④未納入內(nèi)鏡下黏膜愈合程度的結(jié)局指標(biāo)。文獻(xiàn)數(shù)量較少，證據(jù)質(zhì)量有限[29]。未來(lái)仍然需要行頭對(duì)頭RCT來(lái)探索兩種藥物在不同人群和更長(zhǎng)期隨訪中的療效和安全性，旨在為IBD患者提供個(gè)體化治療方案，以期實(shí)現(xiàn)最佳的治療效果。

總之，在中重度CD患者中，IFX和UST可作為一線生物治療的平行選擇，考慮到長(zhǎng)期應(yīng)用UST合并嚴(yán)重不良事件與安慰劑相比并沒有增加，但I(xiàn)FX會(huì)增加患者感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，故推薦UST作為首選療法。在中重度UC患者中，IFX是有效、安全的一線生物制劑，UST可作為一線生物治療的選擇之一。但本研究結(jié)論未來(lái)仍需行大樣本前瞻性頭對(duì)頭RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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（本文編輯：袁春英）