腸道菌群介導(dǎo)次級膽汁酸及其受體調(diào)節(jié)腸黏膜免疫機制的研究進展

摘 要： 膽汁酸是一種膽固醇衍生物，對提高每日膳食中脂肪的消化與吸收率具有顯著功效。在肝內(nèi)，細胞利用膽固醇形成初級膽汁酸，初級膽汁酸在腸道菌群產(chǎn)生的蛋白酶的影響下產(chǎn)生次級膽汁酸，極大地擴大了腸道環(huán)境的分子多樣性。目前最常見的次級膽汁酸受體為跨膜G蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體-5（GPBAR1，也被稱為TGR5）和核受體法尼類X受體（FXR），在調(diào)節(jié)機體健康中起著多效性作用，特別是可以維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)和黏膜免疫系統(tǒng)平衡。本綜述討論了膽汁酸與腸道菌群的關(guān)系、次級膽汁酸的代謝以及次級膽汁酸及其受體在腸道免疫系統(tǒng)中的不同作用機制，可為腸道菌群在動物腸道疾病的防治以及相關(guān)研究等方面提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞： 腸道菌群；次級膽汁酸；G蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體-5；核受體法尼類X受體；黏膜免疫

中圖分類號：S852.4

文獻標志碼：A""" 文章編號：0366-6964（2024）05-1904-10

收稿日期：2023-07-18

基金項目：國家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金項目（U22A20527）

作者簡介：韓福珍（1999-），女，河南商丘人，碩士生，主要從事微生物與免疫學(xué)研究，E-mail：hanfuzhen216@163.com

*通信作者：唐麗杰，主要從事微生物與免疫學(xué)研究，E-mail：tanglijie@163.com，Tel：0451-55190824；單智夫，主要從事微生物與免疫學(xué)研究，E-mail： shanzhifu@neau.edu.cn， Tel： 0451-55191200

Research Progress on the Mechanism of Intestinal Flora-Mediated Regulation of Intestinal Mucosal

Immunity by Secondary Bile Acids and Their Receptors

HAN" Fuzhen1， CAI" Limeng1， LI" Zhuoran1， WANG" Xueying1， XIE" Weichun1， KUANG" Hongdi1，

LI" Jiaxuan1，2， CUI" Wen1，2， JIANG" Yanping1，2， LInbsp; Yijing1，2， SHAN" Zhifu1，2*， TANG" Lijie1，2*

（1.College of Veterinary Medicines， Northeast Agricultural University， Harbin 150030，" China;

2.Northeast Scientific Inspection Observation Station， Key Laboratory of Animal Pathogen Biology of Ministry of Agriculture， Harbin 150030，" China）

Abstract：" Bile acids are cholesterol derivatives that have been shown to be remarkably effective in improving the digestion and absorption of fats in the daily diet. In the liver， cells utilize cholesterol to form primary bile acids， while under the influence of proteases secreted by intestinal flora， primary bile acids turned to secondary bile acids， which greatly expanding the molecular diversity of the intestinal environment. Currently，" the most common secondary bile acid receptors are transmembrane G protein bile acid-coupled receptor-5 （GPBAR1， also known as TGR5） and the nuclear receptor farnesoid X receptor （FXR）， which play pleiotropic roles in the regulation of organismal health， in particular to maintain intestinal flora homeostasis and mucosal immune system homeostasis. This review discusses the relationship between bile acids and intestinal flora， the metabolism of secondary bile acids， and the different mechanisms of action of secondary bile acids and their receptors in the intestinal immune system， which may provide a theoretical basis for the prevention and control of intestinal diseases in animals as well as related research.

Key words： intestinal flora; secondary bile acids; G protein bile acid-coupled receptor-5; nuclear receptor farnesoid X receptor; mucosal immunity

*Corresponding authors：" TANG Lijie， E-mail：tanglijie@163.com，Tel：0451-55190824; SHAN Zhifu， E-mail： shanzhifu@neau.edu.cn， Tel： 0451-55191200

