從腸道菌群的角度分析衰弱在冠心病中的作用

摘要：冠心病是老年人最常見的死亡原因。衰弱在老年患者中的發(fā)病率明顯增加。衰弱評估能夠很好預(yù)測老年冠心病患者預(yù)后。但是，衰弱導致冠心病不良預(yù)后的機制目前并不十分明確。近年來，由于基因測序技術(shù)的進步，腸道菌群與老年衰弱的相關(guān)性也更加明確，腸道菌群可能在衰弱合并冠心病的患者中發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)通過分析腸道菌群與衰弱的關(guān)系，說明腸道菌群對衰弱合并冠心病患者發(fā)生、發(fā)展的重要作用。通過早期調(diào)節(jié)衰弱患者腸道菌群，進而達到預(yù)防不良心血管事件發(fā)生，從而為臨床對冠心病患者的二級預(yù)防提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：冠心??；衰弱；腸道微生物組；衰弱評估

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.03.003

中圖分類號：R54"""" 文獻標志碼：A"""" 文章編號：1674490X（2024）03001807

The role of frailty in coronary heart disease from the perspective of intestinal flora

FENG Rong， LU Jiahui， LI Zan， LI Zhaoyang， LI Yaqin， CUI Honggen

（Department of Cardiology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China）

Abstract： "Coronary heart disease is the most common cause of death in the elderly. The incidence of frailty in elderly patients is significantly increased. Frailty assessment can well predict the prognosis of elderly patients with coronary heart disease. However， the mechanism of frailty leading to poor prognosis of coronary heart disease is not very clear. Studies have shown that intestinal flora may play an important role in patients with frailty and coronary heart disease. In recent years， due to the advancement of gene sequencing technology， the correlation between intestinal flora and frailty in the elderly has become clearer. The main purposes of this review are to explain the important role of intestinal flora in the occurrence and development of patients with frailty and coronary heart disease by analyzing the relationship between intestinal flora and frailty through early intervention of intestinal flora in patients with frailty to achieve the purpose of preventing adverse cardiovascular events and in order to provide a theoretical basis for clinical secondary prevention of patients with coronary heart disease.

Key words： coronary heart disease；frailty; intestinal microbiome; frailty assessment"

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，目前已成為全球發(fā)病率和病死率最高的疾病，給各個國家醫(yī)療衛(wèi)生帶來了嚴重的經(jīng)濟負擔。隨著人口老齡化程度加深，衰弱在老年患者中更加常見，并且研究顯示，衰弱與冠心病的不良預(yù)后密切相關(guān)［1］。腸道是人體重要的內(nèi)分泌及免疫器官，其中腸道菌群及其衍生的代謝產(chǎn)物在維持心血管功能中起重要作用［2］。基因測序技術(shù)使腸道菌群與衰弱的相關(guān)性更明確［3］，衰弱將導致患者腸道菌群失調(diào)，從而影響冠心病的發(fā)生發(fā)展［2］。

1 衰弱的概念及特征

衰弱是一種隨著年齡增長，機體逐漸出現(xiàn)的生理儲備功能下降，抗應(yīng)激能力減退，肌肉力量及耐力的衰減等［4］。衰弱除表現(xiàn)為軀體功能的減弱外，還表現(xiàn)在內(nèi)環(huán)境功能的紊亂，進而導致跌倒、殘疾、甚至死亡等不良事件。衰弱在老年患者中越來越常見。一項關(guān)于60歲以上10萬名非衰弱的全球社區(qū)老年人衰弱和衰弱前的發(fā)生率的薈萃分析表明，在中位隨訪時間3年后就有13.6%發(fā)生衰弱［5］。

2 衰弱的評估

衰弱評估已成為評估冠心病預(yù)后的一種重要方法。由于衰弱是多種功能障礙共同導致的老年綜合征。因此，對其評估需要全面考量。目前衰弱評估主要包括兩個方面［6］：（1）通過體外表現(xiàn)，利用衰弱評估工具評估患者精神狀態(tài)及軀體功能；（2）通過內(nèi)在生化指標反映機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)狀況，間接反映衰弱。