腸道免疫細胞由于持續(xù)接觸不同的外源抗原和多種多樣的代謝物，面臨著檢測和清除有害病原微生物、調(diào)節(jié)腸道代謝物、維持腸道穩(wěn)態(tài)的挑戰(zhàn)［1］，因此，腸道內(nèi)連接免疫細胞和其他成分的網(wǎng)絡(luò)的平衡對腸道穩(wěn)態(tài)乃至機體健康極為重要［2］。這種平衡一旦被打破可誘發(fā)腸道多種慢性炎癥性疾病，如炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）［3］。

膽汁酸（bile acids，BAs）是一種特殊的甾體分子家族，由宿主與其腸道菌群協(xié)作產(chǎn)生，哺乳動物體內(nèi)有兩大類BAs：初級膽汁酸和次級膽汁酸。初級膽汁酸（primary bile acids，PBAs）是在肝中由膽固醇側(cè)鏈分解產(chǎn)生的，然后通過膽道系統(tǒng)運輸，并在營養(yǎng)物質(zhì)流動的情況下釋放到腸道。在腸道中，初級膽汁酸被微生物群利用分解，產(chǎn)生一系列被稱為次級膽汁酸（secondary bile acids，SBAs）的類固醇分子［4］。SBAs通過與其受體的相互作用和信號通路調(diào)節(jié)腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥反應(yīng)。其受體包括細胞表面和核BAs受體。分別是細胞膜G蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體5（G protein bile acid-coupled receptor 5，GPBAR1，也被稱為TGR5）、核受體法尼類X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、核受體-孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）、維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）、雄甾烷受體（constitutive androstane receptor，CAR），這些受體在實質(zhì)和造血區(qū)廣泛表達，特別是在胃腸道內(nèi)，并以不同的親和力結(jié)合不同BAs［5］。其中FXR和TGR5被認為是專用的BAs受體，它們與BAs以高親和力結(jié)合并轉(zhuǎn)導(dǎo)一系列代謝和抗炎信號通路，而PXR、VDR和CAR則作為非特異性BAs“傳感器”［6］。

BAs被認為是由肝產(chǎn)生的簡單乳化劑，以促進腸腔中膳食脂肪的吸收和清除。最近的研究表明，BAs也是多效性的激素樣信號代謝物，通過與生殖細胞編碼的細胞受體和腸腔細菌直接相互作用，調(diào)節(jié)黏膜穩(wěn)態(tài)和炎癥。由于其固有的抑菌活性，BAs在腸道中抑制微生物定殖，但也被腸道內(nèi)的許多共生細菌代謝［7］。

1 BAs與腸道菌群

BAs與腸道菌群的緊密聯(lián)系是眾所周知的。腸道菌群是一個復(fù)雜而密集的生態(tài)系統(tǒng)，機體大腸中的細菌質(zhì)量可達幾百克，其中大部分為專性厭氧菌，少量為兼性厭氧菌和酵母菌［8］。動物小腸含有許多消化酶、膽汁酸等抑菌的消化液，主要菌群包括乳酸桿菌、腸球菌、鏈球菌等；盲腸主要菌群包括嚴格厭氧的擬桿菌、梭菌IV群等；結(jié)腸含營養(yǎng)素，食糜流速緩慢，有利于菌群大量繁殖，細菌的數(shù)目和組成與盲腸相近，但是細菌總數(shù)要比盲腸多［8］。

腸道微生物的種類和數(shù)量除受飲食、藥物和年齡等因素影響外，機體器官對腸道菌群的影響已得到證實。如Kakiyama等［9］研究表明，微生物群的組成與肝硬化和肝組織產(chǎn)生的膽汁酸譜有關(guān)，腸道菌群的狀態(tài)可以指示肝功能的狀態(tài)。BAs也與腸道菌群的功能密切相關(guān)。首先，腸道菌群有助于PBAs的形成。其次，BAs本身具有抗菌活性，抑制致病菌群（如金黃色葡萄球菌等革蘭陽性菌）的生長?？咕钚耘cBAs的洗滌性能有關(guān)，特別是在未共軛（游離膽汁酸）形式下［10］。體內(nèi)研究表明，腸道內(nèi)BAs結(jié)合物（如結(jié)合甘氨酸或牛磺酸）減少也會導(dǎo)致細菌生長增加［11］。BAs的結(jié)合物后來被證明是FXR的配體，F(xiàn)XR被激活后會導(dǎo)致一氧化氮的合成，抑制細菌生長［12］。有研究證明，含有7α-羥基化酶的腸道細菌負責將PBAs轉(zhuǎn)化為SBAs，并合成脯氨酸和色氨酸類抗生素，抑制致病性微生物群的生長［13］。