2.1 衰弱評估工具在冠心病中的應(yīng)用

衰弱評估工具種類很多，包括Fried衰弱表型 （Fried Frailty Phenotype，F(xiàn)FP）、衰弱篩查量表（the Frail Scale，F(xiàn)RAIL）、臨床衰弱評估量表（Clinical Frailty Scale，CFS）、埃德蒙衰弱量表（Edmonton Frail Scale，EFS）及衰弱指數(shù)等［7］。不同量表對不同類型冠心病評估效能有差別。

2.1.1 CFS在穩(wěn)定性冠心?。╯table coronary heart disease，SCAD）中的應(yīng)用

SCAD的主要特征是病情的長期穩(wěn)定。然而，醫(yī)護人員須考慮斑塊破裂后發(fā)生不良事件的可能性。與非衰弱患者相比，衰弱合并SCAD患者的住院率及病死率明顯增高［8］。Shimono等［9］應(yīng)用CFS評估65歲或以上有SCAD并擬行擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）患者的衰弱情況，觀察衰弱與長期臨床結(jié)局之間相關(guān)性。在中位隨訪時間3年后顯示，PCI術(shù)前的衰弱與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）獨立相關(guān)（HR 4.27，95% CI 1.86～9.80，Plt;0.001）。并且，衰弱組主要出血事件的累積發(fā)生率高于非衰弱組（P=0.001）。

2.1.2 CFS及衰弱指數(shù)在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）中的應(yīng)用

ACS是冠心病中最嚴重類型，可導致心律失常、心力衰竭，甚至猝死。然而，急性冠狀動脈事件全球登記庫（global registry of acute coronary events，GRACE） 和心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction， TIMI）對老年ACS患者不良心血管事件的預(yù)測效能略顯不足。因為老齡化使當代人們“生物學”年齡和“實際”年齡不完全匹配。Campo等［10］應(yīng)用FFP、握力、簡易體能狀況量表（Short Physical Performance Battery，SPPB）、CFS、哥倫比亞衰弱指數(shù)、多維預(yù)后指數(shù)（multidimensional prognostic index，MPI）和EFS分別評估ACS患者衰弱情況，并觀察這些量表和GRACE、TIMI風險評分在預(yù)測不良心血管事件和全因死亡率的效能，結(jié)果顯示，這些量表和GRACE、TIMI風險評分均能預(yù)測ACS患者MACE。并且，SPPB可明顯改善GRACE和TIMI風險評分效能，提高約15%（Plt;0.001）。此外，Anand等［11］同樣表明，CFS能夠改善GRACE評分在衰弱合并急性心肌梗死患者12個月死亡風險中的預(yù)測效能（AUC 0.86

vs 0.80，P=0.04）。然而，Pavasini等［12］卻表明，SPPB、哥倫比亞衰弱指數(shù)、EFS及CFS并不能提高衰弱合并ACS患者PCI術(shù)后出血風險評分的預(yù)測效能。

2.2 常見的生化指標與衰弱的關(guān)系

生化指標能夠間接反映機體的衰弱狀態(tài)。Dai等［13］通過分析白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白蛋白和25-羥維生素D水平與衰弱合并慢性冠狀動脈綜合征（chronic coronary syndromes， CCS）患者預(yù)后的相關(guān)性后表明，IL-6是預(yù)后的危險因素，而白蛋白和25-羥維生素D是其保護因素。IL-6可能成為預(yù)測和干預(yù)衰弱合并CCS患者的潛在靶點。此外，Xu等［14］研究顯示，C反應(yīng)蛋白、D-二聚體和纖維蛋白原是衰弱獨立的危險因素，而血紅蛋白可能是衰弱的保護因素。

3 衰弱患者的腸道菌群對冠心病的影響

衰弱能夠破壞腸道菌群平衡，使腸內(nèi)有益菌數(shù)量大量減少，有害菌數(shù)量大量增長，導致機體出現(xiàn)各種心血管疾?。?5］。

3.1 腸道菌群的重要性

腸道微生物是機體重要組成部分。人類腸道微生物中，細菌的種類超過15 000種，數(shù)量超過10萬億，其中最常見的包含4大細菌門，如厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌科及變形菌門［16］。根據(jù)他們在人體內(nèi)的作用，可大致分為有益菌、有害菌和中性菌。各菌群互相依存、相互制約，在調(diào)節(jié)機體新陳代謝、免疫功能和神經(jīng)功能等方面起重要作用［17］。