2 BAs代謝

膽汁酸曾經(jīng)僅以促進膳食脂質(zhì)（即脂質(zhì)、膽固醇和脂溶性維生素）被小腸吸收而為人所知，現(xiàn)在人們認為它還具有調(diào)節(jié)分子的功能。機體肝組織每天合成約200～600 mg的膽汁酸并排泄到糞便中［7］。肝清除膽固醇的主要方式就是肝細胞利用膽固醇通過多個步驟合成BAs（PBAs和SBAs），PBAs主要含有膽酸（cholic acid，CA）（三羥基化膽汁酸）和鵝去氧膽酸（chenodeoxycholic acid，CDCA）（二羥基化膽汁酸），小鼠可以額外產(chǎn)生多酚酸（muricholic acid，MCA），包括α-MCA和β-MCA［14］。PBAs的合成過程有兩條途徑，一條是發(fā)揮主要作用的經(jīng)典途徑，另一條是替代途徑，以及在細胞色素P450（recombinant cytochrome P450，CYPs）家族成員7A1（CYP7A1）、CYP8B1、CYP7B1和CYP27A1等酶的參與下，肝細胞來調(diào)節(jié)膽固醇的代謝。其中，肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的CYP7A1是經(jīng)典途徑中關(guān)鍵的限速酶［15］。

在肝中，CA和CDCA在氨基酸N-酰基轉(zhuǎn)移酶（BAAT）的催化下與甘氨酸（Glycin）或?；撬幔═aurin）酰胺化形成結(jié)合膽鹽（即初級結(jié)合膽汁酸，結(jié)合膽汁酸可減少在腸運輸中被腸上皮吸收）使其能夠主動運輸?shù)侥懝懿Υ嬖谀懩抑校?6］。然而，最近的研究也表明，腸道微生物群，如梭狀芽孢桿菌，具有將PBAs與苯丙氨酸、亮氨酸和酪氨酸結(jié)合的能力［16］。進食期間，暫時儲存在膽囊中的膽鹽經(jīng)膽鹽輸出泵進入腸道，主要在回腸被特異性根莖鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白（apical sodium-dependent bile acid transporter，ASBT）被動吸收到達腸上皮細胞（intestinal epithelial cells，IECs），與回腸膽汁酸結(jié)合蛋白（ileal bile acid binding protein，IBABP）結(jié)合后轉(zhuǎn)運至基底膜外側(cè)，再被有機溶質(zhì)α/β異源二聚體（organic solute transporter alpha-beta，OST α/β）輸出進入門靜脈，重新返回到達肝組織，這種代謝循環(huán)被稱為“膽汁酸腸肝循環(huán)”［17］，如圖1。膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義是：1）通過負反饋調(diào)節(jié)BAs的從頭合成；2）吸收和運輸膽固醇、脂肪和營養(yǎng)物質(zhì)到肝，再分配到其他組織/器官［18］。

不參與“膽汁酸腸肝循環(huán)”的結(jié)合膽鹽作為腸道微生物群代謝的底物，并構(gòu)成體內(nèi)膽固醇排泄的關(guān)鍵途徑，在結(jié)腸中則被分泌膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）的細菌（厚壁菌門及真桿菌門等）脫酰胺，解聚?；撬岷透拾彼岢捎坞xBAs，進一步由細菌7α-去羥基化酶（真桿菌表達）脫羥基，導(dǎo)致產(chǎn)生最初游離的、未結(jié)合的CA和CDCA，隨后通過外聚體化和去羥基化反應(yīng)產(chǎn)生次級BAs，包括脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA，CA的7α-去羥基化產(chǎn)物）和石膽酸（lithocholic acid，LCA，CDCA的7α-去羥基化產(chǎn)物）及其與Glycin和Taurin結(jié)合物次級結(jié)合BAs（G/TDCA、G/TLCA）［19］。次級BAs DCA和LCA可以在結(jié)腸中被腸道微生物的各種脫氫和差向異構(gòu)反應(yīng)進一步修飾成不同的衍生物，即各種亞型，如7-氧代CA（7-oxoCA）、7-氧代CDCA（7-oxoCDCA）、12-氧代CA（12-oxoCA）、12-酮石膽酸（12-KetoDCA）、12-氧代DCA（12-oxoDCA）［20］。也存在多種形式的LCA衍生物，如異LCA（iso-LCA）、異丙基LCA（isoalloLCA）、3-氧代-LCA（3-oxoLCA）和3-氧代異LCA（3-oxoisoLCA）［21］。在LCA和DCA之后，iso-LCA是健康個體盲腸內(nèi)容物中含量最豐富的SBA［22］。另外少部分SBAs會在結(jié)腸被動吸收參與“膽汁酸腸肝循環(huán)”，其余隨糞便排出［19，23］，如圖1。

3 SBAs及其受體對腸黏膜免疫系統(tǒng)的影響

PBAs（CDCA和CA）和SBAs（DCA和LCA）及其Glycin和Taurin綴合物作為信號分子，通過激活各種膽汁酸受體來發(fā)揮各種調(diào)節(jié)功能［24］。SBAs及其受體中兩個最具特征的成員膜表面受體TGR5和核受體FXR在調(diào)節(jié)腸道免疫和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用［25-26］。

3.1 TGR5

TGR5是2002年發(fā)現(xiàn)的一種SBAs高親和力膜受體，屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）超家族［27］。TGR5在動物體內(nèi)廣泛表達，如心、骨骼肌、肝、小腸和外周血白細胞等，該受體可根據(jù)親和力大小被LCA、DCA、CDCA和CA激活，即LCA和DCA為其高親和力配體［27-28］。由于TGR5在腸內(nèi)神經(jīng)元中表達，其在調(diào)節(jié)腸運動中發(fā)揮關(guān)鍵作用，有體內(nèi)試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TGR5受體的缺失會導(dǎo)致腸上皮緊密連接結(jié)構(gòu)破壞，從而影響腸運動［24，29］。作為BAs的膜結(jié)合受體，TGR5具有多種生物學(xué)功能，如在葡萄糖代謝、脂肪代謝、抗炎免疫調(diào)節(jié)等方面具有重要作用。在糖代謝方面，Makki等［30］在高糖飲食小鼠日糧中添加可溶性膳食纖維低聚果糖，研究其是否通過調(diào)節(jié)小鼠SBAs的細菌轉(zhuǎn)化來改善糖代謝，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低聚果糖對SBAs的影響是通過腸道微生物群介導(dǎo)的，并且需要功能性TGR5信號傳導(dǎo)來減少體重增加和改善葡萄糖代謝。

在脂肪代謝方面，當TGR5被激活時，細胞外的信號通過蛋白激酶B（AKT）向哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物（mTORC1，與代謝有關(guān)，直接參與脂肪代謝）傳遞，mTORC1進一步磷酸化4E結(jié)合蛋白1（4E-binding protein 1，4E-BP1），影響基因翻譯水平，從而促進脂肪代謝［31］。在抗炎免疫調(diào)節(jié)方面，TGR5通過一系列信號通路，如巨噬細胞中，TGR5激活通過AKT-mTOR信號通路降低趨化因子的表達、抑制NF-κB家族成員P65的核移位和IκBα的磷酸化和增加第二信使cAMP的含量，使蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化來發(fā)揮抗炎作用；在癌細胞中，TGR5激活可以抑制STAT3的磷酸化反應(yīng)，從而降低TNF-α誘導(dǎo)的炎癥因子的表達，因此TGR5受體在癌癥治療中將發(fā)揮重要作用［31-34］。