3.2 腸道菌群與衰弱的關(guān)系

衰弱與腸道菌群關(guān)系密切，衰弱將導致菌群失調(diào)，引起機體患病。腸道菌群紊亂進一步加重衰弱，兩者間相互作用，共同促進疾病的進展。Rashidah等［18］通過分析衰弱老人和健康老人腸道微生物群組成和腸道通透性指標的差異，得出衰弱老人的腸道菌群主要以厚壁菌門減少為主，其中以小桿菌屬、乳桿菌屬和瘤胃球菌屬等有益菌減少最為明顯。此外，衰弱組血清連蛋白，促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、高遷移率族蛋白B1 （high mobility group box-1 protein HMGB1）， IL-6、巨噬細胞炎癥蛋白1和氨基酸等增加，導致腸壁通透性升高，菌群移位，從而引起機體患病。

3.3 衰弱患者腸道菌群對冠心病的影響

衰弱患者腸道菌群的改變與冠心病的嚴重程度密切相關(guān)。腸道菌群影響冠心病的途徑主要包括［19］：（1）衰弱導致腸道屏障功能紊亂，使有害菌群透過腸道屏障進入體循環(huán)，促進冠心病的發(fā)生發(fā)展；（2）衰弱使腸道菌群失調(diào)，導致致病菌群明顯增加，其釋放的有害代謝分子，誘發(fā)動脈粥樣硬化；（3）衰弱導致益生菌群減少，造成人體代謝功能紊亂，促使粥樣斑塊形成。

3.3.1 衰弱導致腸道菌群移位，促進冠心病的發(fā)生發(fā)展

腸道屏障可以限制腸道細菌從腸道流出，并維持機體健康。然而，衰弱使腸道屏障破裂，導致腸道通透性增加，細菌轉(zhuǎn)移到各臟器，從而誘發(fā)心血管疾病。Khan等［20］分析29例心肌梗死患者血液中的微生物群組成，得出與健康對照組相比，心肌梗死組α多樣性顯著降低。α多樣性常用來估算細菌多樣性，值越大，說明群落多樣性越高，菌群穩(wěn)定性越好，抵抗外界破壞和環(huán)境變遷的能力越強。此外，心肌梗死患者放線菌和雙歧桿菌豐富。雖然該研究并未明確說明心肌梗死組是否合并衰弱，但通過對一般資料的分析顯示，該組患者的平均年齡為（59.24±12.90）歲，接近老年水平。并且，該研究只采急性心肌梗死之后的血液樣本，因此無法區(qū)分心肌梗死之前血液微生物組的成分是否對結(jié)果有影響。Khan等［21］同樣提出，變形菌門和酸桿菌門在ACS發(fā)生發(fā)展中的重要作用，并且，厚壁菌門、乳桿菌屬可能是導致CCS急性加重的重要原因。

3.3.2 致病菌群釋放的有害代謝分子誘發(fā)動脈粥樣硬化

健康人體內(nèi)致病菌或者機會致病菌數(shù)目很少，他們產(chǎn)生的有毒代謝物不足以對機體健康產(chǎn)生危害。但是，衰弱將使有害菌數(shù)量增加，誘發(fā)動脈粥樣硬化。氧化三甲胺（trimetlylamine oxide， TMAO）是有害代謝物中最具代表性的一種。TMAO促進動脈粥樣硬化的分子機制主要包括［22］：（1）TMAO可激活血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路、核因子-κB （nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3）及熱休克蛋白60（heat shock protein 60，HSP60），導致炎癥因子表達增加；（2）TMAO可導致清道夫受體（如CD36、SR-A1等），表達增加，導致巨噬細胞攝取更多氧化修飾的低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）形成泡沫細胞；（3）TMAO通過抑制肝臟中合成膽汁酸所必需的關(guān)鍵酶的表達，從而減少膽汁酸含量，導致逆向膽固醇轉(zhuǎn)運減少；（4）TMAO增加血小板細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中鈣的釋放，導致血小板聚集和血栓形成。此外，苯乙酰谷氨酰胺（phenylacetyl glutamine，PAGln ） ［23］ 、尿毒癥毒素［24］等在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中同樣起重要作用。