3.2 FXR

FXR是最早由Forman在1995年發(fā)現(xiàn)的一種具有配體依賴性的核受體，其轉(zhuǎn)錄因子在細胞核中，與信號分子和轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)間有密切關(guān)系，F(xiàn)XR主要表達于腸上皮細胞、肝細胞和腸內(nèi)皮細胞中［7］。FXR屬于激素核受體超家族的一員，具有典型的核受體結(jié)構(gòu)。FXR可被內(nèi)源性CDCAgt;DCAgt;LCAgt;CA激活（親和力依次降低）［35］。除了抑制ASBT的表達和促進IBABP和OST α/β的表達以加強有效的BAs在細胞間輸出外，F(xiàn)XR的激活在腸道炎癥期間通常會降低，這對黏膜免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要［36-37］。在一些小鼠結(jié)腸炎模型中，使用FXR激動劑治療后，黏膜炎癥減少，而在FXR缺陷小鼠中黏膜炎癥增加；促炎細胞因子（如IL-1β、IL-6）和趨化因子（如CCL2）在用FXR激動劑治療的小鼠結(jié)腸炎中被發(fā)現(xiàn)減少［38］。此外SBAs通過活化腸上皮細胞中的核受體FXR，使其再循環(huán)并激活成纖維細胞生長因子19（fibroblast growth factor 19，F(xiàn)GF19），F(xiàn)GF19可以通過JNK/ERK途徑與FGF受體4結(jié)合，抑制限速酶CYP7A1的活性，進而降低肝組織中BAs的合成［39］。SBAs還通過FXR調(diào)節(jié)動物機體膽固醇含量和脂類代謝，改善高脂動物高膽固醇血癥［40］。最后，BAs依賴的FXR激活也直接反式激活糖皮質(zhì)激素受體的表達，糖皮質(zhì)激素受體是一種被廣泛認可的皮質(zhì)類固醇抗炎受體，該受體的激活可以有效治療IBD［41］。

3.3 PXR、VDR和CAR

FXR和TGR5除了與BAs信號結(jié)合后具有抗炎功能外，高濃度的BAs則具有強大的細胞毒和促炎作用。因此，哺乳動物還含有至少3種額外的核受體PXR、VDR和CAR作為低親和力的BAs“傳感器”，從而保護組織免受BAs的損傷［42］。與FXR和TGR5不同的是，這些核受體由食物和細菌衍生的代謝物激活，同樣可以影響?zhàn)つっ庖吆头€(wěn)態(tài)［42］。

PXR選擇性結(jié)合LCA，已成為穩(wěn)態(tài)條件下IECs功能的內(nèi)在調(diào)節(jié)因子［43］。據(jù)研究，在PXR敲除小鼠中，小腸炎癥和NF-κB靶基因（包括IL-1β、TNF和iNOS）的上皮表達增加、腸道絨毛高度和隱窩深度比值降低以及中性粒細胞浸潤增加［44］。LCA依賴的PXR激活已被證明可降低TLR4 mRNA的穩(wěn)定性，降低TLR4信號通路，保護小鼠免受實驗性壞死性結(jié)腸炎的影響［45］。但PXR是否從本質(zhì)上調(diào)節(jié)黏膜免疫細胞功能仍然是一個有待研究的問題。

VDR在BAs依賴性黏膜免疫調(diào)節(jié)中的作用已被更經(jīng)典的內(nèi)源性VDR激動劑（如1，25-二羥基維生素D3）所替代，因此維生素D缺乏是IBD的一個確定的危險因素［46］。與PXR一樣，VDR優(yōu)先結(jié)合LCA，通過誘導(dǎo)CYP3A的表達來提高IECs中的BAs親和力。有其他研究直接表明，LCA依賴的VDR激活在實驗性結(jié)腸炎期間抑制了IECs中促炎細胞因子的表達，并且LCA的抗炎作用在小鼠VDR敲除模型中消失［49］。然而，從研究中還不清楚VDR在IECs中的保護功能是來自于1，25-二羥基維生素D3和LCA的分別作用還是兩者的相互作用。

CAR是一種PXR相關(guān)的外源感應(yīng)核受體，也被認為在BAs代謝中起作用。然而，沒有試驗證明BAs是CAR的直接配體［15］。研究表明，CAR依賴的IECs轉(zhuǎn)錄活性受到腸道菌群的影響。例如，高脂肪飲食引起的生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致小鼠腸道中CAR靶基因的表達升高。其次，將正常的微生物組引入無菌小鼠中，以TLR2依賴的方式抑制CAR以及CAR調(diào)節(jié)的CYPs在IECs中的表達［48］。盡管上述研究提出了CAR、微生物群和黏膜穩(wěn)態(tài)之間的相互作用，但這些觀察結(jié)果是否是由于IECs、黏膜免疫細胞或肝細胞中的CAR功能所致，仍有待了解。

3.4 TGR5和FXR抑制NLRP3炎癥小體的激活以調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)

炎癥小體，包括NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2家族成員，是一類具有識別內(nèi)源性與外源性致病因子的細胞質(zhì)多蛋白復(fù)合體［49］。炎癥小體由核苷酸結(jié)合域、富含亮氨酸的重復(fù)蛋白（NLRs）、接頭蛋白細胞凋亡相關(guān)斑點樣蛋白（ASC）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（Caspase-1）組成，后者介導(dǎo)IL-1家族細胞因子前體，即IL-1β和IL-18的合成與釋放，誘發(fā)機體的炎癥反應(yīng)［49］。NLRP3是最全面的炎癥小體之一，廣泛的刺激可以激活NLRP3炎癥小體，例如損傷相關(guān)分子模式（DAMPS）、病原體相關(guān)分子模式（AMPS）、活性氧應(yīng)激（ROS）和組織蛋白酶B［50］。在不同的炎癥性疾病中檢測到NLRP3的過度激活，這表明抑制NLRP3活性是一種潛在的治療方法。TGR5和FXR被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)NLRP3的激活［51-52］。

在腸道中，DCA和LCA通過激活TGR5作為NLRP3炎癥小體激活的內(nèi)源性抑制劑。即活化的TGR5通過增加cAMP的含量可激活PKA，誘導(dǎo)NLRP3的泛素化上升，從而抑制NLRP3炎癥小體激活［51］，如圖2。解淑鈞［53］研究證明，使用LCA激活TGR5后cAMP的含量升高，進而激活下游的PKA，而PKA可使小鼠體內(nèi)NLRP3蛋白第291位絲氨酸磷酸化，提高NLRP3蛋白泛素化水平，從而抑制NLRP3炎癥小體組裝激活。隨后作者在敲除TGR5的小鼠巨噬細胞中，通過免疫沉淀試驗發(fā)現(xiàn)LCA不能引起NLRP3蛋白的泛素化修飾。值得注意的是，高細胞濃度的BAs，特別是親水性SBAs，可能作為DAMPS，導(dǎo)致NLRP3炎癥小體的鈣依賴性激活［54］。

而FXR與NLRP3和Caspase-1發(fā)生物理相互作用，從而阻止它們組裝成完整的炎癥小體［55］；另外，F(xiàn)XR的下游靶基因SHP（SHP是一種缺乏DNA結(jié)合域的非典型核受體，由FXR以啟動子依賴的方式調(diào)控）已被證明可以阻止NLRP3炎癥小體的形成［56］，如圖2。Yang等［56］研究顯示，SHP缺乏可引起促炎細胞因子IL-1β和IL-18的分泌，并能促進損傷線粒體的聚集，以及NLRP3和ASC在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中持續(xù)的相互作用。

3.5 SBAs依賴的TGR5和FXR通過抑制NF-κB激活來調(diào)節(jié)自身免疫性IBD

IBD是炎癥性疾病的一個家族，包括至少4種不同的臨床實體，即克羅恩?。–rohn’s Disease，CD）、潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）、不確定性結(jié)腸炎和淋巴細胞性結(jié)腸炎［57］。炎癥性腸病是一種慢性、特發(fā)性疾病，最常見的表現(xiàn)形式為UC或CD。這兩種形式都與黏膜免疫系統(tǒng)失調(diào)、腸上皮屏障受損和腸道微生物群失調(diào)有關(guān)［58］。腸道微生物群落結(jié)構(gòu)和功能的變化會引起腸道微生物的紊亂，比如IBD的腸道生態(tài)紊亂是由產(chǎn)生BSH的厚壁真菌的多樣化降低引起的［59］。這些變化可能會影響膽汁酸代謝，因為大多數(shù)表達BSH的細菌是厚壁菌門的成員，其次是擬桿菌門和放線菌門［60］。因此，厚壁菌門成員的減少將阻礙PBAs向SBAs的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致回腸末端中PBAs水平升高。