3.3.3 益生菌群減少，導致機體代謝紊亂，促使斑塊形成

益生菌在維持腸道正常屏障功能、減輕炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)機體代謝等方面發(fā)揮重要作用［25］。其中產(chǎn)短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）的細菌在維持心血管健康方面尤為重要。SCFA主要包括丁酸、乙酸、丙酸，其中以丁酸鹽最重要。SCFA調(diào)節(jié)心功能的機制主要包括［26］：（1）誘導腸上皮細胞緊密連接，維持正常的腸道屏障功能；（2）抑制組蛋白脫乙酰基酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）/SP1-miR-27a通路，促進ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1的表達，增加膽固醇逆轉(zhuǎn)運；（3）增加膜聯(lián)蛋白A1的表達，誘導巨噬細胞的胞葬作用。胞葬作用指吞噬細胞（如巨噬細胞、樹突細胞等）清除程序性死亡細胞，從而減輕炎癥反應(yīng)的過程；（4）增強過氧化物酶體增殖物激活受體γ，進而降低血脂、血糖和炎癥細胞因子水平。此外，膽汁酸在腸肝循環(huán)過程中，可通過促進膽固醇代謝，增加胰島素敏感性及胰島素分泌等，改善心血管功能［27］。

3.4 干預(yù)衰弱及腸道菌群，改善心血管功能

3.4.1 改善衰弱狀態(tài)，調(diào)節(jié)心功能

Beigiene·等［28］通過對衰弱合并ACS患者進行為期（18.9±1.7）d的不同運動干預(yù)后表明，與傳統(tǒng)物理治療手段相比，機械裝置輔助運動的患者更有效地將緩慢步態(tài)速度逆轉(zhuǎn)到正常。傳統(tǒng)治療手段包括呼吸訓練和使用測力計的有氧訓練。Han等［29］同樣表明，鍛煉-營養(yǎng)干預(yù)能有效改善患者衰弱狀態(tài)，其中運動干預(yù)主要表現(xiàn)在力量鍛煉方面，營養(yǎng)干預(yù)以補充蛋白質(zhì)為主。

3.4.2 調(diào)節(jié)腸道菌群，改善心功能

Wang等［30］研究表明，補充維生素D可以調(diào)節(jié)腸道微生物群，降低小鼠血漿TMAO水平。其機制可能和維生素D調(diào)節(jié)腸道菌群組成有關(guān)，使厚壁菌門顯著減少，擬桿菌門增加。小檗堿［31］、老鸛草素［32］及二甲雙胍［33］等在調(diào)節(jié)腸道菌群、改善心功能方面也發(fā)揮重要作用。此外，Liang等［34］研究益生菌對小鼠TMAO及相關(guān)脂質(zhì)代謝的影響顯示，動物雙歧桿菌亞種和乳酸菌可在盲腸內(nèi)定植，并降解三甲胺及改變腸道菌群結(jié)構(gòu)。該研究為通過菌群移植治療衰弱合并冠心病提供新的方向。

4 小結(jié)與展望

本綜述從衰弱與冠心病的關(guān)系、衰弱與腸道菌群的關(guān)系及腸道菌群與冠心病的關(guān)系出發(fā)（圖1），說明了腸道菌群在衰弱合并冠心病中的重要作用。這提示醫(yī)護人員，早期評估患者的衰弱狀態(tài)、腸道菌群的變化，能有效改善冠心病預(yù)后，從而達到早干預(yù)、早治療。并且，在以后的臨床工作中，更應(yīng)該注重微生物群-腸-心軸在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

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（責任編輯：高艷華）

本文引用：馮榮，魯佳慧，李贊，等.從腸道菌群的角度分析衰弱在冠心病中的作用［J］.醫(yī)學研究與教育，2024，41（3）：1824.DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.03.003.

基金項目：2020 年度河北省醫(yī)學科學研究項目（20200203）

第一作者：馮榮 （1995—），男，四川南充人，在讀碩士，主要從事冠心病研究。E-mail： 2485585221@qq.com

通信作者：李亞芹 （1972—），女，河北保定人， 副主任醫(yī)師，碩士，碩士生導師，主要從事冠心病診斷與治療。E-mail： liyaqin2014@163.com