活化B細胞的核因子kappa輕鏈增強子（NF-κB）作為免疫、炎癥和癌變的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子受到了廣泛的關(guān)注。經(jīng)典的NF-κB由p65（RelA）和p50異源二聚體通過與NF-κB二聚體抑制蛋白（IκB）家族中的IκBα組裝而隔離在未刺激細胞的細胞質(zhì)中［61］。在LPS和腫瘤壞死因子（TNF）等促炎配體的刺激下，IκBα被kappa B抑制因子激酶（IKK）磷酸化及泛素化，并受到蛋白酶體介導(dǎo)的降解，導(dǎo)致NF-κB的核轉(zhuǎn)位及其目標基因活化，促使炎癥性細胞因子的生成［62］。在正常情況下，NF-κB的激活是短暫的，受到機體嚴格控制。

SBAs兩種最常見的受體TGR5和FXR在先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細胞（即巨噬細胞（Mac）、樹突狀細胞（DC）和自然殺傷細胞（NK）等先天免疫細胞，以及T細胞和B細胞等適應(yīng)性免疫細胞）中高度表達，在調(diào)節(jié)腸道免疫中起重要作用［63-65］。使用巨噬細胞體外研究表明TGR5參與抑制巨噬細胞的功能，以響應(yīng)SBAs治療。Wang等［66］研究TGR5激動劑在體內(nèi)對NF-κB通路的影響，即用LCA預(yù)處理LPS刺激的體外培養(yǎng)的巨噬細胞，與對照組相比，發(fā)現(xiàn)LPS誘導(dǎo)的NF-κB通路激活因子TNF-α、IL-6、iNOS和IL-1β表達下調(diào)，表明SBAs激活TGR5可以抑制體內(nèi)外LPS誘導(dǎo)的NF-κB介導(dǎo)的促炎基因的表達。此外，由于樹突狀細胞（DCs）在誘導(dǎo)保護性適應(yīng)性免疫中起著關(guān)鍵作用，DCs也正在成為免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［67］。TGR5信號通路已被證明可以通過循環(huán)AMP（cAMP）反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（Cyclic-AMP response binding protein，CREB）誘導(dǎo)的IL-10分泌抑制巨噬細胞中的NF-κB激活［68］。Hu等［69］發(fā)現(xiàn)，DCA降低了LPS啟動的DCs IL-10的產(chǎn)生，TGR5缺失消除了這種抑制。此外，DCA和TGR5的缺乏對CREB激活沒有影響。在腸黏膜中，巨噬細胞FXR發(fā)揮抗炎活性。它通過抑制促炎激活蛋白-1（AP-1）和NF-κB的靶點調(diào)節(jié)其他炎癥因子的合成與釋放，如腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、IL-1、IL-6、環(huán)氧合酶-1（COX-1）、COX-2［37］。另外，F(xiàn)XR調(diào)節(jié)自身免疫性IBD的其他信號通路，如細胞內(nèi)Toll樣受體9 （TLR-9）激活后，干擾素-7 （IFN-7）與FXR啟動子物理相互作用并驅(qū)動其表達。同時發(fā)現(xiàn)激活巨噬細胞中膜定位的TLR-4可下調(diào)FXR的表達［20］。

4 展 望

SBAs作為腸道免疫系統(tǒng)和微生物群的重要調(diào)節(jié)因子，已成為重要的多效性信號代謝產(chǎn)物。本文綜述了腸道菌群介導(dǎo)的BAs代謝和SBAs及其受體調(diào)節(jié)腸黏膜免疫系統(tǒng)作用機制的最新研究進展。腸道微生物群將PBAs轉(zhuǎn)化為SBAs，而SBAs可以作用于腸道免疫細胞中表達的BAS受體（BAR）以調(diào)節(jié)它們的分化和功能，從而影響用于腸黏膜穩(wěn)態(tài)的先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。目前已有充分的研究支持BAR在調(diào)節(jié)腸道先天免疫中的作用，表明BAR配體在治療代謝和免疫功能障礙所致的臨床疾病中具有潛在作用，而SBAs或腸道微生物群的調(diào)節(jié)正被作為結(jié)直腸癌的新治療方法在臨床應(yīng)用。然而，由于大多數(shù)針對腸道菌群介導(dǎo)的SBAs研究都是使用合成的BAR配體或非生理濃度的內(nèi)源性配體進行的，SBAs在調(diào)節(jié)腸道先天免疫中的相關(guān)機制還有待進一步研究，黏膜免疫功能是否以及如何影響B(tài)As的合成和循環(huán)問題將是未來研究的一個重要領(lǐng)域。

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（編輯 編輯范子娟）